Ивосидениб

Ивосидениб — ингибитор мутантного фермента изоцитратдегидрогеназы-1 (IDH1). Нормальная IDH1 превращает изоцитрат в альфа-кетоглутарат (α-KG). При раках с мутацией IDH1 R132 фермент приобретает новую активность и превращает α-KG в онкометаболит 2-гидроксиглутарат (2-HG), который блокирует клеточную дифференцировку и способствует развитию опухоли как при гематологических, так и при негематологических злокачественных заболеваниях.

Механизм действия

• Ингибирование мутантной IDH1: ивосидениб ингибирует мутантный фермент в гораздо меньших концентрациях, чем фермент дикого типа.
• Снижение 2-HG: при приёме 500 мг один раз в сутки уровень 2-HG в плазме у пациентов с мутантной IDH1 снижался до значений, близких к показателям здоровых добровольцев. Среднее снижение 2-HG составило 93,1 % в костном мозге (гематологические злокачественные заболевания) и 82,2 % в биоптатах опухоли (холангиокарцинома).
• Дифференцировка: в моделях ОМЛ с мутантной IDH1 ивосидениб индуцировал миелоидную дифференцировку. Как он действует помимо снижения 2-HG и восстановления дифференцировки, при разных показаниях до конца не изучено.
• Влияние на QTc: концентрационно-зависимое удлинение интервала QTc примерно на 17,2 мс при максимальной концентрации в равновесном состоянии на фоне приёма 500 мг один раз в сутки было спрогнозировано у 173 пациентов с ОМЛ и наблюдалось у 101 пациента с холангиокарциномой.

Фармакокинетика

• Всасывание: медиана времени до достижения максимальной концентрации составляет около 2 часов после однократной дозы 500 мг. В равновесном состоянии при приёме 500 мг в сутки средняя максимальная концентрация составила 6 145 нг/мл при впервые диагностированном ОМЛ в комбинации с азацитидином и 4 799 нг/мл при холангиокарциноме. В течение одного месяца накопление составило примерно 1,6 раза для AUC и 1,2 раза для максимальной концентрации при ОМЛ и примерно 1,5 и 1,2 раза при холангиокарциноме; равновесное состояние достигается в течение 14 дней. Приём пищи с высоким содержанием жира повышал максимальную концентрацию примерно на 98 %, а AUC — примерно на 25 % у здоровых добровольцев.
• Распределение: средний кажущийся объём распределения в равновесном состоянии составляет 3,20 л/кг при ОМЛ в комбинации с азацитидином и 2,97 л/кг при холангиокарциноме. In vitro 92–96 % связывается с белками плазмы.
• Метаболизм: главным образом путём окисления, в основном с участием CYP3A4, с небольшим вкладом N-деалкилирования и гидролиза; ивосидениб является преобладающим компонентом (более 92 %) радиоактивности плазмы у здоровых добровольцев. Он индуцирует CYP3A4 (включая собственный метаболизм), CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9 и может индуцировать CYP2C19 и UGT.
• Выведение: у здоровых добровольцев 77 % однократной пероральной дозы обнаруживалось в кале (67 % в неизменённом виде) и около 17 % — в моче (10 % в неизменённом виде). В равновесном состоянии средний кажущийся клиренс составлял 4,6 л/ч при среднем конечном периоде полувыведения 98 часов при ОМЛ в комбинации с азацитидином и 6,1 л/ч при 129 часах при холангиокарциноме.
• Особые группы пациентов: о нарушении функции почек и печени см. Применение и дозировка; при лёгком нарушении функции печени отмечена тенденция к большему числу нежелательных реакций.

• Впервые диагностированный ОМЛ, в комбинации с азацитидином: взрослые с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) с мутацией изоцитратдегидрогеназы-1 (IDH1) R132, которым не показана стандартная индукционная химиотерапия.
• Холангиокарцинома, в монотерапии: взрослые с местно-распространённой или метастатической холангиокарциномой с мутацией IDH1 R132, ранее получавшие как минимум одну линию системной терапии.
• При обоих показаниях перед началом лечения мутация IDH1 R132 должна быть подтверждена с помощью соответствующего диагностического теста (см. Особые указания).

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Одновременное применение сильных индукторов CYP3A4 или дабигатрана.
• Врождённый синдром удлинённого интервала QT.
• Внезапная смерть или полиморфная желудочковая аритмия в семейном анамнезе.
• Интервал QT/QTc более 500 мс независимо от метода коррекции.

При впервые диагностированном ОМЛ (ивосидениб с азацитидином, 72 пациента) наиболее частыми реакциями были рвота (40 %), нейтропения (31 %), тромбоцитопения (28 %), удлинение интервала QT на ЭКГ (21 %) и бессонница (19 %); наиболее частыми серьёзными реакциями были синдром дифференцировки (8 %) и тромбоцитопения (3 %). При ранее леченной холангиокарциноме (только ивосидениб, 123 пациента) это были утомляемость (43 %), тошнота (42 %), боль в животе (35 %), диарея (35 %), снижение аппетита (24 %), асцит (23 %), рвота (23 %), анемия (19 %) и сыпь (15 %); наиболее частыми серьёзными реакциями были асцит, гипербилирубинемия и холестатическая желтуха (по 2 %). Частоты учитывают явления любой причинности, поэтому часть из них может быть связана с другими причинами, такими как заболевание или другие лекарственные препараты.

Очень частые (≥1/10): при ОМЛ в комбинации с азацитидином — синдром дифференцировки, лейкоцитоз, тромбоцитопения, нейтропения, бессонница, головная боль, головокружение, рвота (включая рвотные позывы), боль в конечности, артралгия, боль в спине и удлинение интервала QT на ЭКГ; при холангиокарциноме — анемия, снижение аппетита, периферическая нейропатия, головная боль, асцит, диарея, рвота, тошнота, боль в животе, сыпь (обобщённый термин), утомляемость, повышение АСТ и повышение билирубина в крови.

Частые (≥1/100 до <1/10): при ОМЛ в комбинации с азацитидином — лейкопения, периферическая нейропатия и боль в ротоглотке; при холангиокарциноме — холестатическая желтуха, гипербилирубинемия, падения, удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение АЛТ, снижение числа лейкоцитов и снижение числа тромбоцитов.

В таблицах SmPC не перечислены реакции в категориях с меньшей частотой.

Важные реакции:

• Синдром дифференцировки развился у 14 % из 72 пациентов с ОМЛ, в среднем (медиана) через 20 дней после начала лечения (уже на 3-й день и до 46-го дня). Ни один пациент не прекратил приём ивосидениба из-за него, и все 10 пациентов с этой реакцией выздоровели после лечения или перерыва в приёме дозы.
• Удлинение интервала QT на ЭКГ отмечено у 21 % пациентов с ОМЛ, получавших азацитидин (у 11 % — 3-й степени или выше), а у 15 % пациентов, у которых ЭКГ выполнялась после исходной оценки, интервал QTc превышал 500 мс; при холангиокарциноме оно отмечено у 10 % (у 2 % — 3-й степени или выше). Медиана времени до развития составила около 29 и 28 дней, оно возникало с 1-го дня и до 18 и 23 месяцев после начала лечения.
• Изменения лечения: из-за нежелательных реакций ивосидениб был отменён у 6 %, прерван у 35 % и снижен в дозе у 19 % пациентов с ОМЛ, а также отменён у 2 %, прерван у 16 % и снижен в дозе у 4 % пациентов с холангиокарциномой.
• Нарушение функции печени: при лёгком нарушении (класс A по Чайлд-Пью) отмечена тенденция к более высокой частоте нежелательных реакций.

• Сильные индукторы CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой): ожидается снижение концентраций ивосидениба; противопоказаны.
• Умеренные или сильные ингибиторы CYP3A4: итраконазол (200 мг в сутки в течение 18 дней) повышал AUC однократной дозы ивосидениба 250 мг на 169 % у здоровых добровольцев без изменения максимальной концентрации. Эти ингибиторы могут повышать риск удлинения интервала QTc, поэтому следует рассмотреть альтернативы; если их нельзя избежать, ивосидениб снижают до 250 мг один раз в сутки и контролируют интервал QTc. К умеренным ингибиторам относятся апрепитант, циклоспорин, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, грейпфрут и грейпфрутовый сок, изавуконазол, верапамил и атазанавир; к сильным ингибиторам относятся кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, ритонавир и вориконазол.
• Препараты, удлиняющие интервал QTc (например, антиаритмические препараты, фторхинолоны, антагонисты 5-HT3-рецепторов, триазольные противогрибковые препараты): по возможности избегать; при отсутствии альтернативы тщательно контролировать интервал QTc.
• Дабигатран и другие субстраты P-gp: ивосидениб ингибирует P-gp и может также индуцировать его. Дабигатран противопоказан.
• Субстраты OAT3 и OATP1B1/1B3: ивосидениб ингибирует эти транспортёры и может повышать экспозицию субстратов OAT3 (бензилпенициллин, фуросемид) и чувствительных субстратов OATP1B1/1B3 (аторвастатин, правастатин, розувастатин). По возможности избегать; при отсутствии альтернативы применять с осторожностью. Если для лечения синдрома дифференцировки необходим фуросемид, контролировать электролиты и интервал QTc.
• Индукция CYP и UGT: ивосидениб индуцирует CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9 и может индуцировать CYP2C19 и UGT, снижая экспозицию их субстратов. Для субстратов с узким терапевтическим индексом, таких как альфентанил, фентанил, циклоспорин, эверолимус, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус, атазанавир (CYP3A4); циклофосфамид, ифосфамид, метадон (CYP2B6); паклитаксел, пиоглитазон, репаглинид (CYP2C8); фенитоин, варфарин (CYP2C9); а также для омепразола (CYP2C19) и субстратов UGT, таких как ламотриджин и ралтегравир, следует рассмотреть подходящие альтернативы и контролировать потерю эффективности.
• Итраконазол и кетоконазол не следует применять с Tibsovo, так как ожидается потеря их противогрибковой эффективности.
• Гормональные контрацептивы: концентрации могут снижаться; рекомендуется барьерный метод не менее 1 месяца после последней дозы.
• Пища: приём пищи с высоким содержанием жира повышает экспозицию, поэтому ничего не едят за 2 часа до и в течение 1 часа после приёма таблеток. Грейпфрут и грейпфрутовый сок необходимо исключить.

Лечение следует начинать под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых препаратов. Перед приёмом Tibsovo у пациентов должна быть подтверждена мутация IDH1 R132 с помощью соответствующего диагностического теста. Таблетки принимают один раз в сутки примерно в одно и то же время, проглатывая целиком и запивая водой, при этом ничего не едят за 2 часа до и в течение 1 часа после приёма дозы. Пациентам не следует проглатывать влагопоглотитель из силикагеля, находящийся во флаконе с таблетками.

Рекомендуемая доза

• Острый миелоидный лейкоз: 500 мг (2 таблетки по 250 мг) внутрь один раз в сутки в дни 1–28 каждого цикла, начиная с 1-го дня 1-го цикла одновременно с азацитидином в дозе 75 мг/м² площади поверхности тела, вводимым внутривенно или подкожно один раз в сутки в дни 1–7 каждого 28-дневного цикла. Первый цикл азацитидина проводят в 100 % дозы. Рекомендуется лечение не менее 6 циклов; оно продолжается до прогрессирования заболевания или до утраты переносимости. Азацитидин дозируют в соответствии с его собственной информацией о препарате.
• Холангиокарцинома: 500 мг (2 таблетки по 250 мг) внутрь один раз в сутки; лечение продолжают до прогрессирования заболевания или до утраты переносимости.

Контроль до и во время лечения

• Перед началом лечения необходимо выполнить ЭКГ. Интервал QT, скорректированный по частоте сердечных сокращений (QTc), перед началом лечения должен быть менее 450 мс; при отклонении QT следует тщательно пересмотреть соотношение пользы и риска начала лечения. При удлинении QTc от 480 мс до 500 мс начало лечения должно оставаться исключением и сопровождаться тщательным наблюдением.
• ЭКГ повторяют не реже одного раза в неделю в течение первых 3 недель, затем ежемесячно, если интервал QTc остаётся на уровне 480 мс или ниже, а также всякий раз, когда симптомы указывают на проблему. Нарушения QTc следует корректировать незамедлительно; изменения дозы при удлинении QTc и других нежелательных реакциях приведены в таблице изменения дозы в SmPC.

Коррекция дозы

• Умеренные или сильные ингибиторы CYP3A4, которых нельзя избежать: снизить дозу до 250 мг один раз в сутки, выполнив ЭКГ до одновременного применения, с еженедельным контролем не менее 3 недель, а затем по клиническим показаниям.
• Синдром дифференцировки: прервать приём Tibsovo, если тяжёлые признаки или симптомы сохраняются более 48 часов после начала системных кортикостероидов, и возобновить в дозе 500 мг один раз в сутки, когда они становятся умеренными или менее выраженными, а клиническое состояние улучшилось.
• Удлинение QTc с признаками или симптомами жизнеугрожающей аритмии: отменить навсегда.

Особые группы пациентов

• Пожилые: коррекции дозы не требуется для пациентов в возрасте 65 лет и старше; данных для пациентов в возрасте 85 лет и старше нет.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком (рСКФ от 60 до менее 90 мл/мин/1,73 м²) или умеренном (рСКФ от 30 до менее 60) нарушении. Доза при тяжёлом нарушении (рСКФ менее 30) не определена: применять с осторожностью и тщательно наблюдать.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком нарушении (класс A по Чайлд-Пью). Доза при умеренном или тяжёлом нарушении (классы B и C по Чайлд-Пью) не определена: применять с осторожностью и тщательно наблюдать.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены.

Пропущенная доза или рвота

Если доза пропущена или не принята в обычное время, таблетки следует принять как можно скорее в течение 12 часов после пропущенной дозы; две дозы не следует принимать в течение 12 часов. На следующий день таблетки принимают как обычно. Если после приёма дозы возникла рвота, заменяющие таблетки принимать не следует; на следующий день таблетки принимают как обычно.

Необходима мутация IDH1 R132

Перед приёмом Tibsovo у пациентов должна быть подтверждена мутация IDH1 R132 с помощью соответствующего диагностического теста.

Синдром дифференцировки при остром миелоидном лейкозе

При применении ивосидениба сообщалось о синдроме дифференцировки. Он может быть опасным для жизни или смертельным, если его не лечить, и связан с быстрой пролиферацией и дифференцировкой миелоидных клеток. Симптомы включают неинфекционный лейкоцитоз, периферический отёк, лихорадку, одышку, плевральный выпот, артериальную гипотензию, гипоксию, отёк лёгких, пневмонит, перикардиальный выпот, сыпь, перегрузку жидкостью, синдром лизиса опухоли и повышение креатинина.

• Пациентов необходимо информировать о признаках и симптомах, советовать им немедленно обратиться к врачу при их появлении и сообщить, что памятку-предупреждение для пациента нужно всегда носить с собой.
• При подозрении на синдром дифференцировки назначают системные кортикостероиды и начинают гемодинамический мониторинг, который продолжают до разрешения симптомов и не менее 3 дней.
• При лейкоцитозе начинают лечение гидроксикарбамидом в соответствии с институциональными стандартами оказания помощи, при клинических показаниях — с лейкаферезом.
• Кортикостероиды и гидроксикарбамид постепенно отменяют только после разрешения симптомов; при слишком ранней отмене симптомы могут вернуться.
• Tibsovo прерывают, если тяжёлые признаки или симптомы сохраняются более 48 часов после начала системных кортикостероидов, и возобновляют в дозе 500 мг один раз в сутки, когда они становятся умеренными или менее выраженными, а клиническое состояние пациента улучшилось.

Удлинение интервала QTc

• Сообщалось об удлинении интервала QTc. Пациентов следует информировать о его признаках и симптомах (сердцебиение, головокружение, обморок или даже остановка сердца) и советовать им немедленно обратиться к врачу при их появлении.
• При тяжёлой рвоте и/или диарее необходимо оценить электролиты сыворотки, особенно калий и магний.
• Препараты, о которых известно, что они удлиняют интервал QTc, а также умеренные или сильные ингибиторы CYP3A4 могут усиливать риск, и по возможности их следует избегать; при отсутствии подходящей альтернативы пациентов лечат с осторожностью и тщательно наблюдают.
• Пациентам с застойной сердечной недостаточностью или нарушениями электролитного баланса необходимо тщательное наблюдение с периодическим выполнением ЭКГ и контролем электролитов. Ивосидениб следует применять с осторожностью у пациентов с уровнем альбумина ниже нормы или с недостаточной массой тела.
• Лечение необходимо отменить навсегда, если удлинение QTc сопровождается признаками или симптомами жизнеугрожающей аритмии.

Нарушение функции почек и печени

Безопасность и эффективность не установлены при тяжёлом нарушении функции почек (рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м²) и при умеренном и тяжёлом нарушении функции печени (классы B и C по Чайлд-Пью); Tibsovo следует применять с осторожностью, а пациентов тщательно наблюдать. Осторожность рекомендуется и при лёгком нарушении функции печени (класс A по Чайлд-Пью).

Субстраты CYP3A4

Ивосидениб индуцирует CYP3A4 и может снижать экспозицию субстратов CYP3A4. Если нельзя избежать применения итраконазола или кетоконазола, пациентов следует наблюдать на предмет потери противогрибковой эффективности.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Тест на беременность и контрацепция: женщинам детородного возраста перед началом лечения следует сделать тест на беременность и избегать наступления беременности во время лечения. Женщинам детородного возраста, а также мужчинам, партнёрши которых способны к деторождению, следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 1 месяца после последней дозы. Поскольку ивосидениб может снижать концентрации гормональных контрацептивов, рекомендуется альтернативный метод, например барьерная контрацепция.
• Беременность: адекватных данных о применении у беременных женщин нет, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Tibsovo не рекомендуется при беременности и женщинам детородного возраста, не использующим эффективную контрацепцию. Пациентов следует информировать о потенциальном риске для плода, если беременность наступит во время лечения или в течение месяца после последней дозы.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли ивосидениб или его метаболиты в грудное молоко, и риск для новорождённого или грудного ребёнка исключить нельзя. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и не менее чем на 1 месяц после последней дозы.
• Фертильность: данных у людей нет, исследований фертильности на животных не проводилось.

Лактоза и натрий

Каждая таблетка содержит 9,5 мг лактозы. Пациентам с редкими наследственными нарушениями — непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией — следует избегать применения Tibsovo. Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути «не содержит натрия».

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Ивосидениб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости и головокружении; это следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Tibsovo не требует особых температурных условий хранения. Флакон следует держать плотно закрытым для защиты таблеток от влаги. Таблетки поставляются во флаконе из полиэтилена высокой плотности с защищённой от вскрытия детьми полипропиленовой крышкой и запаянной индукционным способом прокладкой. Каждый флакон содержит 60 таблеток, покрытых плёночной оболочкой, и влагопоглотитель из силикагеля в контейнере, который нельзя проглатывать.

5 лет. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным врачебным назначением (приложение II B к регистрационному удостоверению); лечение начинают под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых препаратов. Tibsovo принимают дома в виде таблеток, покрытых плёночной оболочкой, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.