Івосиденіб

Івосиденіб — інгібітор мутантного ферменту ізоцитратдегідрогенази-1 (IDH1). Нормальна IDH1 перетворює ізоцитрат на альфа-кетоглутарат (α-KG). У разі раку з мутацією IDH1 R132 фермент набуває нової активності та перетворює α-KG на онкометаболіт 2-гідроксиглутарат (2-HG), який блокує клітинне диференціювання та сприяє розвитку пухлини як при гематологічних, так і при негематологічних злоякісних захворюваннях.

Механізм дії

• Пригнічення мутантної IDH1: івосиденіб пригнічує мутантний фермент у значно нижчих концентраціях, ніж фермент дикого типу.
• Зниження 2-HG: при прийомі 500 мг один раз на добу рівень 2-HG у плазмі в пацієнтів із мутантною IDH1 знижувався до значень, близьких до показників здорових добровольців. Середнє зниження 2-HG становило 93,1 % у кістковому мозку (гематологічні злоякісні захворювання) та 82,2 % у біоптатах пухлини (холангіокарцинома).
• Диференціювання: у моделях ГМЛ із мутантною IDH1 івосиденіб індукував мієлоїдне диференціювання. Як він діє, крім зниження 2-HG та відновлення диференціювання, за різних показань остаточно не з’ясовано.
• Вплив на QTc: концентраційно-залежне подовження інтервалу QTc приблизно на 17,2 мс при максимальній концентрації в рівноважному стані на тлі прийому 500 мг один раз на добу було спрогнозоване в 173 пацієнтів із ГМЛ та спостерігалося в 101 пацієнта з холангіокарциномою.

Фармакокінетика

• Всмоктування: медіана часу до досягнення максимальної концентрації становить близько 2 годин після одноразової дози 500 мг. У рівноважному стані при прийомі 500 мг на добу середня максимальна концентрація становила 6 145 нг/мл при вперше діагностованому ГМЛ у комбінації з азацитидином та 4 799 нг/мл при холангіокарциномі. Протягом одного місяця накопичення становило приблизно 1,6 раза для AUC та 1,2 раза для максимальної концентрації при ГМЛ і приблизно 1,5 та 1,2 раза при холангіокарциномі; рівноважний стан досягається протягом 14 днів. Прийом їжі з високим вмістом жиру підвищував максимальну концентрацію приблизно на 98 %, а AUC — приблизно на 25 % у здорових добровольців.
• Розподіл: середній уявний об’єм розподілу в рівноважному стані становить 3,20 л/кг при ГМЛ у комбінації з азацитидином та 2,97 л/кг при холангіокарциномі. In vitro 92–96 % зв’язується з білками плазми.
• Метаболізм: головним чином шляхом окиснення, переважно за участю CYP3A4, з незначним внеском N-деалкілування та гідролізу; івосиденіб є переважним компонентом (понад 92 %) радіоактивності плазми у здорових добровольців. Він індукує CYP3A4 (включно з власним метаболізмом), CYP2B6, CYP2C8 та CYP2C9 і може індукувати CYP2C19 та UGT.
• Виведення: у здорових добровольців 77 % одноразової пероральної дози виявлялося в калі (67 % у незміненому вигляді) і близько 17 % — у сечі (10 % у незміненому вигляді). У рівноважному стані середній уявний кліренс становив 4,6 л/год при середньому кінцевому періоді напіввиведення 98 годин при ГМЛ у комбінації з азацитидином та 6,1 л/год при 129 годинах при холангіокарциномі.
• Особливі групи пацієнтів: про порушення функції нирок і печінки див. Застосування та дозування; при легкому порушенні функції печінки відзначена тенденція до більшої кількості побічних реакцій.

• Вперше діагностований ГМЛ, у комбінації з азацитидином: дорослі з вперше діагностованим гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ) з мутацією ізоцитратдегідрогенази-1 (IDH1) R132, яким не показана стандартна індукційна хіміотерапія.
• Холангіокарцинома, як монотерапія: дорослі з місцево-поширеною або метастатичною холангіокарциномою з мутацією IDH1 R132, які раніше отримували щонайменше одну лінію системної терапії.
• За обох показань перед початком лікування мутація IDH1 R132 має бути підтверджена за допомогою відповідного діагностичного тесту (див. Особливі застереження).

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Одночасне застосування сильних індукторів CYP3A4 або дабігатрану.
• Вроджений синдром подовженого інтервалу QT.
• Раптова смерть або поліморфна шлуночкова аритмія в сімейному анамнезі.
• Інтервал QT/QTc понад 500 мс незалежно від методу корекції.

При вперше діагностованому ГМЛ (івосиденіб з азацитидином, 72 пацієнти) найчастішими реакціями були блювання (40 %), нейтропенія (31 %), тромбоцитопенія (28 %), подовження інтервалу QT на ЕКГ (21 %) та безсоння (19 %); найчастішими серйозними реакціями були синдром диференціювання (8 %) і тромбоцитопенія (3 %). При раніше лікованій холангіокарциномі (лише івосиденіб, 123 пацієнти) це були втома (43 %), нудота (42 %), біль у животі (35 %), діарея (35 %), зниження апетиту (24 %), асцит (23 %), блювання (23 %), анемія (19 %) та висип (15 %); найчастішими серйозними реакціями були асцит, гіпербілірубінемія та холестатична жовтяниця (по 2 %). Частоти враховують явища будь-якої причинності, тому частина з них може бути зумовлена іншими причинами, такими як захворювання або інші лікарські засоби.

Дуже часті (≥1/10): при ГМЛ у комбінації з азацитидином — синдром диференціювання, лейкоцитоз, тромбоцитопенія, нейтропенія, безсоння, головний біль, запаморочення, блювання (включно з блювотними позивами), біль у кінцівці, артралгія, біль у спині та подовження інтервалу QT на ЕКГ; при холангіокарциномі — анемія, зниження апетиту, периферична нейропатія, головний біль, асцит, діарея, блювання, нудота, біль у животі, висип (узагальнений термін), втома, підвищення АСТ та підвищення білірубіну в крові.

Часті (≥1/100 до <1/10): при ГМЛ у комбінації з азацитидином — лейкопенія, периферична нейропатія та біль у ротоглотці; при холангіокарциномі — холестатична жовтяниця, гіпербілірубінемія, падіння, подовження інтервалу QT на ЕКГ, підвищення АЛТ, зниження кількості лейкоцитів і зниження кількості тромбоцитів.

У таблицях SmPC не наведено реакцій у категоріях з меншою частотою.

Важливі реакції:

• Синдром диференціювання розвинувся у 14 % із 72 пацієнтів із ГМЛ, у середньому (медіана) через 20 днів після початку лікування (вже на 3-й день і до 46-го дня). Жоден пацієнт не припинив прийом івосиденібу через нього, і всі 10 пацієнтів із цією реакцією одужали після лікування або перерви в прийомі дози.
• Подовження інтервалу QT на ЕКГ відзначено у 21 % пацієнтів із ГМЛ, які отримували азацитидин (у 11 % — 3-го ступеня або вище), а у 15 % пацієнтів, у яких ЕКГ виконувалася після вихідної оцінки, інтервал QTc перевищував 500 мс; при холангіокарциномі його відзначено у 10 % (у 2 % — 3-го ступеня або вище). Медіана часу до виникнення становила близько 29 і 28 днів, воно виникало з 1-го дня і до 18 та 23 місяців після початку лікування.
• Зміни лікування: через побічні реакції прийом івосиденібу було припинено у 6 %, перервано у 35 % і знижено в дозі у 19 % пацієнтів із ГМЛ, а також припинено у 2 %, перервано у 16 % і знижено в дозі у 4 % пацієнтів із холангіокарциномою.
• Порушення функції печінки: при легкому порушенні (клас A за Чайлд-П’ю) відзначена тенденція до вищої частоти побічних реакцій.

• Сильні індуктори CYP3A4 (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифампіцин, звіробій): очікується зниження концентрацій івосиденібу; протипоказані.
• Помірні або сильні інгібітори CYP3A4: ітраконазол (200 мг на добу протягом 18 днів) підвищував AUC одноразової дози івосиденібу 250 мг на 169 % у здорових добровольців без зміни максимальної концентрації. Ці інгібітори можуть підвищувати ризик подовження інтервалу QTc, тому слід розглянути альтернативи; якщо їх неможливо уникнути, івосиденіб знижують до 250 мг один раз на добу та контролюють інтервал QTc. До помірних інгібіторів належать апрепітант, циклоспорин, дилтіазем, еритроміцин, флуконазол, грейпфрут і грейпфрутовий сік, ізавуконазол, верапаміл та атазанавір; до сильних інгібіторів належать кларитроміцин, ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, ритонавір та вориконазол.
• Препарати, що подовжують інтервал QTc (наприклад, протиаритмічні препарати, фторхінолони, антагоністи 5-HT3-рецепторів, триазольні протигрибкові препарати): за можливості уникати; за відсутності альтернативи ретельно контролювати інтервал QTc.
• Дабігатран та інші субстрати P-gp: івосиденіб пригнічує P-gp і може також індукувати його. Дабігатран протипоказаний.
• Субстрати OAT3 та OATP1B1/1B3: івосиденіб пригнічує ці транспортери і може підвищувати експозицію субстратів OAT3 (бензилпеніцилін, фуросемід) та чутливих субстратів OATP1B1/1B3 (аторвастатин, правастатин, розувастатин). За можливості уникати; за відсутності альтернативи застосовувати з обережністю. Якщо для лікування синдрому диференціювання потрібен фуросемід, контролювати електроліти та інтервал QTc.
• Індукція CYP та UGT: івосиденіб індукує CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 та CYP2C9 і може індукувати CYP2C19 та UGT, знижуючи експозицію їхніх субстратів. Для субстратів із вузьким терапевтичним індексом, таких як альфентаніл, фентаніл, циклоспорин, еверолімус, пімозид, хінідин, сиролімус, такролімус, атазанавір (CYP3A4); циклофосфамід, іфосфамід, метадон (CYP2B6); паклітаксел, піоглітазон, репаглінід (CYP2C8); фенітоїн, варфарин (CYP2C9); а також для омепразолу (CYP2C19) та субстратів UGT, таких як ламотриджин і ралтегравір, слід розглянути відповідні альтернативи та контролювати втрату ефективності.
• Ітраконазол і кетоконазол не слід застосовувати з Tibsovo, оскільки очікується втрата їхньої протигрибкової ефективності.
• Гормональні контрацептиви: концентрації можуть знижуватися; рекомендується бар’єрний метод щонайменше 1 місяць після останньої дози.
• Їжа: прийом їжі з високим вмістом жиру підвищує експозицію, тому нічого не їдять за 2 години до і протягом 1 години після прийому таблеток. Грейпфрут і грейпфрутовий сік необхідно виключити.

Лікування слід починати під наглядом лікарів, які мають досвід застосування протипухлинних препаратів. Перед прийомом Tibsovo в пацієнтів має бути підтверджена мутація IDH1 R132 за допомогою відповідного діагностичного тесту. Таблетки приймають один раз на добу приблизно в той самий час, ковтаючи цілими та запиваючи водою, при цьому нічого не їдять за 2 години до і протягом 1 години після прийому дози. Пацієнтам не слід ковтати вологопоглинач із силікагелю, що міститься у флаконі з таблетками.

Рекомендована доза

• Гострий мієлоїдний лейкоз: 500 мг (2 таблетки по 250 мг) всередину один раз на добу в дні 1–28 кожного циклу, починаючи з 1-го дня 1-го циклу одночасно з азацитидином у дозі 75 мг/м² площі поверхні тіла, що вводиться внутрішньовенно або підшкірно один раз на добу в дні 1–7 кожного 28-денного циклу. Перший цикл азацитидину проводять у 100 % дози. Рекомендується лікування щонайменше 6 циклів; воно продовжується до прогресування захворювання або до втрати переносимості. Азацитидин дозують відповідно до його власної інформації про препарат.
• Холангіокарцинома: 500 мг (2 таблетки по 250 мг) всередину один раз на добу; лікування продовжують до прогресування захворювання або до втрати переносимості.

Контроль до та під час лікування

• Перед початком лікування необхідно виконати ЕКГ. Інтервал QT, скоригований за частотою серцевих скорочень (QTc), перед початком лікування має бути менше 450 мс; за відхилення QT слід ретельно переглянути співвідношення користі та ризику початку лікування. За подовження QTc від 480 мс до 500 мс початок лікування має залишатися винятком і супроводжуватися ретельним спостереженням.
• ЕКГ повторюють щонайменше раз на тиждень протягом перших 3 тижнів, потім щомісяця, якщо інтервал QTc залишається на рівні 480 мс або нижче, а також щоразу, коли симптоми вказують на проблему. Порушення QTc слід коригувати негайно; зміни дози при подовженні QTc та інших побічних реакціях наведено в таблиці зміни дози в SmPC.

Корекція дози

• Помірні або сильні інгібітори CYP3A4, яких неможливо уникнути: знизити дозу до 250 мг один раз на добу, виконавши ЕКГ до одночасного застосування, із щотижневим контролем щонайменше 3 тижні, а потім за клінічними показаннями.
• Синдром диференціювання: перервати прийом Tibsovo, якщо тяжкі ознаки або симптоми зберігаються понад 48 годин після початку системних кортикостероїдів, і відновити в дозі 500 мг один раз на добу, коли вони стають помірними або менш вираженими, а клінічний стан покращився.
• Подовження QTc з ознаками або симптомами життєзагрозної аритмії: остаточно припинити лікування.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: корекції дози не потрібно для пацієнтів віком 65 років і старше; даних для пацієнтів віком 85 років і старше немає.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому (рШКФ від 60 до менше 90 мл/хв/1,73 м²) або помірному (рШКФ від 30 до менше 60) порушенні. Дозу при тяжкому порушенні (рШКФ менше 30) не визначено: застосовувати з обережністю та ретельно спостерігати.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому порушенні (клас A за Чайлд-П’ю). Дозу при помірному або тяжкому порушенні (класи B і C за Чайлд-П’ю) не визначено: застосовувати з обережністю та ретельно спостерігати.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність у віці до 18 років не встановлені.

Пропущена доза або блювання

Якщо дозу пропущено або не прийнято у звичайний час, таблетки слід прийняти якнайшвидше протягом 12 годин після пропущеної дози; дві дози не слід приймати протягом 12 годин. Наступного дня таблетки приймають як зазвичай. Якщо після прийому дози виникло блювання, замінні таблетки приймати не слід; наступного дня таблетки приймають як зазвичай.

Потрібна мутація IDH1 R132

Перед прийомом Tibsovo в пацієнтів має бути підтверджена мутація IDH1 R132 за допомогою відповідного діагностичного тесту.

Синдром диференціювання при гострому мієлоїдному лейкозі

При застосуванні івосиденібу повідомлялося про синдром диференціювання. Він може бути небезпечним для життя або смертельним, якщо його не лікувати, і пов’язаний зі швидкою проліферацією та диференціюванням мієлоїдних клітин. Симптоми включають неінфекційний лейкоцитоз, периферичний набряк, гарячку, задишку, плевральний випіт, артеріальну гіпотензію, гіпоксію, набряк легень, пневмоніт, перикардіальний випіт, висип, перевантаження рідиною, синдром лізису пухлини та підвищення креатиніну.

• Пацієнтів необхідно інформувати про ознаки та симптоми, радити їм негайно звернутися до лікаря в разі їх появи та повідомити, що пам’ятку-попередження для пацієнта слід завжди носити із собою.
• У разі підозри на синдром диференціювання призначають системні кортикостероїди та розпочинають гемодинамічний моніторинг, який продовжують до зникнення симптомів і щонайменше 3 дні.
• У разі лейкоцитозу розпочинають лікування гідроксикарбамідом відповідно до інституційних стандартів медичної допомоги, за клінічними показаннями — з лейкаферезом.
• Дозу кортикостероїдів і гідроксикарбаміду поступово знижують лише після зникнення симптомів; за надто раннього припинення їх прийому симптоми можуть повернутися.
• Tibsovo переривають, якщо тяжкі ознаки або симптоми зберігаються понад 48 годин після початку системних кортикостероїдів, і відновлюють у дозі 500 мг один раз на добу, коли вони стають помірними або менш вираженими, а клінічний стан пацієнта покращився.

Подовження інтервалу QTc

• Повідомлялося про подовження інтервалу QTc. Пацієнтів слід інформувати про його ознаки та симптоми (серцебиття, запаморочення, непритомність або навіть зупинка серця) і радити їм негайно звернутися до лікаря в разі їх появи.
• У разі тяжкого блювання та/або діареї необхідно оцінити електроліти сироватки, особливо калій і магній.
• Препарати, про які відомо, що вони подовжують інтервал QTc, а також помірні або сильні інгібітори CYP3A4 можуть підсилювати ризик, і їх слід уникати, коли це можливо; за відсутності відповідної альтернативи пацієнтів лікують з обережністю та ретельно спостерігають.
• Пацієнтам із застійною серцевою недостатністю або порушеннями електролітного балансу потрібне ретельне спостереження з періодичним виконанням ЕКГ та контролем електролітів. Івосиденіб слід застосовувати з обережністю в пацієнтів з рівнем альбуміну нижче норми або з недостатньою масою тіла.
• Лікування необхідно остаточно припинити, якщо подовження QTc супроводжується ознаками або симптомами життєзагрозної аритмії.

Порушення функції нирок і печінки

Безпека та ефективність не встановлені при тяжкому порушенні функції нирок (рШКФ менше 30 мл/хв/1,73 м²) і при помірному та тяжкому порушенні функції печінки (класи B і C за Чайлд-П’ю); Tibsovo слід застосовувати з обережністю, а пацієнтів ретельно спостерігати. Обережність рекомендована також при легкому порушенні функції печінки (клас A за Чайлд-П’ю).

Субстрати CYP3A4

Івосиденіб індукує CYP3A4 і може знижувати експозицію субстратів CYP3A4. Якщо неможливо уникнути застосування ітраконазолу або кетоконазолу, пацієнтів слід спостерігати щодо втрати протигрибкової ефективності.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Тест на вагітність і контрацепція: жінкам репродуктивного віку перед початком лікування слід зробити тест на вагітність і уникати настання вагітності під час лікування. Жінкам репродуктивного віку, а також чоловікам, партнерки яких здатні до дітонародження, слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 1 місяць після останньої дози. Оскільки івосиденіб може знижувати концентрації гормональних контрацептивів, рекомендується альтернативний метод, наприклад бар’єрна контрацепція.
• Вагітність: адекватних даних щодо застосування у вагітних жінок немає, а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Tibsovo не рекомендований під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують ефективну контрацепцію. Пацієнтів слід поінформувати про потенційний ризик для плода, якщо вагітність настане під час лікування або протягом місяця після останньої дози.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникають івосиденіб або його метаболіти в грудне молоко, і ризик для новонародженого або немовляти виключити не можна. Грудне вигодовування слід припинити на час лікування та щонайменше на 1 місяць після останньої дози.
• Фертильність: даних щодо людей немає, досліджень фертильності на тваринах не проводилося.

Лактоза та натрій

Кожна таблетка містить 9,5 мг лактози. Пацієнтам із рідкісними спадковими порушеннями — непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією — слід уникати застосування Tibsovo. Кожна таблетка містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто по суті «не містить натрію».

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Івосиденіб чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомлялося про втому та запаморочення; це слід враховувати під час оцінки здатності пацієнта керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

Tibsovo не потребує особливих температурних умов зберігання. Флакон слід тримати щільно закритим для захисту таблеток від вологи. Таблетки постачаються у флаконі з поліетилену високої щільності із захищеною від відкривання дітьми поліпропіленовою кришкою та індукційно запаяною прокладкою. Кожен флакон містить 60 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, та вологопоглинач із силікагелю в контейнері, який не можна ковтати.

5 років. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим лікарським призначенням (додаток II B до реєстраційного посвідчення); лікування розпочинають під наглядом лікарів, які мають досвід застосування протипухлинних препаратів. Tibsovo приймають удома у вигляді таблеток, вкритих плівковою оболонкою, тому він постачається пацієнтові або клініці, що проводить лікування, за рецептом.