Ivosidenib

Ivosidenib is een remmer van het gemuteerde enzym isocitraatdehydrogenase-1 (IDH1). Normaal IDH1 zet isocitraat om in alfa-ketoglutaraat (α-KG). Bij kankers met een IDH1-R132-mutatie krijgt het enzym een nieuwe activiteit en zet het α-KG om in de oncometaboliet 2-hydroxyglutaraat (2-HG), die celdifferentiatie blokkeert en de tumorontwikkeling bevordert, zowel bij hematologische als bij niet-hematologische maligniteiten.

Werkingsmechanisme

• Remming van gemuteerd IDH1: ivosidenib remt het gemuteerde enzym bij veel lagere concentraties dan het wildtype-enzym.
• Lager 2-HG: met 500 mg eenmaal daags daalde het plasma-2-HG bij patiënten met gemuteerd IDH1 tot niveaus die dicht bij die van gezonde proefpersonen lagen. De gemiddelde afname van 2-HG was 93,1% in het beenmerg (hematologische maligniteiten) en 82,2% in tumorbiopten (cholangiocarcinoom).
• Differentiatie: in modellen van IDH1-gemuteerde AML induceerde ivosidenib myeloïde differentiatie. Hoe het werkt buiten het verlagen van 2-HG en het herstellen van de differentiatie is over de indicaties heen niet volledig begrepen.
• QTc-effect: een concentratieafhankelijke QTc-verlenging van ongeveer 17,2 ms bij de piekconcentratie in steady state met 500 mg eenmaal daags werd voorspeld bij 173 patiënten met AML en waargenomen bij 101 patiënten met cholangiocarcinoom.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de mediane tijd tot de piekconcentratie bedraagt ongeveer 2 uur na een enkelvoudige dosis van 500 mg. In steady state met 500 mg per dag bedroeg de gemiddelde piekconcentratie 6.145 ng/ml bij nieuw gediagnosticeerde AML met azacitidine en 4.799 ng/ml bij cholangiocarcinoom. Over één maand was de accumulatie ongeveer 1,6-voudig voor de AUC en 1,2-voudig voor de piekconcentratie bij AML, en ongeveer 1,5-voudig en 1,2-voudig bij cholangiocarcinoom; steady state wordt binnen 14 dagen bereikt. Een vetrijke maaltijd verhoogde de piekconcentratie met ongeveer 98% en de AUC met ongeveer 25% bij gezonde proefpersonen.
• Distributie: het gemiddelde schijnbare distributievolume in steady state is 3,20 l/kg bij AML met azacitidine en 2,97 l/kg bij cholangiocarcinoom. In vitro is 92–96% gebonden aan plasma-eiwitten.
• Metabolisme: voornamelijk door oxidatie, grotendeels via CYP3A4, met geringe N-dealkylering en hydrolyse; ivosidenib is de overheersende component (meer dan 92%) van de plasmaradioactiviteit bij gezonde proefpersonen. Het induceert CYP3A4 (inclusief het eigen metabolisme), CYP2B6, CYP2C8 en CYP2C9, en kan CYP2C19 en UGT’s induceren.
• Eliminatie: bij gezonde proefpersonen werd 77% van een enkelvoudige orale dosis teruggevonden in de feces (67% onveranderd) en ongeveer 17% in de urine (10% onveranderd). In steady state was de gemiddelde schijnbare klaring 4,6 l/u met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 98 uur bij AML met azacitidine, en 6,1 l/u met 129 uur bij cholangiocarcinoom.
• Speciale populaties: zie Toediening en dosering voor nier- en leverfunctiestoornis; bij lichte leverfunctiestoornis werd een trend naar meer bijwerkingen gezien.

• Nieuw gediagnosticeerde AML, in combinatie met azacitidine: volwassenen met nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) met een isocitraatdehydrogenase-1 (IDH1)-R132-mutatie die niet in aanmerking komen voor standaard inductiechemotherapie.
• Cholangiocarcinoom, als monotherapie: volwassenen met lokaal gevorderd of gemetastaseerd cholangiocarcinoom met een IDH1-R132-mutatie die eerder zijn behandeld met ten minste één voorafgaande lijn van systemische therapie.
• Bij beide indicaties moet vóór de behandeling een IDH1-R132-mutatie worden bevestigd met een geschikte diagnostische test (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen.
• Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4-inductoren of van dabigatran.
• Congenitaal lang-QT-syndroom.
• Familievoorgeschiedenis van plotseling overlijden of polymorfe ventriculaire aritmie.
• QT/QTc-interval boven 500 ms, ongeacht de correctiemethode.

Bij nieuw gediagnosticeerde AML (ivosidenib met azacitidine, 72 patiënten) waren de meest voorkomende reacties braken (40%), neutropenie (31%), trombocytopenie (28%), QT-verlenging op het ECG (21%) en insomnia (19%); de meest voorkomende ernstige reacties waren differentiatiesyndroom (8%) en trombocytopenie (3%). Bij eerder behandeld cholangiocarcinoom (alleen ivosidenib, 123 patiënten) waren dat vermoeidheid (43%), nausea (42%), abdominale pijn (35%), diarree (35%), verminderde eetlust (24%), ascites (23%), braken (23%), anemie (19%) en rash (15%); de meest voorkomende ernstige reacties waren ascites, hyperbilirubinemie en cholestatische geelzucht (elk 2%). De frequenties betreffen voorvallen ongeacht de oorzaak, dus sommige kunnen andere oorzaken hebben, zoals de ziekte of andere geneesmiddelen.

Zeer vaak (≥1/10): bij AML met azacitidine differentiatiesyndroom, leukocytose, trombocytopenie, neutropenie, insomnia, hoofdpijn, duizeligheid, braken (inclusief braakneiging), pijn in een extremiteit, artralgie, rugpijn en QT-verlenging op het ECG; bij cholangiocarcinoom anemie, verminderde eetlust, perifere neuropathie, hoofdpijn, ascites, diarree, braken, nausea, abdominale pijn, rash (een gegroepeerde term), vermoeidheid, verhoogd aspartaataminotransferase en verhoogd bloedbilirubine.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): bij AML met azacitidine leukopenie, perifere neuropathie en orofaryngeale pijn; bij cholangiocarcinoom cholestatische geelzucht, hyperbilirubinemie, vallen, QT-verlenging op het ECG, verhoogd alanine-aminotransferase, verlaagd aantal witte bloedcellen en verlaagd aantal bloedplaatjes.

De tabellen in de SmPC vermelden geen reacties in de minder frequente categorieën.

Belangrijke reacties:

• Differentiatiesyndroom trad op bij 14% van de 72 AML-patiënten, gemiddeld (mediaan) 20 dagen na de start (al op dag 3 en tot dag 46). Geen enkele patiënt stopte met ivosidenib vanwege dit syndroom, en alle 10 getroffen patiënten herstelden na behandeling of een dosisonderbreking.
• QT-verlenging op het ECG werd gemeld bij 21% van de AML-patiënten die met azacitidine werden behandeld (11% graad 3 of hoger), en bij 15% van degenen met een ECG na baseline was het QTc-interval hoger dan 500 ms; bij cholangiocarcinoom werd het gemeld bij 10% (2% graad 3 of hoger). De mediane tijd tot het optreden was ongeveer 29 en 28 dagen, en het trad op vanaf dag 1 tot 18 en 23 maanden na de start.
• Wijzigingen in de behandeling: vanwege bijwerkingen werd ivosidenib gestopt bij 6%, onderbroken bij 35% en verlaagd bij 19% van de AML-patiënten, en gestopt bij 2%, onderbroken bij 16% en verlaagd bij 4% van de patiënten met cholangiocarcinoom.
• Leverfunctiestoornis: bij een lichte stoornis (Child-Pugh-klasse A) werd een trend naar een hogere incidentie van bijwerkingen gezien.

• Krachtige CYP3A4-inductoren (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid): verwacht wordt dat ze de ivosidenibconcentraties verlagen; gecontra-indiceerd.
• Matige of krachtige CYP3A4-remmers: itraconazol (200 mg per dag gedurende 18 dagen) verhoogde de AUC van een enkelvoudige dosis van 250 mg ivosidenib met 169% bij gezonde proefpersonen, zonder verandering van de piekconcentratie. Deze remmers kunnen het risico op QTc-verlenging verhogen, dus alternatieven moeten worden overwogen; als ze niet kunnen worden vermeden, ivosidenib verlagen tot 250 mg eenmaal daags en het QTc-interval controleren. Matige remmers zijn onder meer aprepitant, ciclosporine, diltiazem, erytromycine, fluconazol, grapefruit en grapefruitsap, isavuconazol, verapamil en atazanavir; krachtige remmers zijn onder meer claritromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir en voriconazol.
• Geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen (bijvoorbeeld anti-aritmica, fluorchinolonen, 5-HT3-receptorantagonisten, triazool-antimycotica): vermijden waar mogelijk; als er geen alternatief is, het QTc-interval nauwlettend controleren.
• Dabigatran en andere P-gp-substraten: ivosidenib remt P-gp en kan het ook induceren. Dabigatran is gecontra-indiceerd.
• OAT3- en OATP1B1/1B3-substraten: ivosidenib remt deze transporters en kan de blootstelling aan OAT3-substraten (benzylpenicilline, furosemide) en gevoelige OATP1B1/1B3-substraten (atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine) verhogen. Vermijden waar mogelijk; voorzichtigheid betrachten als er geen alternatief bestaat. Als furosemide nodig is om het differentiatiesyndroom te behandelen, de elektrolyten en het QTc-interval controleren.
• CYP- en UGT-inductie: ivosidenib induceert CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 en CYP2C9 en kan CYP2C19 en UGT’s induceren, waardoor de blootstelling aan hun substraten daalt. Geschikte alternatieven moeten worden overwogen, en verlies van werkzaamheid moet worden gecontroleerd, voor substraten met een smalle therapeutische breedte zoals alfentanil, fentanyl, ciclosporine, everolimus, pimozide, kinidine, sirolimus, tacrolimus, atazanavir (CYP3A4); cyclofosfamide, ifosfamide, methadon (CYP2B6); paclitaxel, pioglitazon, repaglinide (CYP2C8); fenytoïne, warfarine (CYP2C9); en voor omeprazol (CYP2C19) en UGT-substraten zoals lamotrigine en raltegravir.
• Itraconazol en ketoconazol mogen niet samen met Tibsovo worden gebruikt omdat hun antischimmelwerking naar verwachting verloren gaat.
• Hormonale anticonceptiva: de concentraties kunnen dalen; een barrièremethode wordt aanbevolen gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis.
• Voeding: een vetrijke maaltijd verhoogt de blootstelling, dus er wordt niets gegeten gedurende 2 uur vóór en 1 uur na het innemen van de tabletten. Grapefruit en grapefruitsap moeten worden vermeden.

De behandeling moet worden gestart onder toezicht van artsen met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Voordat Tibsovo wordt ingenomen, moet bij de patiënten een IDH1-R132-mutatie zijn bevestigd met een geschikte diagnostische test. De tabletten worden eenmaal daags ingenomen, elke dag ongeveer op hetzelfde tijdstip, heel doorgeslikt met water, waarbij niets wordt gegeten gedurende 2 uur vóór en tot 1 uur na de dosis. Patiënten mogen het silicagel-droogmiddel in de tabletfles niet doorslikken.

Aanbevolen dosis

• Acute myeloïde leukemie: 500 mg (2 × 250 mg tabletten) oraal eenmaal daags op dag 1–28 van elke cyclus, te beginnen op dag 1 van cyclus 1 samen met azacitidine 75 mg/m² lichaamsoppervlak, intraveneus of subcutaan eenmaal daags gegeven op dag 1–7 van elke cyclus van 28 dagen. De eerste azacitidinecyclus wordt gegeven met 100% van de dosis. Behandeling gedurende minimaal 6 cycli wordt aanbevolen en wordt voortgezet tot ziekteprogressie of tot de behandeling niet meer wordt verdragen. Azacitidine wordt gedoseerd volgens zijn eigen productinformatie.
• Cholangiocarcinoom: 500 mg (2 × 250 mg tabletten) oraal eenmaal daags, voortgezet tot ziekteprogressie of tot de behandeling niet meer wordt verdragen.

Controle vóór en tijdens de behandeling

• Vóór de start moet een ECG worden gemaakt. Het voor de hartfrequentie gecorrigeerde QT-interval (QTc) moet vóór de start lager zijn dan 450 ms; als de QT abnormaal is, moet de baten-risicoverhouding van het starten grondig opnieuw worden beoordeeld. Bij QTc-verlenging tussen 480 ms en 500 ms moet starten een uitzondering blijven en gepaard gaan met nauwlettende controle.
• ECG’s worden de eerste 3 weken minstens wekelijks herhaald en daarna maandelijks als het QTc-interval 480 ms of lager blijft, en telkens wanneer symptomen op een probleem wijzen. QTc-afwijkingen moeten snel worden behandeld; de SmPC geeft de dosisaanpassingen voor QTc-verlenging en andere bijwerkingen in de tabel voor dosisaanpassing.

Dosisaanpassingen

• Matige of krachtige CYP3A4-remmers die niet kunnen worden vermeden: verlagen tot 250 mg eenmaal daags, met een ECG vóór de gelijktijdige toediening, wekelijkse controle gedurende ten minste 3 weken en daarna zoals klinisch geïndiceerd.
• Differentiatiesyndroom: Tibsovo onderbreken als ernstige tekenen of symptomen langer dan 48 uur aanhouden nadat systemische corticosteroïden zijn gestart, en hervatten met 500 mg eenmaal daags wanneer ze matig of minder zijn en de klinische toestand is verbeterd.
• QTc-verlenging met tekenen of symptomen van een levensbedreigende aritmie: definitief stoppen.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing voor patiënten van 65 jaar of ouder; er zijn geen gegevens voor patiënten van 85 jaar of ouder.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte (eGFR 60 tot minder dan 90 ml/min/1,73 m²) of matige (eGFR 30 tot minder dan 60) stoornis. Voor ernstige stoornis (eGFR lager dan 30) is geen dosis vastgesteld: met voorzichtigheid gebruiken en nauwlettend controleren.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis (Child-Pugh-klasse A). Voor matige of ernstige stoornis (Child-Pugh-klasse B en C) is geen dosis vastgesteld: met voorzichtigheid gebruiken en nauwlettend controleren.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Als een dosis wordt gemist of niet op het gebruikelijke tijdstip wordt ingenomen, moeten de tabletten zo snel mogelijk worden ingenomen binnen 12 uur na de gemiste dosis; er mogen niet twee doses binnen 12 uur worden ingenomen. De tabletten worden de volgende dag zoals gebruikelijk ingenomen. Als een dosis wordt uitgebraakt, mogen geen vervangende tabletten worden ingenomen; de tabletten worden de volgende dag zoals gebruikelijk ingenomen.

IDH1-R132-mutatie vereist

Voordat Tibsovo wordt ingenomen, moet bij de patiënten een IDH1-R132-mutatie zijn bevestigd met een geschikte diagnostische test.

Differentiatiesyndroom bij acute myeloïde leukemie

Differentiatiesyndroom is gemeld bij ivosidenib. Het kan levensbedreigend of fataal zijn indien het niet wordt behandeld, en is geassocieerd met snelle proliferatie en differentiatie van myeloïde cellen. Symptomen zijn onder meer niet-infectieuze leukocytose, perifeer oedeem, pyrexie, dyspneu, pleurale effusie, hypotensie, hypoxie, longoedeem, pneumonitis, pericardiale effusie, rash, vochtopstapeling, tumorlysissyndroom en verhoogd creatinine.

• Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen, het advies krijgen onmiddellijk contact op te nemen met hun arts als deze zich voordoen, en te horen krijgen dat ze de patiëntenwaarschuwingskaart altijd bij zich moeten dragen.
• Bij vermoeden van differentiatiesyndroom worden systemische corticosteroïden gegeven en wordt hemodynamische bewaking gestart, die wordt voortgezet tot de symptomen verdwenen zijn en gedurende minimaal 3 dagen.
• Als leukocytose wordt waargenomen, wordt behandeling met hydroxycarbamide gestart volgens de institutionele zorgstandaarden, met leukaferese zoals klinisch geïndiceerd.
• Corticosteroïden en hydroxycarbamide worden pas afgebouwd nadat de symptomen zijn verdwenen; de symptomen kunnen terugkeren als ze te vroeg worden gestopt.
• Tibsovo wordt onderbroken als ernstige tekenen of symptomen langer dan 48 uur aanhouden nadat systemische corticosteroïden zijn gestart, en hervat met 500 mg eenmaal daags wanneer ze matig of minder zijn en de klinische toestand van de patiënt is verbeterd.

Verlenging van het QTc-interval

• QTc-verlenging is gemeld. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen ervan (hartkloppingen, duizeligheid, syncope of zelfs hartstilstand) en het advies krijgen onmiddellijk contact op te nemen met hun arts als deze zich voordoen.
• Bij ernstig braken en/of diarree moeten de serumelektrolyten, vooral kalium en magnesium, worden beoordeeld.
• Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen, en matige of krachtige CYP3A4-remmers, kunnen het risico vergroten en moeten zo mogelijk worden vermeden; als er geen geschikt alternatief is, worden patiënten met voorzichtigheid behandeld en nauwlettend gecontroleerd.
• Patiënten met congestief hartfalen of elektrolytafwijkingen hebben nauwlettende controle nodig, met periodieke ECG’s en elektrolytcontroles. Ivosidenib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een albuminewaarde onder het normale bereik of die ondergewicht hebben.
• De behandeling moet definitief worden stopgezet als QTc-verlenging optreedt met tekenen of symptomen van een levensbedreigende aritmie.

Nier- en leverfunctiestoornis

De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij ernstige nierfunctiestoornis (eGFR lager dan 30 ml/min/1,73 m²) of bij matige en ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B en C); Tibsovo moet met voorzichtigheid worden gebruikt en patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd. Voorzichtigheid is ook geboden bij lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A).

CYP3A4-substraten

Ivosidenib induceert CYP3A4 en kan de blootstelling aan CYP3A4-substraten verlagen. Patiënten moeten worden gecontroleerd op verlies van antischimmelwerking als itraconazol of ketoconazol niet kunnen worden vermeden.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschapstest en anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten vóór de start een zwangerschapstest laten doen en voorkomen dat ze tijdens de behandeling zwanger worden. Vrouwen die zwanger kunnen worden, en mannen met partners die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken. Omdat ivosidenib de concentraties van hormonale anticonceptiva kan verlagen, wordt een alternatieve methode zoals een barrièremethode aanbevolen.
• Zwangerschap: er zijn geen adequate gegevens bij zwangere vrouwen en dierstudies lieten reproductietoxiciteit zien. Tibsovo wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken. Patiënten moeten worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus als er tijdens de behandeling of in de maand na de laatste dosis een zwangerschap optreedt.
• Borstvoeding: het is niet bekend of ivosidenib of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen, en een risico voor de pasgeborene of zuigeling kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij mensen en geen vruchtbaarheidsstudies bij dieren.

Lactose en natrium

Elke tablet bevat 9,5 mg lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie moeten Tibsovo vermijden. Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Invloed op de rijvaardigheid

Ivosidenib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid en duizeligheid zijn gemeld en moeten in aanmerking worden genomen bij de beoordeling van het vermogen van een patiënt om voertuigen te besturen of machines te bedienen.

Tibsovo vereist geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. De fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming van de tabletten tegen vocht. De tabletten worden geleverd in een fles van hogedichtheidpolyethyleen met een kindveilige sluiting van polypropyleen en een warmte-inductieafdichting. Elke fles bevat 60 filmomhulde tabletten en een silicagel-droogmiddel in een busje, dat niet mag worden doorgeslikt.

5 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die op de verpakking staat vermeld.

Uitsluitend op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (bijlage II B van de vergunning voor het in de handel brengen); de behandeling wordt gestart onder toezicht van artsen met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Tibsovo wordt thuis ingenomen als filmomhulde tabletten, dus het wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.