Ivosidenib

Ivosidenib es un inhibidor de la enzima isocitrato deshidrogenasa-1 (IDH1) mutante. La IDH1 normal convierte el isocitrato en alfa-cetoglutarato (α-KG). En los cánceres con una mutación IDH1 R132, la enzima adquiere una nueva actividad y convierte el α-KG en el oncometabolito 2-hidroxiglutarato (2-HG), que bloquea la diferenciación celular y favorece el desarrollo tumoral tanto en neoplasias hematológicas como no hematológicas.

Mecanismo de acción

• Inhibición de la IDH1 mutante: ivosidenib inhibe la enzima mutante a concentraciones mucho más bajas que la enzima de tipo salvaje.
• Menor 2-HG: con 500 mg una vez al día, el 2-HG plasmático de los pacientes con IDH1 mutada descendió hasta niveles cercanos a los de los sujetos sanos. La reducción media del 2-HG fue del 93,1 % en la médula ósea (neoplasias hematológicas) y del 82,2 % en las biopsias tumorales (colangiocarcinoma).
• Diferenciación: en modelos de LMA con IDH1 mutada, ivosidenib indujo diferenciación mieloide. No se conoce del todo cómo actúa más allá de reducir el 2-HG y restablecer la diferenciación en todas las indicaciones.
• Efecto sobre el QTc: se predijo en 173 pacientes con LMA y se observó en 101 pacientes con colangiocarcinoma una prolongación del QTc dependiente de la concentración de aproximadamente 17,2 ms con la concentración máxima en estado estacionario con 500 mg una vez al día.

Farmacocinética

• Absorción: la mediana del tiempo hasta la concentración máxima es de aproximadamente 2 horas tras una dosis única de 500 mg. En estado estacionario con 500 mg al día, la concentración máxima media fue de 6.145 ng/ml en la LMA de nuevo diagnóstico con azacitidina y de 4.799 ng/ml en el colangiocarcinoma. A lo largo de un mes, la acumulación fue de aproximadamente 1,6 veces para el AUC y 1,2 veces para la concentración máxima en la LMA, y de aproximadamente 1,5 y 1,2 veces en el colangiocarcinoma; el estado estacionario se alcanza en 14 días. Una comida rica en grasas aumentó la concentración máxima en aproximadamente un 98 % y el AUC en aproximadamente un 25 % en sujetos sanos.
• Distribución: el volumen de distribución aparente medio en estado estacionario es de 3,20 l/kg en la LMA con azacitidina y de 2,97 l/kg en el colangiocarcinoma. In vitro, el 92–96 % se une a proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: principalmente por oxidación, en gran parte a través del CYP3A4, con N-desalquilación e hidrólisis menores; ivosidenib es el componente predominante (más del 92 %) de la radiactividad plasmática en sujetos sanos. Induce el CYP3A4 (incluido su propio metabolismo), el CYP2B6, el CYP2C8 y el CYP2C9, y puede inducir el CYP2C19 y las UGT.
• Eliminación: en sujetos sanos, el 77 % de una dosis oral única se encontró en las heces (67 % sin cambios) y aproximadamente el 17 % en la orina (10 % sin cambios). En estado estacionario, el aclaramiento aparente medio fue de 4,6 l/h con una semivida terminal media de 98 horas en la LMA con azacitidina, y de 6,1 l/h con 129 horas en el colangiocarcinoma.
• Poblaciones especiales: ver Administración y posología para la insuficiencia renal y hepática; se observó una tendencia a más reacciones adversas en la insuficiencia hepática leve.

• LMA de nuevo diagnóstico, en combinación con azacitidina: adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) de nuevo diagnóstico con una mutación de la isocitrato deshidrogenasa-1 (IDH1) R132 que no son candidatos a recibir quimioterapia de inducción estándar.
• Colangiocarcinoma, como monoterapia: adultos con colangiocarcinoma localmente avanzado o metastásico con una mutación IDH1 R132 que han sido tratados previamente con al menos una línea previa de tratamiento sistémico.
• En ambas indicaciones, debe confirmarse una mutación IDH1 R132 mediante una prueba diagnóstica adecuada antes del tratamiento (ver Precauciones especiales).

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
• Administración concomitante con inductores potentes del CYP3A4 o con dabigatrán.
• Síndrome del QT largo congénito.
• Antecedentes familiares de muerte súbita o arritmia ventricular polimórfica.
• Intervalo QT/QTc superior a 500 ms, independientemente del método de corrección.

En la LMA de nuevo diagnóstico (ivosidenib con azacitidina, 72 pacientes), las reacciones más frecuentes fueron vómitos (40 %), neutropenia (31 %), trombocitopenia (28 %), prolongación del intervalo QT en el ECG (21 %) e insomnio (19 %); las reacciones graves más frecuentes fueron el síndrome de diferenciación (8 %) y la trombocitopenia (3 %). En el colangiocarcinoma previamente tratado (ivosidenib solo, 123 pacientes) fueron fatiga (43 %), náuseas (42 %), dolor abdominal (35 %), diarrea (35 %), disminución del apetito (24 %), ascitis (23 %), vómitos (23 %), anemia (19 %) y erupción cutánea (15 %); las reacciones graves más frecuentes fueron ascitis, hiperbilirrubinemia e ictericia colestática (2 % cada una). Las frecuencias incluyen los acontecimientos por todas las causas, por lo que algunos pueden tener otras causas, como la enfermedad u otros medicamentos.

Muy frecuentes (≥1/10): en la LMA con azacitidina, síndrome de diferenciación, leucocitosis, trombocitopenia, neutropenia, insomnio, cefalea, mareo, vómitos (incluidas las arcadas), dolor en una extremidad, artralgia, dolor de espalda y prolongación del intervalo QT en el ECG; en el colangiocarcinoma, anemia, disminución del apetito, neuropatía periférica, cefalea, ascitis, diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal, erupción cutánea (un término agrupado), fatiga, aspartato aminotransferasa elevada y bilirrubina en sangre elevada.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): en la LMA con azacitidina, leucopenia, neuropatía periférica y dolor orofaríngeo; en el colangiocarcinoma, ictericia colestática, hiperbilirrubinemia, caídas, prolongación del intervalo QT en el ECG, alanina aminotransferasa elevada, recuento de leucocitos disminuido y recuento de plaquetas disminuido.

Las tablas de la ficha técnica no enumeran reacciones en las categorías menos frecuentes.

Reacciones importantes:

• Síndrome de diferenciación se produjo en el 14 % de los 72 pacientes con LMA, con una mediana de 20 días tras el inicio (desde el día 3 y hasta el día 46). Ningún paciente suspendió ivosidenib por este motivo, y los 10 pacientes afectados se recuperaron tras el tratamiento o una interrupción de la dosis.
• Prolongación del intervalo QT en el ECG se notificó en el 21 % de los pacientes con LMA tratados con azacitidina (11 % de grado 3 o superior), y el 15 % de los que tenían un ECG posterior al inicio presentó un intervalo QTc superior a 500 ms; en el colangiocarcinoma se notificó en el 10 % (2 % de grado 3 o superior). La mediana del tiempo hasta la aparición fue de aproximadamente 29 y 28 días, y se produjo desde el día 1 hasta 18 y 23 meses después del inicio.
• Cambios en el tratamiento: debido a reacciones adversas, ivosidenib se suspendió en el 6 %, se interrumpió en el 35 % y se redujo en el 19 % de los pacientes con LMA, y se suspendió en el 2 %, se interrumpió en el 16 % y se redujo en el 4 % de los pacientes con colangiocarcinoma.
• Insuficiencia hepática: se observó una tendencia a una mayor incidencia de reacciones adversas en la insuficiencia leve (clase A de Child-Pugh).

• Inductores potentes del CYP3A4 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan): se espera que reduzcan las concentraciones de ivosidenib; contraindicados.
• Inhibidores moderados o potentes del CYP3A4: itraconazol (200 mg al día durante 18 días) aumentó el AUC de una dosis única de 250 mg de ivosidenib en un 169 % en sujetos sanos, sin cambios en la concentración máxima. Estos inhibidores pueden aumentar el riesgo de prolongación del QTc, por lo que deben considerarse alternativas; si no pueden evitarse, reducir ivosidenib a 250 mg una vez al día y vigilar el intervalo QTc. Entre los inhibidores moderados se incluyen aprepitant, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, fluconazol, pomelo y zumo de pomelo, isavuconazol, verapamilo y atazanavir; entre los inhibidores potentes se incluyen claritromicina, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir y voriconazol.
• Medicamentos que prolongan el QTc (por ejemplo antiarrítmicos, fluoroquinolonas, antagonistas de los receptores 5-HT3, antifúngicos triazólicos): evitarlos siempre que sea posible; si no hay alternativa, vigilar estrechamente el intervalo QTc.
• Dabigatrán y otros sustratos de la P-gp: ivosidenib inhibe la P-gp y también puede inducirla. Dabigatrán está contraindicado.
• Sustratos de OAT3 y OATP1B1/1B3: ivosidenib inhibe estos transportadores y puede aumentar la exposición a los sustratos de OAT3 (bencilpenicilina, furosemida) y a los sustratos sensibles de OATP1B1/1B3 (atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina). Evitar siempre que sea posible; usar con precaución si no existe alternativa. Si se necesita furosemida para tratar el síndrome de diferenciación, vigilar los electrolitos y el intervalo QTc.
• Inducción de CYP y UGT: ivosidenib induce el CYP3A4, el CYP2B6, el CYP2C8 y el CYP2C9 y puede inducir el CYP2C19 y las UGT, lo que reduce la exposición a sus sustratos. Deben considerarse alternativas adecuadas y vigilar la pérdida de eficacia en el caso de sustratos de índice terapéutico estrecho como alfentanilo, fentanilo, ciclosporina, everolimus, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus, atazanavir (CYP3A4); ciclofosfamida, ifosfamida, metadona (CYP2B6); paclitaxel, pioglitazona, repaglinida (CYP2C8); fenitoína, warfarina (CYP2C9); y en el caso de omeprazol (CYP2C19) y de sustratos de las UGT como lamotrigina y raltegravir.
• Itraconazol y ketoconazol no deben utilizarse con Tibsovo porque se espera que pierdan su eficacia antifúngica.
• Anticonceptivos hormonales: las concentraciones pueden disminuir; se recomienda un método de barrera durante al menos 1 mes después de la última dosis.
• Alimentos: una comida rica en grasas aumenta la exposición, por lo que no se ingiere ningún alimento durante las 2 horas previas ni durante 1 hora después de tomar los comprimidos. Deben evitarse el pomelo y el zumo de pomelo.

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Antes de tomar Tibsovo, los pacientes deben tener confirmada una mutación IDH1 R132 mediante una prueba diagnóstica adecuada. Los comprimidos se toman una vez al día, aproximadamente a la misma hora cada día, se tragan enteros con agua, sin comer nada durante las 2 horas previas ni durante 1 hora después de la dosis. Los pacientes no deben tragar el desecante de gel de sílice que se encuentra en el frasco de comprimidos.

Dosis recomendada

• Leucemia mieloide aguda: 500 mg (2 comprimidos de 250 mg) por vía oral una vez al día los días 1–28 de cada ciclo, comenzando el día 1 del ciclo 1 junto con azacitidina 75 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa o subcutánea una vez al día los días 1–7 de cada ciclo de 28 días. El primer ciclo de azacitidina se administra al 100 % de la dosis. Se recomienda un tratamiento de un mínimo de 6 ciclos, que continúa hasta la progresión de la enfermedad o hasta que deje de tolerarse. Azacitidina se dosifica de acuerdo con su propia información del producto.
• Colangiocarcinoma: 500 mg (2 comprimidos de 250 mg) por vía oral una vez al día, que se continúa hasta la progresión de la enfermedad o hasta que deje de tolerarse.

Monitorización antes y durante el tratamiento

• Debe realizarse un ECG antes de iniciar el tratamiento. El intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca (QTc) debe ser inferior a 450 ms antes de iniciar el tratamiento; si el QT es anormal, debe reevaluarse a fondo la relación beneficio/riesgo del inicio. Con una prolongación del QTc entre 480 ms y 500 ms, el inicio debe seguir siendo excepcional y acompañarse de una vigilancia estrecha.
• Los ECG se repiten al menos semanalmente durante las primeras 3 semanas y después mensualmente si el intervalo QTc se mantiene en 480 ms o menos, y siempre que los síntomas sugieran un problema. Las anomalías del QTc deben tratarse sin demora; la ficha técnica indica las modificaciones de dosis para la prolongación del QTc y otras reacciones adversas en su tabla de modificación de dosis.

Ajustes de dosis

• Inhibidores moderados o potentes del CYP3A4 que no pueden evitarse: reducir a 250 mg una vez al día, con un ECG antes de la administración concomitante, vigilancia semanal durante al menos 3 semanas y después según esté clínicamente indicado.
• Síndrome de diferenciación: interrumpir Tibsovo si los signos o síntomas graves persisten durante más de 48 horas después de haber iniciado corticosteroides sistémicos, y reanudar con 500 mg una vez al día cuando sean moderados o inferiores y la situación clínica haya mejorado.
• Prolongación del QTc con signos o síntomas de arritmia potencialmente mortal: suspender de forma permanente.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no se requiere ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más; no hay datos en pacientes de 85 años o más.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve (TFGe de 60 a menos de 90 ml/min/1,73 m²) o moderada (TFGe de 30 a menos de 60). No se ha determinado una dosis para la insuficiencia grave (TFGe inferior a 30): usar con precaución y vigilar estrechamente.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve (clase A de Child-Pugh). No se ha determinado una dosis para la insuficiencia moderada o grave (clases B y C de Child-Pugh): usar con precaución y vigilar estrechamente.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad y la eficacia en menores de 18 años.

Dosis omitida o vomitada

Si se omite una dosis o no se toma a la hora habitual, los comprimidos deben tomarse lo antes posible dentro de las 12 horas siguientes a la dosis omitida; no deben tomarse dos dosis en un plazo de 12 horas. Los comprimidos se toman como de costumbre al día siguiente. Si se vomita una dosis, no deben tomarse comprimidos de reemplazo; los comprimidos se toman como de costumbre al día siguiente.

Se requiere mutación IDH1 R132

Antes de tomar Tibsovo, los pacientes deben tener confirmada una mutación IDH1 R132 mediante una prueba diagnóstica adecuada.

Síndrome de diferenciación en la leucemia mieloide aguda

Se ha notificado síndrome de diferenciación con ivosidenib. Puede poner en riesgo la vida o ser mortal si no se trata, y se asocia a una proliferación y diferenciación rápidas de las células mieloides. Los síntomas incluyen leucocitosis no infecciosa, edema periférico, pirexia, disnea, derrame pleural, hipotensión, hipoxia, edema pulmonar, neumonitis, derrame pericárdico, erupción cutánea, sobrecarga de líquidos, síndrome de lisis tumoral y aumento de la creatinina.

• Debe informarse a los pacientes de los signos y síntomas, aconsejarles que contacten con su médico inmediatamente si se producen e indicarles que lleven consigo en todo momento la Tarjeta de información para el paciente.
• Si se sospecha un síndrome de diferenciación, se administran corticosteroides sistémicos y se inicia la monitorización hemodinámica, que continúa hasta que los síntomas se resuelvan y durante un mínimo de 3 días.
• Si se observa leucocitosis, se inicia tratamiento con hidroxicarbamida según los estándares de atención institucionales, con leucoaféresis según esté clínicamente indicado.
• Los corticosteroides y la hidroxicarbamida se reducen gradualmente solo después de que los síntomas se hayan resuelto; los síntomas pueden reaparecer si se suspenden demasiado pronto.
• Tibsovo se interrumpe si los signos o síntomas graves persisten durante más de 48 horas después de haber iniciado corticosteroides sistémicos, y se reanuda con 500 mg una vez al día cuando son moderados o inferiores y el estado clínico del paciente ha mejorado.

Prolongación del intervalo QTc

• Se ha notificado prolongación del QTc. Debe informarse a los pacientes de sus signos y síntomas (palpitaciones, mareo, síncope o incluso parada cardíaca) y aconsejarles que contacten con su médico inmediatamente si se producen.
• En caso de vómitos y/o diarrea graves, deben evaluarse los electrolitos séricos, en especial el potasio y el magnesio.
• Los medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc y los inhibidores moderados o potentes del CYP3A4 pueden sumarse al riesgo y deben evitarse siempre que sea posible; si no hay una alternativa adecuada, los pacientes se tratan con precaución y se vigilan estrechamente.
• Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o alteraciones electrolíticas necesitan una vigilancia estrecha, con ECG periódicos y controles de electrolitos. Ivosidenib debe utilizarse con precaución en pacientes con albúmina por debajo del intervalo normal o con bajo peso.
• El tratamiento debe suspenderse de forma permanente si se produce prolongación del QTc con signos o síntomas de arritmia potencialmente mortal.

Insuficiencia renal y hepática

No se han establecido la seguridad y la eficacia en la insuficiencia renal grave (TFGe inferior a 30 ml/min/1,73 m²) ni en la insuficiencia hepática moderada y grave (clases B y C de Child-Pugh); Tibsovo debe utilizarse con precaución y los pacientes deben vigilarse estrechamente. También se aconseja precaución en la insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh).

Sustratos del CYP3A4

Ivosidenib induce el CYP3A4 y puede reducir la exposición a los sustratos del CYP3A4. Debe vigilarse la pérdida de eficacia antifúngica en los pacientes si no pueden evitarse itraconazol o ketoconazol.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Prueba de embarazo y anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben hacerse una prueba de embarazo antes de empezar y evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento. Las mujeres en edad fértil, y los hombres con parejas femeninas en edad fértil, deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 1 mes después de la última dosis. Dado que ivosidenib puede reducir las concentraciones de los anticonceptivos hormonales, se recomienda un método alternativo como la anticoncepción de barrera.
• Embarazo: no hay datos adecuados en mujeres embarazadas, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. Tibsovo no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz. Debe informarse a los pacientes del posible riesgo para el feto si se produce un embarazo durante el tratamiento o en el mes posterior a la última dosis.
• Lactancia: se desconoce si ivosidenib o sus metabolitos pasan a la leche materna, y no se puede excluir un riesgo para el recién nacido o el lactante. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento y durante al menos 1 mes después de la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos en humanos ni estudios de fertilidad en animales.

Lactosa y sodio

Cada comprimido contiene 9,5 mg de lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar Tibsovo. Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, es esencialmente «exento de sodio».

Efectos sobre la conducción

Ivosidenib tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado fatiga y mareo, que deben tenerse en cuenta al evaluar la capacidad de un paciente para conducir o utilizar máquinas.

Tibsovo no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Mantener el frasco perfectamente cerrado para proteger los comprimidos de la humedad. Los comprimidos se presentan en un frasco de polietileno de alta densidad con cierre de polipropileno a prueba de niños y un revestimiento termosellado por inducción. Cada frasco contiene 60 comprimidos recubiertos con película y un desecante de gel de sílice en un envase, que no debe tragarse.

5 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (anexo II B de la autorización de comercialización); el tratamiento se inicia bajo la supervisión de médicos con experiencia en medicamentos contra el cáncer. Tibsovo se toma en casa en forma de comprimidos recubiertos con película, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.