Iwosydenib

Iwosydenib jest inhibitorem zmutowanego enzymu dehydrogenazy izocytrynianowej-1 (IDH1). Prawidłowa IDH1 przekształca izocytrynian w alfa-ketoglutaran (α-KG). W nowotworach z mutacją IDH1 R132 enzym uzyskuje nową aktywność i przekształca α-KG w onkometabolit 2-hydroksyglutaran (2-HG), który blokuje różnicowanie komórek i sprzyja rozwojowi nowotworu zarówno w nowotworach złośliwych hematologicznych, jak i niehematologicznych.

Mechanizm działania

• Hamowanie zmutowanej IDH1: iwosydenib hamuje zmutowany enzym w znacznie niższych stężeniach niż enzym typu dzikiego.
• Niższe stężenie 2-HG: po zastosowaniu 500 mg raz na dobę stężenie 2-HG w osoczu u pacjentów ze zmutowaną IDH1 spadło do wartości zbliżonych do występujących u zdrowych ochotników. Średnie zmniejszenie stężenia 2-HG wyniosło 93,1% w szpiku kostnym (nowotwory hematologiczne) i 82,2% w biopsjach guza (rak dróg żółciowych).
• Różnicowanie: w modelach AML ze zmutowaną IDH1 iwosydenib indukował różnicowanie szpikowe. To, jak działa poza obniżaniem stężenia 2-HG i przywracaniem różnicowania, nie jest w pełni poznane we wszystkich wskazaniach.
• Wpływ na QTc: zależne od stężenia wydłużenie QTc o około 17,2 ms przy stężeniu maksymalnym w stanie stacjonarnym po 500 mg raz na dobę przewidywano u 173 pacjentów z AML i obserwowano u 101 pacjentów z rakiem dróg żółciowych.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi około 2 godzin po pojedynczej dawce 500 mg. W stanie stacjonarnym po 500 mg na dobę średnie stężenie maksymalne wynosiło 6145 ng/ml w nowo rozpoznanej AML w skojarzeniu z azacytydyną i 4799 ng/ml w raku dróg żółciowych. W ciągu jednego miesiąca kumulacja wynosiła około 1,6-krotności dla AUC i 1,2-krotności dla stężenia maksymalnego w AML oraz około 1,5-krotności i 1,2-krotności w raku dróg żółciowych; stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 14 dni. Posiłek bogatotłuszczowy zwiększył stężenie maksymalne o około 98%, a AUC o około 25% u zdrowych ochotników.
• Dystrybucja: średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 3,20 l/kg w AML w skojarzeniu z azacytydyną i 2,97 l/kg w raku dróg żółciowych. In vitro 92–96% wiąże się z białkami osocza.
• Metabolizm: głównie w procesie utleniania, w dużej mierze z udziałem CYP3A4, z niewielkim udziałem N-dealkilacji i hydrolizy; iwosydenib jest dominującym składnikiem (ponad 92%) radioaktywności w osoczu u zdrowych ochotników. Indukuje CYP3A4 (w tym własny metabolizm), CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 i może indukować CYP2C19 oraz UGT.
• Eliminacja: u zdrowych ochotników 77% pojedynczej dawki doustnej stwierdzono w kale (67% w postaci niezmienionej) i około 17% w moczu (10% w postaci niezmienionej). W stanie stacjonarnym średni pozorny klirens wynosił 4,6 l/h przy średnim końcowym okresie półtrwania 98 godzin w AML w skojarzeniu z azacytydyną oraz 6,1 l/h przy 129 godzinach w raku dróg żółciowych.
• Szczególne grupy pacjentów: w sprawie zaburzeń czynności nerek i wątroby patrz Podawanie i dawkowanie; w łagodnych zaburzeniach czynności wątroby zaobserwowano tendencję do większej liczby działań niepożądanych.

• Nowo rozpoznana AML, w skojarzeniu z azacytydyną: dorośli z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową (AML) z mutacją dehydrogenazy izocytrynianowej-1 (IDH1) R132, którzy nie kwalifikują się do standardowej chemioterapii indukcyjnej.
• Rak dróg żółciowych, w monoterapii: dorośli z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych z mutacją IDH1 R132, którzy byli wcześniej leczeni co najmniej jedną linią leczenia systemowego.
• W obu wskazaniach przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić mutację IDH1 R132 za pomocą odpowiedniego testu diagnostycznego (patrz Specjalne ostrzeżenia).

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 lub dabigatranu.
• Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT.
• Nagły zgon lub polimorficzna arytmia komorowa w wywiadzie rodzinnym.
• Odstęp QT/QTc powyżej 500 ms, niezależnie od metody korygowania.

W nowo rozpoznanej AML (iwosydenib z azacytydyną, 72 pacjentów) najczęstszymi reakcjami były wymioty (40%), neutropenia (31%), małopłytkowość (28%), wydłużenie odstępu QT w EKG (21%) i bezsenność (19%); najczęstszymi ciężkimi reakcjami były zespół różnicowania (8%) i małopłytkowość (3%). W uprzednio leczonym raku dróg żółciowych (sam iwosydenib, 123 pacjentów) były to zmęczenie (43%), nudności (42%), ból brzucha (35%), biegunka (35%), zmniejszony apetyt (24%), wodobrzusze (23%), wymioty (23%), niedokrwistość (19%) i wysypka (15%); najczęstszymi ciężkimi reakcjami były wodobrzusze, hiperbilirubinemia i żółtaczka cholestatyczna (po 2%). Częstości uwzględniają zdarzenia z jakiejkolwiek przyczyny, więc część z nich może mieć inne przyczyny, takie jak choroba lub inne leki.

Bardzo częste (≥1/10): w AML w skojarzeniu z azacytydyną zespół różnicowania, leukocytoza, małopłytkowość, neutropenia, bezsenność, ból głowy, zawroty głowy, wymioty (w tym odruchy wymiotne), ból kończyny, ból stawów, ból pleców i wydłużenie odstępu QT w EKG; w raku dróg żółciowych niedokrwistość, zmniejszony apetyt, neuropatia obwodowa, ból głowy, wodobrzusze, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, wysypka (określenie grupowe), zmęczenie, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej i zwiększone stężenie bilirubiny we krwi.

Częste (≥1/100 do <1/10): w AML w skojarzeniu z azacytydyną leukopenia, neuropatia obwodowa i ból jamy ustnej i gardła; w raku dróg żółciowych żółtaczka cholestatyczna, hiperbilirubinemia, upadki, wydłużenie odstępu QT w EKG, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zmniejszona liczba krwinek białych i zmniejszona liczba płytek krwi.

Tabele w SmPC nie wymieniają reakcji w rzadszych kategoriach.

Ważne reakcje:

• Zespół różnicowania wystąpił u 14% z 72 pacjentów z AML, mediana 20 dni po rozpoczęciu leczenia (już w dniu 3 i do dnia 46). Żaden pacjent nie odstawił iwosydenibu z tego powodu, a wszystkich 10 pacjentów, u których wystąpił, wyzdrowiało po leczeniu lub przerwaniu podawania dawki.
• Wydłużenie odstępu QT w EKG zgłoszono u 21% pacjentów z AML leczonych azacytydyną (11% stopnia 3. lub wyższego), a u 15% pacjentów z EKG po wartości wyjściowej odstęp QTc przekraczał 500 ms; w raku dróg żółciowych zgłoszono je u 10% (2% stopnia 3. lub wyższego). Mediana czasu do wystąpienia wynosiła około 29 i 28 dni, a wydłużenie występowało od dnia 1 do 18 i 23 miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
• Zmiany w leczeniu: z powodu działań niepożądanych iwosydenib odstawiono u 6%, przerwano u 35% i zmniejszono dawkę u 19% pacjentów z AML oraz odstawiono u 2%, przerwano u 16% i zmniejszono dawkę u 4% pacjentów z rakiem dróg żółciowych.
• Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych zaburzeniach (klasa A w skali Child-Pugh) zaobserwowano tendencję do większej częstości działań niepożądanych.

• Silne induktory CYP3A4 (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca): oczekuje się obniżenia stężeń iwosydenibu; przeciwwskazane.
• Umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A4: itrakonazol (200 mg na dobę przez 18 dni) zwiększył AUC pojedynczej dawki 250 mg iwosydenibu o 169% u zdrowych ochotników bez zmiany stężenia maksymalnego. Inhibitory te mogą zwiększać ryzyko wydłużenia QTc, dlatego należy rozważyć alternatywy; jeśli nie można ich uniknąć, zmniejszyć iwosydenib do 250 mg raz na dobę i monitorować odstęp QTc. Do umiarkowanych inhibitorów należą aprepitant, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, grejpfrut i sok grejpfrutowy, izawukonazol, werapamil i atazanawir; do silnych inhibitorów należą klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, rytonawir i worykonazol.
• Leki wydłużające odstęp QTc (na przykład leki przeciwarytmiczne, fluorochinolony, antagoniści receptora 5-HT3, triazolowe leki przeciwgrzybicze): unikać, jeśli to możliwe; jeśli nie ma alternatywy, ściśle monitorować odstęp QTc.
• Dabigatran i inne substraty P-gp: iwosydenib hamuje P-gp i może również go indukować. Dabigatran jest przeciwwskazany.
• Substraty OAT3 i OATP1B1/1B3: iwosydenib hamuje te transportery i może zwiększać ekspozycję na substraty OAT3 (benzylopenicylina, furosemid) i wrażliwe substraty OATP1B1/1B3 (atorwastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna). Unikać, jeśli to możliwe; zachować ostrożność, jeśli nie ma alternatywy. Jeśli furosemid jest potrzebny do leczenia zespołu różnicowania, monitorować elektrolity i odstęp QTc.
• Indukcja CYP i UGT: iwosydenib indukuje CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 i może indukować CYP2C19 oraz UGT, zmniejszając ekspozycję na ich substraty. Należy rozważyć odpowiednie alternatywy i monitorować utratę skuteczności w przypadku substratów o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak alfentanyl, fentanyl, cyklosporyna, ewerolimus, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus, atazanawir (CYP3A4); cyklofosfamid, ifosfamid, metadon (CYP2B6); paklitaksel, pioglitazon, repaglinid (CYP2C8); fenytoina, warfaryna (CYP2C9); oraz w przypadku omeprazolu (CYP2C19) i substratów UGT, takich jak lamotrygina i raltegrawir.
• Itrakonazol i ketokonazol nie powinny być stosowane z Tibsovo, ponieważ oczekuje się utraty ich skuteczności przeciwgrzybiczej.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: stężenia mogą się obniżyć; zaleca się metodę barierową przez co najmniej 1 miesiąc po ostatniej dawce.
• Pokarm: posiłek bogatotłuszczowy zwiększa ekspozycję, dlatego nie je się niczego przez 2 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu tabletek. Należy unikać grejpfruta i soku grejpfrutowego.

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed przyjęciem Tibsovo u pacjentów należy potwierdzić mutację IDH1 R132 za pomocą odpowiedniego testu diagnostycznego. Tabletki przyjmuje się raz na dobę, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, połykając w całości i popijając wodą, niczego nie jedząc przez 2 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu dawki. Pacjenci nie powinni połykać środka pochłaniającego wilgoć z żelu krzemionkowego znajdującego się w butelce z tabletkami.

Zalecana dawka

• Ostra białaczka szpikowa: 500 mg (2 tabletki po 250 mg) doustnie raz na dobę w dniach 1–28 każdego cyklu, rozpoczynając w dniu 1 cyklu 1 razem z azacytydyną w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała, podawaną dożylnie lub podskórnie raz na dobę w dniach 1–7 każdego 28-dniowego cyklu. Pierwszy cykl azacytydyny podaje się w 100% dawki. Zaleca się leczenie przez co najmniej 6 cykli, kontynuowane do progresji choroby lub do momentu, gdy przestanie być tolerowane. Azacytydynę dawkuje się zgodnie z jej własną informacją o produkcie.
• Rak dróg żółciowych: 500 mg (2 tabletki po 250 mg) doustnie raz na dobę, kontynuowane do progresji choroby lub do momentu, gdy leczenie przestanie być tolerowane.

Monitorowanie przed leczeniem i w jego trakcie

• Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać EKG. Odstęp QT skorygowany względem częstości akcji serca (QTc) powinien wynosić poniżej 450 ms przed rozpoczęciem leczenia; jeśli odstęp QT jest nieprawidłowy, należy dokładnie ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka rozpoczęcia leczenia. W przypadku wydłużenia QTc między 480 ms a 500 ms rozpoczęcie leczenia powinno pozostać wyjątkiem i wiązać się ze ścisłym monitorowaniem.
• EKG powtarza się co najmniej raz w tygodniu przez pierwsze 3 tygodnie, a następnie co miesiąc, jeśli odstęp QTc pozostaje na poziomie 480 ms lub niższym, oraz za każdym razem, gdy objawy wskazują na problem. Nieprawidłowości QTc należy niezwłocznie leczyć; SmPC podaje modyfikacje dawki w przypadku wydłużenia QTc i innych działań niepożądanych w swojej tabeli modyfikacji dawki.

Dostosowanie dawki

• Umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A4, których nie można uniknąć: zmniejszyć dawkę do 250 mg raz na dobę, z wykonaniem EKG przed jednoczesnym podaniem, cotygodniowym monitorowaniem przez co najmniej 3 tygodnie, a następnie według wskazań klinicznych.
• Zespół różnicowania: przerwać stosowanie Tibsovo, jeśli ciężkie objawy przedmiotowe lub podmiotowe utrzymują się dłużej niż 48 godzin po rozpoczęciu stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów, i wznowić w dawce 500 mg raz na dobę, gdy są umiarkowane lub łagodniejsze, a stan kliniczny uległ poprawie.
• Wydłużenie QTc z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zagrażającej życiu arytmii: odstawić na stałe.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych; brak danych dla pacjentów w wieku 85 lat lub starszych.
• Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowania dawki w łagodnych (eGFR od 60 do poniżej 90 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowanych (eGFR od 30 do poniżej 60) zaburzeniach. Nie określono dawki dla ciężkich zaburzeń (eGFR poniżej 30): stosować ostrożnie i uważnie monitorować.
• Zaburzenia czynności wątroby: brak konieczności dostosowania dawki w łagodnych zaburzeniach (klasa A w skali Child-Pugh). Nie określono dawki dla umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń (klasy B i C w skali Child-Pugh): stosować ostrożnie i uważnie monitorować.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat.

Pominięta lub zwrócona dawka

Jeśli dawka zostanie pominięta lub nie zostanie przyjęta o zwykłej porze, tabletki należy przyjąć jak najszybciej w ciągu 12 godzin od pominiętej dawki; nie należy przyjmować dwóch dawek w ciągu 12 godzin. Następnego dnia tabletki przyjmuje się jak zwykle. Jeśli dawka zostanie zwrócona (wymiotowana), nie należy przyjmować tabletek zastępczych; następnego dnia tabletki przyjmuje się jak zwykle.

Wymagana mutacja IDH1 R132

Przed przyjęciem Tibsovo u pacjentów należy potwierdzić mutację IDH1 R132 za pomocą odpowiedniego testu diagnostycznego.

Zespół różnicowania w ostrej białaczce szpikowej

Podczas stosowania iwosydenibu zgłaszano zespół różnicowania. Może on zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem, jeśli nie jest leczony, i wiąże się z szybką proliferacją i różnicowaniem komórek szpikowych. Objawy obejmują niezakaźną leukocytozę, obrzęk obwodowy, gorączkę, duszność, wysięk opłucnowy, niedociśnienie tętnicze, niedotlenienie, obrzęk płuc, zapalenie płuc, wysięk osierdziowy, wysypkę, zatrzymanie płynów, zespół rozpadu guza i zwiększone stężenie kreatyniny.

• Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych, zalecić im natychmiastowy kontakt z lekarzem w przypadku ich wystąpienia oraz poinformować o konieczności noszenia przez cały czas przy sobie karty ostrzegawczej dla pacjenta.
• W przypadku podejrzenia zespołu różnicowania podaje się ogólnoustrojowe kortykosteroidy i rozpoczyna monitorowanie hemodynamiczne, kontynuowane do ustąpienia objawów i przez co najmniej 3 dni.
• W przypadku stwierdzenia leukocytozy rozpoczyna się leczenie hydroksykarbamidem zgodnie z instytucjonalnymi standardami opieki, z leukaferezą według wskazań klinicznych.
• Kortykosteroidy i hydroksykarbamid odstawia się stopniowo dopiero po ustąpieniu objawów; objawy mogą powrócić, jeśli zostaną odstawione zbyt wcześnie.
• Tibsovo przerywa się, jeśli ciężkie objawy przedmiotowe lub podmiotowe utrzymują się dłużej niż 48 godzin po rozpoczęciu stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów, i wznawia w dawce 500 mg raz na dobę, gdy są umiarkowane lub łagodniejsze, a stan kliniczny pacjenta uległ poprawie.

Wydłużenie odstępu QTc

• Zgłaszano wydłużenie odstępu QTc. Pacjentów należy poinformować o jego objawach przedmiotowych i podmiotowych (kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenie lub nawet zatrzymanie akcji serca) i zalecić im natychmiastowy kontakt z lekarzem w przypadku ich wystąpienia.
• W przypadku ciężkich wymiotów i (lub) biegunki należy ocenić stężenia elektrolitów w surowicy, zwłaszcza potasu i magnezu.
• Leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, oraz umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać ryzyko i należy ich unikać, kiedy tylko jest to możliwe; jeśli nie ma odpowiedniej alternatywy, pacjentów leczy się ostrożnie i uważnie monitoruje.
• Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca lub zaburzeniami elektrolitowymi wymagają ścisłego monitorowania, z okresowym wykonywaniem EKG i kontrolą elektrolitów. Iwosydenib należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stężeniem albumin poniżej normy lub z niedowagą.
• Leczenie należy odstawić na stałe, jeśli wydłużenie QTc wystąpi z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zagrażającej życiu arytmii.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w ciężkich zaburzeniach czynności nerek (eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m²) ani w umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasy B i C w skali Child-Pugh); Tibsovo należy stosować ostrożnie, a pacjentów uważnie monitorować. Ostrożność zaleca się również w łagodnych zaburzeniach czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh).

Substraty CYP3A4

Iwosydenib indukuje CYP3A4 i może zmniejszać ekspozycję na substraty CYP3A4. Pacjentów należy monitorować pod kątem utraty skuteczności przeciwgrzybiczej, jeśli nie można uniknąć stosowania itrakonazolu lub ketokonazolu.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Test ciążowy i antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia i unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po ostatniej dawce. Ponieważ iwosydenib może obniżać stężenia hormonalnych środków antykoncepcyjnych, zaleca się metodę alternatywną, taką jak antykoncepcja barierowa.
• Ciąża: brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Tibsovo nie jest zalecany w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Pacjentów należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu, jeśli ciąża wystąpi w trakcie leczenia lub w miesiącu po ostatniej dawce.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy iwosydenib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego, i nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka lub niemowlęcia. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po ostatniej dawce.
• Płodność: brak danych u ludzi i brak badań płodności na zwierzętach.

Laktoza i sód

Każda tabletka zawiera 9,5 mg laktozy. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, powinni unikać stosowania Tibsovo. Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, czyli zasadniczo jest „wolna od sodu”.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Iwosydenib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zmęczenie i zawroty głowy, co należy uwzględnić przy ocenie zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Tibsovo nie wymaga specjalnych warunków przechowywania w zakresie temperatury. Butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą w celu ochrony tabletek przed wilgocią. Tabletki znajdują się w butelce z polietylenu o wysokiej gęstości z zamknięciem z polipropylenu zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci oraz ze zgrzewaną indukcyjnie wkładką uszczelniającą. Każda butelka zawiera 60 tabletek powlekanych oraz środek pochłaniający wilgoć z żelu krzemionkowego w pojemniku, którego nie wolno połykać.

5 lat. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczonym przepisywaniem lekarskim (aneks II B pozwolenia na dopuszczenie do obrotu); leczenie rozpoczyna się pod nadzorem lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Tibsovo przyjmuje się w domu w postaci tabletek powlekanych, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę.