Isatuximab

O isatuximab é um anticorpo monoclonal derivado da IgG1 que se liga a um epítopo extracelular específico do CD38, uma glicoproteína transmembranar altamente expressa nas células do mieloma múltiplo e presente em menores quantidades noutras células linfoides e mieloides. Atua por várias vias em simultâneo: mecanismos efetores imunitários, indução direta da apoptose e inibição da atividade enzimática do CD38. As formulações intravenosa e subcutânea contêm o mesmo anticorpo.

Mecanismo de ação

• Destruição mediada pelo sistema imunitário (demonstrada in vitro): através da sua região Fc, o isatuximab desencadeia citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), fagocitose celular dependente de anticorpos (ADCP) e citotoxicidade dependente do complemento (CDC).
• Efeito direto: pode também desencadear a morte das células tumorais, induzindo apoptose através de um mecanismo que não depende da região Fc.
• Inibição enzimática: o CD38 produz e degrada a ADP-ribose cíclica (cADPR), uma molécula mobilizadora de cálcio, a partir do NAD extracelular. O isatuximab bloqueia esta atividade e reduz a produção de cADPR nas células do mieloma.
• Ativação das células NK: in vitro pode ativar as células natural killer (NK), mesmo quando não existem células-alvo CD38 positivas.
• Efeito nas células imunitárias: em doentes tratados apenas com isatuximab, as contagens absolutas de células NK, linfócitos B, linfócitos T CD4 positivos e linfócitos T reguladores diminuíram no sangue periférico, e o repertório do recetor dos linfócitos T mostrou expansão clonal, o que aponta para uma resposta imunitária adaptativa.
• Com pomalidomida: in vitro, a associação aumentou a lise das células de mieloma que expressam CD38 por células efetoras e a destruição direta das células tumorais, em comparação com o isatuximab isolado. Num modelo murino de mieloma múltiplo humano, mostrou maior atividade antitumoral do que qualquer dos dois medicamentos isoladamente.

Farmacocinética

• Padrão: o isatuximab apresenta uma farmacocinética não linear com disposição do medicamento mediada pelo alvo, porque se liga ao CD38. Os dados provêm de 476 doentes que receberam 1 a 20 mg/kg. A exposição (AUC) aumenta mais do que proporcionalmente à dose de 1 a 20 mg/kg a cada 2 semanas, mas é proporcional à dose entre 5 e 20 mg/kg administrados semanalmente durante 4 semanas e depois a cada 2 semanas, porque a depuração mediada pelo alvo, que contribui fortemente abaixo de 5 mg/kg, se torna desprezável com doses mais elevadas.
• Estado estacionário: após 10 mg/kg semanalmente durante 4 semanas e depois a cada 2 semanas, o tempo mediano até ao estado estacionário foi de 18 semanas, com uma acumulação de 3,1 vezes. No ICARIA-MM (com pomalidomida e dexametasona), a Cmax prevista no estado estacionário foi de 351 µg/ml e a AUC de 72 600 µg·h/ml; no IKEMA (com carfilzomib e dexametasona), foram de 637 µg/ml e 152 000 µg·h/ml. A mudança de um volume de perfusão baseado no peso para um volume fixo teve um efeito limitado na exposição.
• Distribuição: o volume de distribuição previsto é de 8,13 l.
• Metabolismo: tal como outros anticorpos, é provável que o isatuximab seja degradado por catabolismo em proteínas e péptidos mais pequenos.
• Eliminação: a depuração total diminui com o aumento da dose e com a administração repetida. No estado estacionário, são necessários cerca de 2 meses após a última dose para eliminar do plasma pelo menos 99% do isatuximab.
• Populações especiais: o RCM não recomenda ajuste da dose em função da idade, na compromissão renal de qualquer grau, incluindo a doença em fase terminal, nem na compromissão hepática ligeira. Os dados na compromissão hepática moderada e grave são limitados, mas nada sugere que seja necessário um ajuste.

Tanto a formulação intravenosa como a subcutânea estão autorizadas para as mesmas indicações, em adultos:

• Mieloma múltiplo recidivante e refratário, com pomalidomida e dexametasona: doentes que receberam pelo menos duas terapêuticas prévias, incluindo lenalidomida e um inibidor do proteassoma, e que apresentaram progressão da doença com a última terapêutica.
• Mieloma múltiplo, com carfilzomib e dexametasona: doentes que receberam pelo menos uma terapêutica prévia.
• Mieloma múltiplo recentemente diagnosticado, com bortezomib, lenalidomida e dexametasona: doentes não elegíveis para transplante autólogo de células estaminais.
• Mieloma múltiplo recentemente diagnosticado, tratamento de indução: com bortezomib, lenalidomida e dexametasona, em doentes elegíveis para transplante autólogo de células estaminais.

• Hipersensibilidade ao isatuximab ou a qualquer um dos excipientes.

Em todas as associações (2656 doentes, por via subcutânea ou intravenosa), as reações mais frequentes foram as reações à perfusão ou reações sistémicas relacionadas com a administração (27,5 %), diarreia (27,2 %), neutropenia (25,1 %), infeção das vias respiratórias superiores (23 %), pneumonia (22 %) e fadiga (20,7 %). A reação grave mais frequente foi a pneumonia (16,5 %). Os efeitos indesejáveis levaram à descontinuação definitiva em 10,2 % dos doentes e a um desfecho fatal durante o tratamento em 5,9 % (pneumonia em 1,9 %). Os grupos abaixo seguem a tabela do RCM para isatuximab com pomalidomida e dexametasona (Isa-Pd), que agrupa 827 doentes que receberam a forma subcutânea ou intravenosa.

Muito frequentes (≥1/10): pneumonia, infeção das vias respiratórias superiores, infeção neutropénica, bronquite, COVID-19, neutropenia, insónia, neuropatia sensitiva periférica, dispneia, tosse, diarreia, obstipação, náuseas, dor lombar, artralgia, espasmos musculares, fadiga, edema periférico, pirexia, reação sistémica relacionada com a administração (reação à perfusão) com a forma intravenosa.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): herpes zóster, cancro da pele, tumores sólidos que não cancro da pele, trombocitopenia, anemia, neutropenia febril, diminuição do apetite, tonturas, fibrilhação auricular, vómitos, diminuição de peso, reação sistémica relacionada com a administração com a forma subcutânea, reações no local de injeção com a forma subcutânea.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): neoplasia maligna hematológica, reação anafilática (da experiência pós-comercialização com a forma intravenosa).

Desconhecido: linfopenia.

Nos estudos das outras associações, o RCM também refere entre as reações mais frequentes a hipertensão (36,7 %) e as reações à perfusão (45,8 %) com carfilzomib e dexametasona (IKEMA), e a neuropatia sensitiva periférica (54,4 %), a catarata (38,0 %), a obstipação, o edema periférico e a astenia com bortezomib, lenalidomida e dexametasona (IMROZ), a par de diarreia, infeções respiratórias, pneumonia e fadiga. No IMROZ, ocorreram reações graves em 70,7 % dos doentes, reações fatais em 11 % (infeções em 6,5 %) e descontinuação definitiva em 22,8 %.

Reações graves importantes: pneumonia e outras infeções graves ou fatais; reações graves à perfusão, incluindo reações anafiláticas graves com desfecho fatal; e neutropenia. Com Isa-Pd, a neutropenia foi uma alteração laboratorial em 96,1 % dos doentes (de grau 3 ou 4 em 84,9 %), e ocorreram complicações neutropénicas em 30,3 %, incluindo neutropenia febril em 11,8 % e infeções neutropénicas em 25,0 %. Foram notificadas segundas neoplasias malignas primárias (cancro da pele 4,2 %, outros tumores sólidos 1,7 %, neoplasia maligna hematológica 0,5 %). A forma subcutânea causou reações sistémicas relacionadas com a administração com menor frequência (3,1 %) do que a forma intravenosa (33,5 %); as reações no local de injeção ocorreram em 11,9 % dos doentes e foram todas de grau 2 ou inferior.

• Outros medicamentos para o mieloma: o isatuximab não altera a farmacocinética da pomalidomida, do carfilzomib, do bortezomib nem da lenalidomida, e estes não alteram a sua.
• Testes do banco de sangue: o CD38 está presente nos glóbulos vermelhos, pelo que o isatuximab pode causar resultados falsos positivos nos testes de antiglobulina indireta (de Coombs), nos testes de deteção de anticorpos (rastreio), nos painéis de identificação de anticorpos e nas provas cruzadas com antiglobulina humana. A interferência pode durar pelo menos 6 meses após a última dose. Pode ser reduzida tratando os glóbulos vermelhos de reagente com ditiotreitol (DTT) para interromper a ligação do isatuximab, ou por outros métodos validados localmente. Como o sistema de grupo sanguíneo Kell também é sensível ao DTT, devem ser fornecidas unidades Kell negativas depois de os aloanticorpos terem sido excluídos ou identificados com glóbulos vermelhos tratados com DTT.
• Eletroforese das proteínas séricas e imunofixação: o isatuximab pode ser detetado nos ensaios utilizados para monitorizar a proteína M do mieloma e pode interferir na classificação da resposta segundo os critérios do International Myeloma Working Group, também durante pelo menos 6 meses após a última dose. Se se suspeitar de interferência num doente com uma resposta parcial muito boa persistente, um ensaio de imunofixação validado específico para o isatuximab (Sebia Hydrashift) pode ajudar a distinguir o isatuximab da proteína M restante e assim apoiar a avaliação de uma resposta completa.
• Alimentos: não são descritas interações com alimentos.

O tratamento é prescrito por um especialista no tratamento de neoplasias malignas e administrado por um profissional de saúde. Existem duas formulações: Sarclisa 20 mg/ml concentrado para perfusão intravenosa (10 mg/kg) e Sarclisa 1400 mg solução para injeção subcutânea (dose fixa). Os rótulos dos frascos para injetáveis têm de ser verificados para que seja administrada a formulação e a dose corretas, e a solução subcutânea nunca deve ser administrada por via intravenosa. O tratamento pode começar com qualquer das formas, e um doente com a forma intravenosa pode mudar para a forma subcutânea em qualquer momento depois de concluído o ciclo 1.

Pré-medicação

A pré-medicação reduz o risco e a gravidade das reações à perfusão ou reações sistémicas relacionadas com a administração. É administrada 15 a 60 minutos antes do isatuximab, e a necessidade da mesma pode ser reconsiderada após as primeiras 4 administrações se não tiver ocorrido qualquer reação.

• Dexametasona: 40 mg (20 mg a partir dos 75 anos de idade) com pomalidomida; 20 mg com carfilzomib, ou com bortezomib e lenalidomida. Esta é a dose total administrada uma vez antes da perfusão, servindo simultaneamente de pré-medicação e de parte do tratamento em associação. Nos esquemas intravenosos com carfilzomib ou com bortezomib e lenalidomida, é administrada por via intravenosa nos dias de perfusão de isatuximab e por via oral nos outros dias.
• Montelucaste 10 mg por via oral (ou equivalente): pelo menos no ciclo 1 para a forma intravenosa, apenas no ciclo 1 para a forma subcutânea.
• Paracetamol 650 a 1000 mg por via oral (ou equivalente).
• Difenidramina 25 a 50 mg por via intravenosa ou oral (ou um equivalente como a cetirizina, a prometazina ou a dexclorfeniramina); a via intravenosa é preferida pelo menos nas primeiras 4 administrações.
• Apenas forma intravenosa: um antagonista H2 (ranitidina 50 mg por via intravenosa ou equivalente, por exemplo cimetidina) ou um inibidor da bomba de protões por via oral (por exemplo omeprazol ou esomeprazol).

Forma intravenosa: dose e esquema

A dose é de 10 mg/kg de peso corporal em perfusão intravenosa, administrada num ambiente onde estejam disponíveis meios de reanimação.

• Com pomalidomida e dexametasona, ou com carfilzomib e dexametasona: ciclo 1 (28 dias), semanalmente nos dias 1, 8, 15 e 22; a partir do ciclo 2 (ciclos de 28 dias), a cada 2 semanas nos dias 1 e 15. O tratamento é repetido até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Com bortezomib, lenalidomida e dexametasona, mieloma recentemente diagnosticado não elegível para transplante: ciclo 1 (42 dias), dias 1, 8, 15, 22 e 29; ciclos 2 a 4 (ciclos de 42 dias), a cada 2 semanas nos dias 1, 15 e 29; ciclos 5 a 17 (ciclos de 28 dias), a cada 2 semanas nos dias 1 e 15; a partir do ciclo 18 (ciclos de 28 dias), a cada 4 semanas no dia 1. O tratamento prossegue até à progressão ou toxicidade inaceitável.
• Com bortezomib, lenalidomida e dexametasona, indução em doentes elegíveis para transplante: ciclo 1 (42 dias), dias 1, 8, 15, 22 e 29; ciclos 2 a 3 (ciclos de 42 dias), a cada 2 semanas nos dias 1, 15 e 29. O tratamento é depois interrompido para a intensificação (quimioterapia de dose alta e transplante autólogo de células estaminais), seguida de tratamento de manutenção padrão.

Forma intravenosa: velocidades de perfusão e reações

• Velocidades: a dose é diluída até 250 ml. A primeira perfusão começa a 25 ml/hora durante 60 minutos e, se não houver reação, aumenta 25 ml/hora a cada 30 minutos até um máximo de 150 ml/hora. A segunda perfusão começa a 50 ml/hora durante 30 minutos, depois aumenta 50 ml/hora durante 30 minutos e a seguir 100 ml/hora, até um máximo de 200 ml/hora. As perfusões seguintes decorrem a 200 ml/hora. A velocidade só é aumentada se não houver reações à perfusão.
• Reação de grau 2: considerar uma interrupção temporária e administrar medicamentos sintomáticos. Quando os sintomas forem de grau 1 ou inferior, a perfusão pode ser reiniciada a metade da velocidade inicial sob vigilância apertada; se não houver sintomas aos 30 minutos, a velocidade pode voltar à inicial e depois aumentar por etapas.
• Interrupção definitiva: se os sintomas não se resolverem rapidamente ou não melhorarem para grau 1 ou inferior após a interrupção, persistirem ou piorarem apesar do tratamento, exigirem internamento hospitalar ou puserem a vida em risco, o tratamento é interrompido definitivamente com terapêutica de suporte. As reações de hipersensibilidade ou à perfusão de grau 3 ou superior também implicam a interrupção definitiva.

Forma subcutânea: dose e administração

• Dose: 1400 mg em injeção subcutânea no abdómen, com as mesmas associações e os mesmos esquemas de ciclos da forma intravenosa (semanalmente no ciclo 1 e depois a cada 2 semanas com pomalidomida ou carfilzomib; os esquemas de 42 e 28 dias com bortezomib e lenalidomida). É administrada com o CirCLIQ On-Body Delivery System ou, manualmente, com uma seringa e um conjunto de perfusão (10 ml em cerca de 6 minutos).
• Contexto: é administrada por um profissional de saúde. Apenas na primeira dose tem de existir acesso imediato a apoio médico para reações sistémicas relacionadas com a administração. Após o ciclo 1, as injeções seguintes podem ser administradas no domicílio do doente por um profissional de saúde, se tal for considerado adequado, caso não tenha ocorrido nenhuma reação sistémica relacionada com a administração no ciclo anterior.
• Técnica: apenas no abdómen, alternando o local de cada vez; não se injetam outros medicamentos nessa zona; evita-se a pele lesionada, sensível, vermelha, quente, com cicatrizes ou com muito pelo, bem como a zona a menos de 5 cm do umbigo na injeção manual.
• Reação sistémica relacionada com a administração, de grau 2 ou 3: parar a administração sem a completar e administrar difenidramina 25 mg por via intravenosa (ou equivalente) e/ou metilprednisolona 100 mg por via intravenosa (ou equivalente) e/ou outros cuidados de suporte. Após o grau 3, considerar a retoma na administração seguinte prevista. Uma terceira reação de grau 3, ou qualquer reação de grau 4, implica a interrupção definitiva.
• Reação no local de injeção: de grau 2, interromper e retomar apenas quando for de grau 1 ou inferior, com pausas (dispositivo) ou uma injeção mais lenta (manual); após a injeção, continuar quando recuperada para grau 1 ou inferior. O grau 3 ou 4 implica a interrupção definitiva.

Ajustes de dose, dose esquecida e prevenção de infeções

• Ajustes de dose: a redução da dose não é recomendada para a forma intravenosa e não é permitida para a forma subcutânea; em vez disso, as doses são adiadas ou omitidas. Em caso de neutropenia de grau 3 ou 4, ou de neutropenia febril e/ou infeção neutropénica, o isatuximab é adiado ou omitido até à recuperação. Devem ser considerados fatores estimuladores de colónias, como o G-CSF, para reduzir o risco de neutropenia.
• Prevenção de infeções: durante o tratamento deve ser considerada a profilaxia antibacteriana e antiviral, como a profilaxia do herpes zóster.
• Dose esquecida: administrá-la o mais rapidamente possível e ajustar o esquema de modo a manter o intervalo de tratamento.
• Medicamentos associados: o RCM atual de cada medicamento administrado com o isatuximab aplica-se a esse medicamento.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose.
• Compromissão renal: sem ajuste na compromissão de ligeira a grave, incluindo a doença renal em fase terminal.
• Compromissão hepática: sem ajuste na compromissão ligeira; os dados na compromissão moderada e grave são limitados, mas nada sugere que seja necessário um ajuste.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas nas indicações autorizadas. A forma intravenosa foi estudada em crianças com idades entre 28 dias e menos de 18 anos com leucemia linfoblástica ou mieloide aguda recidivante ou refratária, sem eficácia comprovada, e não pode ser feita nenhuma recomendação posológica.

Rastreabilidade

O nome e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registados, porque o isatuximab é um medicamento biológico.

Reações à perfusão e reações sistémicas relacionadas com a administração

• Forma intravenosa: as reações à perfusão, na sua maioria ligeiras ou moderadas, ocorreram em 38,2 % dos doentes com Isa-Pd (ICARIA-MM), 45,8 % com carfilzomib e dexametasona (IKEMA), 24,0 % com bortezomib, lenalidomida e dexametasona (IMROZ) e 12,7 % durante a indução no GMMG-HD7. Começam geralmente com a primeira perfusão e resolveram-se no mesmo dia em 98 % das perfusões no ICARIA-MM. Os sintomas mais comuns são dispneia, tosse, arrepios e náuseas; os sinais graves mais comuns são hipertensão, dispneia e broncospasmo. Foram observadas reações graves, incluindo anafilaxia grave, e foram notificadas reações anafiláticas com desfecho fatal.
• Prevenção e abordagem: é administrada pré-medicação e os sinais vitais são monitorizados com frequência durante toda a perfusão. Se necessário, a perfusão é interrompida e é prestada a assistência médica e de suporte adequada. O isatuximab é interrompido definitivamente após uma reação anafilática ou uma reação à perfusão com risco de vida (grau 4), ou se os sintomas não melhorarem para grau 1 ou inferior, persistirem ou piorarem apesar do tratamento, ou exigirem internamento hospitalar.
• Forma subcutânea: as reações sistémicas relacionadas com a administração são muito menos frequentes, e as reações no local de injeção são todas de grau 2 ou inferior.

Neutropenia e infeções

A neutropenia é frequente (ver Efeitos indesejáveis). Devem ser vigiladas as contagens sanguíneas, e a dose é adiada ou omitida em caso de neutropenia de grau 3 ou 4, neutropenia febril ou infeção neutropénica até à recuperação. A pneumonia e as infeções das vias respiratórias superiores são as infeções mais frequentes, e algumas são fatais, pelo que deve ser considerada a profilaxia antibacteriana e antiviral.

Interferência com os testes laboratoriais

O isatuximab interfere com a serologia do banco de sangue e com os ensaios da proteína M durante pelo menos 6 meses após a última dose; ver Interações medicamentosas.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar utilizam contraceção eficaz durante o tratamento e durante 7 meses após o seu termo.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas e não foram realizados estudos de reprodução em animais. Sabe-se que os anticorpos IgG1 atravessam a placenta após o primeiro trimestre. A utilização na gravidez não é recomendada.
• Amamentação: desconhece-se se o isatuximab passa para o leite humano. A IgG humana surge no leite durante os primeiros dias após o nascimento e desce para níveis baixos pouco depois, pelo que não pode ser excluído um risco para o lactente durante esse curto período, e tem de ser tomada a decisão de interromper a amamentação ou de interromper ou evitar o isatuximab. Posteriormente, o isatuximab poderia ser utilizado durante a amamentação se clinicamente necessário.
• Fertilidade: não estão disponíveis dados em humanos nem em animais.

Excipientes

Os frascos para injetáveis intravenosos contêm polissorbato 80 (1 mg no frasco de 5 ml, 5 mg no frasco de 25 ml).

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

O isatuximab tem uma influência ligeira a moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificadas fadiga e tonturas, que devem ser tidas em conta.

Ambas as formulações são conservadas no frigorífico, a 2–8 °C, na embalagem de origem para proteger da luz. Não congelar. Trata-se de um produto da cadeia de frio, mantido refrigerado durante o transporte e o armazenamento.

• Frascos para injetáveis subcutâneos: os frascos não perfurados podem ser mantidos à temperatura ambiente (até 30 °C) durante um único período até 24 horas. Depois de um frasco ter sido retirado do frigorífico, não deve voltar a ser colocado nele.
• Solução intravenosa diluída: não é necessária proteção da luz no saco de perfusão. Para os limites de tempo, ver Prazo de validade.
• Dispositivo subcutâneo: o CirCLIQ On-Body Delivery System é utilizado a 18 a 28 °C com luz ambiente; a sua conservação segue as suas próprias instruções de utilização.

• Frascos para injetáveis fechados: 3 anos, para ambas as formulações.
• Intravenosa, após diluição: foi demonstrada estabilidade química e física em utilização durante 48 horas a 2–8 °C, seguidas de 8 horas (incluindo o tempo de perfusão) à temperatura ambiente (15–25 °C). Do ponto de vista microbiológico, a solução deve ser utilizada imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não excederiam as 24 horas a 2–8 °C, a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.
• Subcutânea, após a abertura do frasco para injetáveis: 4 horas (incluindo o tempo de injeção) a 15–25 °C com luz ambiente, para utilização com o dispositivo CirCLIQ ou com uma seringa. Depois de o frasco ser perfurado para o dispositivo, a injeção deve ser efetuada o mais rapidamente possível; se não for concluída em 4 horas, o frasco e o dispositivo são eliminados.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (Anexo II B), por prescrição de um especialista no tratamento de neoplasias malignas. O isatuximab é administrado por um profissional de saúde: as perfusões intravenosas num ambiente onde estejam disponíveis meios de reanimação, e as injeções subcutâneas na clínica, sendo permitidas injeções posteriores no domicílio do doente por um profissional de saúde após um primeiro ciclo sem reação sistémica relacionada com a administração. Não é autoadministrado. É fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, na cadeia de frio a 2–8 °C.