Ivosidenib

Ivosidenib è un inibitore dell’enzima isocitrato deidrogenasi-1 (IDH1) mutato. L’IDH1 normale converte l’isocitrato in alfa-chetoglutarato (α-KG). Nei tumori con una mutazione IDH1 R132, l’enzima acquisisce una nuova attività e converte l’α-KG nell’oncometabolita 2-idrossiglutarato (2-HG), che blocca la differenziazione cellulare e favorisce lo sviluppo tumorale sia nelle neoplasie ematologiche sia in quelle non ematologiche.

Meccanismo d’azione

• Inibizione dell’IDH1 mutata: ivosidenib inibisce l’enzima mutato a concentrazioni molto più basse rispetto all’enzima wild-type.
• 2-HG ridotto: con 500 mg una volta al giorno, il 2-HG plasmatico nei pazienti con IDH1 mutata è sceso a livelli prossimi a quelli dei soggetti sani. La riduzione media del 2-HG è stata del 93,1% nel midollo osseo (neoplasie ematologiche) e dell’82,2% nelle biopsie tumorali (colangiocarcinoma).
• Differenziazione: nei modelli di LMA con IDH1 mutata, ivosidenib ha indotto la differenziazione mieloide. Il modo in cui agisce oltre alla riduzione del 2-HG e al ripristino della differenziazione non è del tutto chiaro nelle diverse indicazioni.
• Effetto sul QTc: un prolungamento del QTc dipendente dalla concentrazione di circa 17,2 msec alla concentrazione di picco allo stato stazionario con 500 mg una volta al giorno è stato previsto in 173 pazienti con LMA e osservato in 101 pazienti con colangiocarcinoma.

Farmacocinetica

• Assorbimento: il tempo mediano alla concentrazione di picco è di circa 2 ore dopo una singola dose da 500 mg. Allo stato stazionario con 500 mg al giorno, la concentrazione di picco media è stata di 6.145 ng/ml nella LMA di nuova diagnosi con azacitidina e di 4.799 ng/ml nel colangiocarcinoma. In un mese l’accumulo è stato di circa 1,6 volte per l’AUC e 1,2 volte per la concentrazione di picco nella LMA, e di circa 1,5 e 1,2 volte nel colangiocarcinoma; lo stato stazionario viene raggiunto entro 14 giorni. Un pasto ricco di grassi ha aumentato la concentrazione di picco di circa il 98% e l’AUC di circa il 25% nei soggetti sani.
• Distribuzione: il volume di distribuzione apparente medio allo stato stazionario è di 3,20 l/kg nella LMA con azacitidina e di 2,97 l/kg nel colangiocarcinoma. In vitro, il 92–96% è legato alle proteine plasmatiche.
• Metabolismo: principalmente per ossidazione, in gran parte tramite il CYP3A4, con N-dealchilazione e idrolisi minori; ivosidenib è il componente predominante (oltre il 92%) della radioattività plasmatica nei soggetti sani. Induce il CYP3A4 (compreso il proprio metabolismo), il CYP2B6, il CYP2C8 e il CYP2C9, e può indurre il CYP2C19 e le UGT.
• Eliminazione: nei soggetti sani il 77% di una singola dose orale è stato ritrovato nelle feci (67% immodificato) e circa il 17% nelle urine (10% immodificato). Allo stato stazionario la clearance apparente media è stata di 4,6 l/h con un’emivita terminale media di 98 ore nella LMA con azacitidina, e di 6,1 l/h con 129 ore nel colangiocarcinoma.
• Popolazioni speciali: vedere Somministrazione e posologia per la compromissione renale ed epatica; è stata osservata una tendenza a un maggior numero di reazioni avverse nella compromissione epatica lieve.

• LMA di nuova diagnosi, in associazione con azacitidina: adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) di nuova diagnosi con una mutazione dell’isocitrato deidrogenasi-1 (IDH1) R132 non idonei a ricevere la chemioterapia di induzione standard.
• Colangiocarcinoma, in monoterapia: adulti con colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico con una mutazione IDH1 R132 precedentemente trattati con almeno una linea di terapia sistemica.
• In entrambe le indicazioni, una mutazione IDH1 R132 deve essere confermata con un test diagnostico appropriato prima del trattamento (vedere Avvertenze speciali).

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 o di dabigatran.
• Sindrome congenita dell’intervallo QT lungo.
• Anamnesi familiare di decesso improvviso o aritmia ventricolare polimorfa.
• Intervallo QT/QTc superiore a 500 msec, indipendentemente dal metodo di correzione.

Nella LMA di nuova diagnosi (ivosidenib con azacitidina, 72 pazienti) le reazioni più comuni sono state vomito (40%), neutropenia (31%), trombocitopenia (28%), prolungamento del QT all’ECG (21%) e insonnia (19%); le reazioni gravi più comuni sono state la sindrome da differenziazione (8%) e la trombocitopenia (3%). Nel colangiocarcinoma precedentemente trattato (ivosidenib da solo, 123 pazienti) sono state affaticamento (43%), nausea (42%), dolore addominale (35%), diarrea (35%), riduzione dell’appetito (24%), ascite (23%), vomito (23%), anemia (19%) ed eruzione cutanea (15%); le reazioni gravi più comuni sono state ascite, iperbilirubinemia e ittero colestatico (2% ciascuna). Le frequenze si basano su eventi per tutte le cause, per cui alcuni possono avere altre cause, come la malattia o altri medicinali.

Molto comuni (≥1/10): nella LMA con azacitidina, sindrome da differenziazione, leucocitosi, trombocitopenia, neutropenia, insonnia, cefalea, vertigini, vomito (compresi i conati di vomito), dolore a un arto, artralgia, mal di schiena e prolungamento del QT all’ECG; nel colangiocarcinoma, anemia, riduzione dell’appetito, neuropatia periferica, cefalea, ascite, diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, eruzione cutanea (un termine raggruppato), affaticamento, aumento dell’aspartato aminotransferasi e aumento della bilirubina ematica.

Comuni (≥1/100, <1/10): nella LMA con azacitidina, leucopenia, neuropatia periferica e dolore orofaringeo; nel colangiocarcinoma, ittero colestatico, iperbilirubinemia, cadute, prolungamento del QT all’ECG, aumento dell’alanina aminotransferasi, riduzione della conta dei globuli bianchi e riduzione della conta piastrinica.

Le tabelle dell’RCP non elencano reazioni nelle categorie meno frequenti.

Reazioni importanti:

• La sindrome da differenziazione si è verificata nel 14% dei 72 pazienti con LMA, a una mediana di 20 giorni dall’inizio (già al giorno 3 e fino al giorno 46). Nessun paziente ha sospeso ivosidenib a causa di questa sindrome, e tutti i 10 pazienti interessati si sono ripresi dopo il trattamento o un’interruzione della dose.
• Il prolungamento del QT all’ECG è stato segnalato nel 21% dei pazienti con LMA trattati con azacitidina (11% di grado 3 o superiore), e il 15% di quelli con un ECG dopo la valutazione iniziale presentava un intervallo QTc superiore a 500 msec; nel colangiocarcinoma è stato segnalato nel 10% (2% di grado 3 o superiore). Il tempo mediano all’insorgenza è stato di circa 29 e 28 giorni, e si è verificato dal giorno 1 fino a 18 e 23 mesi dopo l’inizio.
• Modifiche del trattamento: a causa di reazioni avverse, ivosidenib è stato sospeso nel 6%, interrotto nel 35% e ridotto nel 19% dei pazienti con LMA, e sospeso nel 2%, interrotto nel 16% e ridotto nel 4% dei pazienti con colangiocarcinoma.
• Compromissione epatica: nella compromissione lieve (classe A di Child-Pugh) è stata osservata una tendenza a una maggiore incidenza di reazioni avverse.

• Induttori potenti del CYP3A4 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni): si prevede una riduzione delle concentrazioni di ivosidenib; controindicati.
• Inibitori moderati o potenti del CYP3A4: itraconazolo (200 mg al giorno per 18 giorni) ha aumentato l’AUC di una singola dose da 250 mg di ivosidenib del 169% nei soggetti sani, senza variazioni della concentrazione di picco. Questi inibitori possono aumentare il rischio di prolungamento del QTc, quindi si devono considerare alternative; se non possono essere evitati, ridurre ivosidenib a 250 mg una volta al giorno e monitorare l’intervallo QTc. Gli inibitori moderati comprendono aprepitant, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, pompelmo e succo di pompelmo, isavuconazolo, verapamil e atazanavir; gli inibitori potenti comprendono claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, ritonavir e voriconazolo.
• Medicinali che prolungano il QTc (per esempio antiaritmici, fluorochinoloni, antagonisti del recettore 5-HT3, antimicotici triazolici): evitare ove possibile; se non esiste un’alternativa, monitorare attentamente l’intervallo QTc.
• Dabigatran e altri substrati della P-gp: ivosidenib inibisce la P-gp e può anche indurla. Dabigatran è controindicato.
• Substrati di OAT3 e OATP1B1/1B3: ivosidenib inibisce questi trasportatori e può aumentare l’esposizione ai substrati di OAT3 (benzilpenicillina, furosemide) e ai substrati sensibili di OATP1B1/1B3 (atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina). Evitare ove possibile; usare cautela se non esiste un’alternativa. Se la furosemide è necessaria per gestire la sindrome da differenziazione, monitorare gli elettroliti e l’intervallo QTc.
• Induzione di CYP e UGT: ivosidenib induce il CYP3A4, il CYP2B6, il CYP2C8 e il CYP2C9 e può indurre il CYP2C19 e le UGT, riducendo l’esposizione ai loro substrati. Si devono considerare alternative adeguate, e monitorare la perdita di efficacia, per i substrati a indice terapeutico ristretto come alfentanil, fentanil, ciclosporina, everolimus, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus, atazanavir (CYP3A4); ciclofosfamide, ifosfamide, metadone (CYP2B6); paclitaxel, pioglitazone, repaglinide (CYP2C8); fenitoina, warfarin (CYP2C9); e per omeprazolo (CYP2C19) e per i substrati delle UGT come lamotrigina e raltegravir.
• Itraconazolo e ketoconazolo non devono essere usati con Tibsovo perché si prevede la perdita della loro efficacia antimicotica.
• Contraccettivi ormonali: le concentrazioni possono diminuire; si raccomanda un metodo di barriera per almeno 1 mese dopo l’ultima dose.
• Cibo: un pasto ricco di grassi aumenta l’esposizione, quindi non si mangia nulla per 2 ore prima e per 1 ora dopo l’assunzione delle compresse. Pompelmo e succo di pompelmo devono essere evitati.

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di medici esperti nell’uso di medicinali antitumorali. Prima di assumere Tibsovo, i pazienti devono avere la conferma di una mutazione IDH1 R132 mediante un test diagnostico appropriato. Le compresse vengono assunte una volta al giorno, circa alla stessa ora ogni giorno, deglutite intere con acqua, senza mangiare nulla per 2 ore prima e fino a 1 ora dopo la dose. I pazienti non devono ingerire l’essiccante a base di gel di silice presente nel flacone delle compresse.

Dose raccomandata

• Leucemia mieloide acuta: 500 mg (2 compresse da 250 mg) per via orale una volta al giorno nei giorni 1–28 di ogni ciclo, a partire dal giorno 1 del ciclo 1 insieme ad azacitidina 75 mg/m² di superficie corporea, somministrata per via endovenosa o sottocutanea una volta al giorno nei giorni 1–7 di ogni ciclo di 28 giorni. Il primo ciclo di azacitidina viene somministrato al 100% della dose. Si raccomanda un trattamento di almeno 6 cicli, che prosegue fino alla progressione della malattia o finché non è più tollerato. L’azacitidina viene dosata secondo le proprie informazioni sul prodotto.
• Colangiocarcinoma: 500 mg (2 compresse da 250 mg) per via orale una volta al giorno, proseguito fino alla progressione della malattia o finché non è più tollerato.

Monitoraggio prima e durante il trattamento

• Prima di iniziare deve essere eseguito un ECG. L’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) deve essere inferiore a 450 msec prima di iniziare; se il QT è anomalo, il rapporto beneficio/rischio dell’inizio del trattamento deve essere rivalutato attentamente. In caso di prolungamento del QTc tra 480 msec e 500 msec, l’inizio del trattamento deve rimanere eccezionale ed essere accompagnato da un monitoraggio attento.
• Gli ECG vengono ripetuti almeno una volta alla settimana durante le prime 3 settimane e poi ogni mese se l’intervallo QTc rimane pari o inferiore a 480 msec, e ogni volta che i sintomi suggeriscono un problema. Le anomalie del QTc devono essere gestite tempestivamente; l’RCP riporta le modifiche della dose per il prolungamento del QTc e per le altre reazioni avverse nella sua tabella di modifica della dose.

Aggiustamenti della dose

• Inibitori moderati o potenti del CYP3A4 che non possono essere evitati: ridurre a 250 mg una volta al giorno, con un ECG prima della somministrazione concomitante, monitoraggio settimanale per almeno 3 settimane e poi secondo l’indicazione clinica.
• Sindrome da differenziazione: interrompere Tibsovo se segni o sintomi gravi persistono per più di 48 ore dopo l’inizio dei corticosteroidi sistemici, e riprendere con 500 mg una volta al giorno quando sono di grado moderato o inferiore e le condizioni cliniche sono migliorate.
• Prolungamento del QTc con segni o sintomi di aritmia potenzialmente letale: sospendere definitivamente.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni; non vi sono dati per i pazienti di età pari o superiore a 85 anni.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (VFGe da 60 a meno di 90 ml/min/1,73 m²) o moderata (VFGe da 30 a meno di 60). Non è stata determinata una dose per la compromissione grave (VFGe inferiore a 30): usare con cautela e monitorare attentamente.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (classe A di Child-Pugh). Non è stata determinata una dose per la compromissione moderata o grave (classi B e C di Child-Pugh): usare con cautela e monitorare attentamente.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Dose dimenticata o vomitata

Se una dose viene dimenticata o non assunta all’orario consueto, le compresse devono essere assunte il prima possibile entro 12 ore dalla dose dimenticata; non si devono assumere due dosi entro 12 ore. Le compresse vengono assunte come al solito il giorno successivo. Se una dose viene vomitata, non si devono assumere compresse sostitutive; le compresse vengono assunte come al solito il giorno successivo.

Mutazione IDH1 R132 richiesta

Prima di assumere Tibsovo, i pazienti devono avere la conferma di una mutazione IDH1 R132 mediante un test diagnostico appropriato.

Sindrome da differenziazione nella leucemia mieloide acuta

È stata segnalata la sindrome da differenziazione con ivosidenib. Può essere pericolosa per la vita o fatale se non trattata ed è associata alla rapida proliferazione e differenziazione delle cellule mieloidi. I sintomi comprendono leucocitosi non infettiva, edema periferico, piressia, dispnea, versamento pleurico, ipotensione, ipossia, edema polmonare, pneumonite, versamento pericardico, eruzione cutanea, sovraccarico di liquidi, sindrome da lisi tumorale e aumento della creatinina.

• I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi, avvisati di contattare immediatamente il proprio medico se si manifestano e invitati a portare sempre con sé la Scheda di Allerta per il paziente.
• Se si sospetta la sindrome da differenziazione, vengono somministrati corticosteroidi sistemici e si avvia il monitoraggio emodinamico, che prosegue fino alla risoluzione dei sintomi e per un minimo di 3 giorni.
• Se si osserva leucocitosi, si avvia il trattamento con idrossicarbamide secondo gli standard di cura istituzionali, con leucaferesi secondo l’indicazione clinica.
• I corticosteroidi e l’idrossicarbamide vengono ridotti gradualmente solo dopo la risoluzione dei sintomi; i sintomi possono ripresentarsi se vengono sospesi troppo presto.
• Tibsovo viene interrotto se segni o sintomi gravi persistono per più di 48 ore dopo l’inizio dei corticosteroidi sistemici, e ripreso con 500 mg una volta al giorno quando sono di grado moderato o inferiore e le condizioni cliniche del paziente sono migliorate.

Prolungamento dell’intervallo QTc

• È stato segnalato il prolungamento del QTc. I pazienti devono essere informati dei suoi segni e sintomi (palpitazione, vertigini, sincope o addirittura arresto cardiaco) e avvisati di contattare immediatamente il proprio medico se si manifestano.
• In caso di vomito e/o diarrea gravi, devono essere valutati gli elettroliti sierici, in particolare potassio e magnesio.
• I medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc e gli inibitori moderati o potenti del CYP3A4 possono aggiungersi al rischio e devono essere evitati quando possibile; se non esiste un’alternativa adeguata, i pazienti vengono trattati con cautela e monitorati attentamente.
• I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o anomalie elettrolitiche necessitano di un monitoraggio attento, con ECG periodici e controlli degli elettroliti. Ivosidenib deve essere usato con cautela nei pazienti con albumina al di sotto dell’intervallo normale o sottopeso.
• Il trattamento deve essere sospeso definitivamente se il prolungamento del QTc si verifica con segni o sintomi di aritmia potenzialmente letale.

Compromissione renale ed epatica

La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nella compromissione renale grave (VFGe inferiore a 30 ml/min/1,73 m²) né nella compromissione epatica moderata e grave (classi B e C di Child-Pugh); Tibsovo deve essere usato con cautela e i pazienti monitorati attentamente. Si raccomanda cautela anche nella compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh).

Substrati del CYP3A4

Ivosidenib induce il CYP3A4 e può ridurre l’esposizione ai substrati del CYP3A4. I pazienti devono essere monitorati per la perdita di efficacia antimicotica se itraconazolo o ketoconazolo non possono essere evitati.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Test di gravidanza e contraccezione: le donne in età fertile devono eseguire un test di gravidanza prima di iniziare ed evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento. Le donne in età fertile, e gli uomini con partner in età fertile, devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose. Poiché ivosidenib può ridurre le concentrazioni dei contraccettivi ormonali, si raccomanda un metodo alternativo come la contraccezione di barriera.
• Gravidanza: non esistono dati adeguati sulle donne in gravidanza, e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Tibsovo non è raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano una contraccezione efficace. I pazienti devono essere informati del potenziale rischio per il feto se la gravidanza si verifica durante il trattamento o nel mese successivo all’ultima dose.
• Allattamento: non è noto se ivosidenib o i suoi metaboliti passino nel latte materno, e non si può escludere un rischio per il neonato o il lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non vi sono dati sull’uomo né studi sulla fertilità sugli animali.

Lattosio e sodio

Ogni compressa contiene 9,5 mg di lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio devono evitare Tibsovo. Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, ovvero è essenzialmente «senza sodio».

Effetti sulla guida

Ivosidenib ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati segnalati affaticamento e vertigini, che devono essere considerati nella valutazione della capacità di un paziente di guidare o di usare macchinari.

Tibsovo non richiede alcuna condizione particolare di conservazione per la temperatura. Tenere il flacone ermeticamente chiuso per proteggere le compresse dall’umidità. Le compresse sono confezionate in un flacone in polietilene ad alta densità con chiusura a prova di bambino in polipropilene e sigillo termosaldato a induzione. Ogni flacone contiene 60 compresse rivestite con film e un essiccante di gel di silice in un contenitore, che non deve essere ingerito.

5 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (allegato II B dell’autorizzazione all’immissione in commercio); il trattamento viene iniziato sotto la supervisione di medici esperti nell’uso di medicinali antitumorali. Tibsovo viene assunto a casa sotto forma di compresse rivestite con film, quindi viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.