Isatuximab

Isatuximab es un anticuerpo monoclonal derivado de la IgG1 que se une a un epítopo extracelular específico de CD38, una glucoproteína transmembrana que se expresa en gran medida en las células del mieloma múltiple y está presente en menor cantidad en otras células linfoides y mieloides. Actúa por varias vías a la vez: mecanismos inmunitarios efectores, inducción directa de la apoptosis e inhibición de la actividad enzimática de CD38. Las formulaciones intravenosa y subcutánea contienen el mismo anticuerpo.

Mecanismo de acción

• Destrucción mediada por el sistema inmunitario (demostrada in vitro): a través de su región Fc, isatuximab desencadena citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC).
• Efecto directo: también puede desencadenar la muerte de las células tumorales induciendo apoptosis mediante un mecanismo que no depende de la región Fc.
• Inhibición enzimática: CD38 produce y degrada ADP-ribosa cíclica (cADPR), una molécula movilizadora de calcio, a partir de NAD extracelular. Isatuximab bloquea esta actividad y reduce la producción de cADPR en las células del mieloma.
• Activación de las células NK: in vitro puede activar las células natural killer (NK) incluso cuando no hay células diana CD38 positivas.
• Efecto sobre las células inmunitarias: en pacientes tratados con isatuximab solo, los recuentos absolutos de células NK, linfocitos B, linfocitos T CD4 positivos y linfocitos T reguladores descendieron en la sangre periférica, y el repertorio del receptor de los linfocitos T mostró una expansión clonal, lo que apunta a una respuesta inmunitaria adaptativa.
• Con pomalidomida: in vitro, la combinación aumentó la lisis de las células de mieloma que expresan CD38 por parte de las células efectoras y la destrucción directa de células tumorales en comparación con isatuximab solo. En un modelo murino de mieloma múltiple humano mostró una mayor actividad antitumoral que cualquiera de los dos fármacos por separado.

Farmacocinética

• Patrón: isatuximab presenta una farmacocinética no lineal con disposición del fármaco mediada por la diana, porque se une a CD38. Los datos proceden de 476 pacientes que recibieron de 1 a 20 mg/kg. La exposición (AUC) aumenta más que proporcionalmente a la dosis de 1 a 20 mg/kg cada 2 semanas, pero es proporcional a la dosis entre 5 y 20 mg/kg administrados semanalmente durante 4 semanas y después cada 2 semanas, porque el aclaramiento mediado por la diana, que contribuye intensamente por debajo de 5 mg/kg, se vuelve insignificante con dosis más altas.
• Estado estacionario: tras 10 mg/kg semanales durante 4 semanas y después cada 2 semanas, la mediana del tiempo hasta el estado estacionario fue de 18 semanas, con una acumulación de 3,1 veces. En ICARIA-MM (con pomalidomida y dexametasona), la Cmax prevista en estado estacionario fue de 351 µg/ml y el AUC de 72.600 µg·h/ml; en IKEMA (con carfilzomib y dexametasona) fueron de 637 µg/ml y 152.000 µg·h/ml. El cambio de un volumen de perfusión basado en el peso a un volumen fijo tuvo un efecto limitado sobre la exposición.
• Distribución: el volumen de distribución previsto es de 8,13 l.
• Metabolismo: como otros anticuerpos, es probable que isatuximab se degrade por catabolismo en proteínas y péptidos más pequeños.
• Eliminación: el aclaramiento total disminuye al aumentar la dosis y con la administración repetida. En estado estacionario se tardan unos 2 meses desde la última dosis en eliminar del plasma al menos el 99 % de isatuximab.
• Poblaciones especiales: la ficha técnica no recomienda ajustar la dosis por la edad, por insuficiencia renal de cualquier grado, incluida la enfermedad en fase terminal, ni por insuficiencia hepática leve. Los datos en la insuficiencia hepática moderada y grave son limitados, pero nada indica que sea necesario un ajuste.

Tanto la formulación intravenosa como la subcutánea están autorizadas para las mismas indicaciones, en adultos:

• Mieloma múltiple en recaída y refractario, con pomalidomida y dexametasona: pacientes que han recibido al menos dos tratamientos previos, incluidos lenalidomida y un inhibidor del proteasoma, y que han mostrado progresión de la enfermedad con el último tratamiento.
• Mieloma múltiple, con carfilzomib y dexametasona: pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo.
• Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico, con bortezomib, lenalidomida y dexametasona: pacientes que no son candidatos a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.
• Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico, tratamiento de inducción: con bortezomib, lenalidomida y dexametasona, en pacientes que son candidatos a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.

• Hipersensibilidad a isatuximab o a alguno de los excipientes.

En todas las combinaciones (2.656 pacientes, por vía subcutánea o intravenosa), las reacciones más frecuentes fueron las reacciones relacionadas con la perfusión o reacciones sistémicas relacionadas con la administración (27,5 %), diarrea (27,2 %), neutropenia (25,1 %), infección de las vías respiratorias altas (23 %), neumonía (22 %) y fatiga (20,7 %). La reacción grave más frecuente fue la neumonía (16,5 %). Los efectos adversos condujeron a la suspensión definitiva en el 10,2 % de los pacientes y a un desenlace mortal durante el tratamiento en el 5,9 % (neumonía en el 1,9 %). Los grupos siguientes se basan en la tabla de la ficha técnica para isatuximab con pomalidomida y dexametasona (Isa-Pd), que agrupa a 827 pacientes que recibieron la forma subcutánea o intravenosa.

Muy frecuentes (≥1/10): neumonía, infección de las vías respiratorias altas, infección neutropénica, bronquitis, COVID-19, neutropenia, insomnio, neuropatía sensorial periférica, disnea, tos, diarrea, estreñimiento, náuseas, dolor de espalda, artralgia, espasmos musculares, fatiga, edema periférico, pirexia, reacción sistémica relacionada con la administración (reacción a la perfusión) con la forma intravenosa.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): herpes zóster, cáncer de piel, tumores sólidos distintos del cáncer de piel, trombocitopenia, anemia, neutropenia febril, disminución del apetito, mareo, fibrilación auricular, vómitos, disminución de peso, reacción sistémica relacionada con la administración con la forma subcutánea, reacciones en el lugar de la inyección con la forma subcutánea.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): neoplasia maligna hematológica, reacción anafiláctica (por la experiencia poscomercialización con la forma intravenosa).

Frecuencia no conocida: linfopenia.

En los estudios de las otras combinaciones, la ficha técnica también incluye entre las reacciones más frecuentes hipertensión (36,7 %) y reacciones a la perfusión (45,8 %) con carfilzomib y dexametasona (IKEMA), y neuropatía sensorial periférica (54,4 %), cataratas (38,0 %), estreñimiento, edema periférico y astenia con bortezomib, lenalidomida y dexametasona (IMROZ), junto con diarrea, infecciones de las vías respiratorias, neumonía y fatiga. En IMROZ se produjeron reacciones graves en el 70,7 % de los pacientes, reacciones mortales en el 11 % (infecciones en el 6,5 %) y suspensión definitiva en el 22,8 %.

Reacciones graves importantes: neumonía y otras infecciones graves o mortales; reacciones a la perfusión graves, incluidas reacciones anafilácticas graves con desenlace mortal; y neutropenia. Con Isa-Pd, la neutropenia fue una alteración analítica en el 96,1 % de los pacientes (de grado 3 o 4 en el 84,9 %), y se produjeron complicaciones neutropénicas en el 30,3 %, incluidas neutropenia febril en el 11,8 % e infecciones neutropénicas en el 25,0 %. Se notificaron segundas neoplasias malignas primarias (cáncer de piel 4,2 %, otros tumores sólidos 1,7 %, neoplasia maligna hematológica 0,5 %). La forma subcutánea causó reacciones sistémicas relacionadas con la administración con menos frecuencia (3,1 %) que la forma intravenosa (33,5 %); las reacciones en el lugar de la inyección se produjeron en el 11,9 % de los pacientes y fueron todas de grado 2 o inferior.

• Otros medicamentos para el mieloma: isatuximab no modifica la farmacocinética de pomalidomida, carfilzomib, bortezomib ni lenalidomida, y estos no modifican la suya.
• Pruebas del banco de sangre: CD38 está presente en los glóbulos rojos, por lo que isatuximab puede causar resultados falsos positivos en las pruebas de antiglobulina indirecta (de Coombs), las pruebas de detección de anticuerpos (cribado), los paneles de identificación de anticuerpos y las pruebas cruzadas con antiglobulina humana. La interferencia puede durar al menos 6 meses después de la última dosis. Puede reducirse tratando los hematíes reactivos con ditiotreitol (DTT) para interrumpir la unión de isatuximab, o mediante otros métodos validados localmente. Como el sistema de grupo sanguíneo Kell también es sensible al DTT, deben suministrarse unidades Kell negativas una vez descartados o identificados los aloanticuerpos utilizando hematíes tratados con DTT.
• Electroforesis de proteínas séricas e inmunofijación: isatuximab puede detectarse en los ensayos utilizados para vigilar la proteína M del mieloma y puede interferir en la clasificación de la respuesta según los criterios del International Myeloma Working Group, también durante al menos 6 meses después de la última dosis. Si se sospecha interferencia en un paciente con una respuesta parcial muy buena persistente, un ensayo de inmunofijación validado específico de isatuximab (Sebia Hydrashift) puede ayudar a distinguir isatuximab de la proteína M restante y así respaldar la evaluación de una respuesta completa.
• Alimentos: no se describen interacciones con alimentos.

El tratamiento lo prescribe un especialista en el tratamiento de neoplasias malignas y lo administra un profesional sanitario. Existen dos formulaciones: Sarclisa 20 mg/ml concentrado para perfusión intravenosa (10 mg/kg) y Sarclisa 1.400 mg solución para inyección subcutánea (dosis fija). Deben comprobarse las etiquetas de los viales para administrar la formulación y la dosis correctas, y la solución subcutánea nunca debe administrarse por vía intravenosa. El tratamiento puede iniciarse con cualquiera de las dos formas, y un paciente con la forma intravenosa puede cambiar a la forma subcutánea en cualquier momento una vez completado el ciclo 1.

Premedicación

La premedicación reduce el riesgo y la gravedad de las reacciones a la perfusión o reacciones sistémicas relacionadas con la administración. Se administra entre 15 y 60 minutos antes de isatuximab, y su necesidad puede reconsiderarse tras las primeras 4 administraciones si no se ha producido ninguna reacción.

• Dexametasona: 40 mg (20 mg a partir de los 75 años) con pomalidomida; 20 mg con carfilzomib, o con bortezomib y lenalidomida. Es la dosis total administrada una vez antes de la perfusión, y sirve tanto de premedicación como de parte del tratamiento combinado. En las pautas intravenosas con carfilzomib o con bortezomib y lenalidomida, se administra por vía intravenosa los días de la perfusión de isatuximab y por vía oral los demás días.
• Montelukast 10 mg por vía oral (o equivalente): al menos en el ciclo 1 para la forma intravenosa, solo en el ciclo 1 para la forma subcutánea.
• Paracetamol 650 a 1.000 mg por vía oral (o equivalente).
• Difenhidramina 25 a 50 mg por vía intravenosa u oral (o un equivalente como cetirizina, prometazina o dexclorfeniramina); se prefiere la vía intravenosa al menos para las primeras 4 administraciones.
• Solo forma intravenosa: un antagonista H2 (ranitidina 50 mg por vía intravenosa o equivalente, por ejemplo cimetidina) o un inhibidor de la bomba de protones por vía oral (por ejemplo omeprazol o esomeprazol).

Forma intravenosa: dosis y pauta

La dosis es de 10 mg/kg de peso corporal en perfusión intravenosa, administrada en un entorno donde se disponga de medios de reanimación.

• Con pomalidomida y dexametasona, o con carfilzomib y dexametasona: ciclo 1 (28 días), semanalmente los días 1, 8, 15 y 22; a partir del ciclo 2 (ciclos de 28 días), cada 2 semanas los días 1 y 15. El tratamiento se repite hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
• Con bortezomib, lenalidomida y dexametasona, mieloma de nuevo diagnóstico no candidato a trasplante: ciclo 1 (42 días), días 1, 8, 15, 22 y 29; ciclos 2 a 4 (ciclos de 42 días), cada 2 semanas los días 1, 15 y 29; ciclos 5 a 17 (ciclos de 28 días), cada 2 semanas los días 1 y 15; a partir del ciclo 18 (ciclos de 28 días), cada 4 semanas el día 1. El tratamiento continúa hasta la progresión o una toxicidad inaceptable.
• Con bortezomib, lenalidomida y dexametasona, inducción en pacientes candidatos a trasplante: ciclo 1 (42 días), días 1, 8, 15, 22 y 29; ciclos 2 a 3 (ciclos de 42 días), cada 2 semanas los días 1, 15 y 29. Después el tratamiento se interrumpe para la intensificación (quimioterapia a dosis altas y trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos), seguida del tratamiento de mantenimiento estándar.

Forma intravenosa: velocidades de perfusión y reacciones

• Velocidades: la dosis se diluye hasta 250 ml. La primera perfusión comienza a 25 ml/hora durante 60 minutos y, si no hay reacción, aumenta 25 ml/hora cada 30 minutos hasta un máximo de 150 ml/hora. La segunda perfusión comienza a 50 ml/hora durante 30 minutos, luego aumenta 50 ml/hora durante 30 minutos y después 100 ml/hora, hasta un máximo de 200 ml/hora. Las perfusiones posteriores se administran a 200 ml/hora. La velocidad solo se aumenta si no hay reacciones a la perfusión.
• Reacción de grado 2: considerar una interrupción temporal y administrar medicamentos sintomáticos. Una vez que los síntomas son de grado 1 o inferior, la perfusión puede reiniciarse a la mitad de la velocidad inicial con una vigilancia estrecha; si no hay síntomas a los 30 minutos, la velocidad puede volver a la inicial y después aumentar de forma escalonada.
• Suspensión definitiva: si los síntomas no se resuelven rápidamente o no mejoran a grado 1 o inferior tras la interrupción, persisten o empeoran a pesar del tratamiento, requieren ingreso hospitalario o ponen en peligro la vida, el tratamiento se suspende definitivamente con tratamiento de soporte. Las reacciones de hipersensibilidad o a la perfusión de grado 3 o superior también implican la suspensión definitiva.

Forma subcutánea: dosis y administración

• Dosis: 1.400 mg en inyección subcutánea en el abdomen, con las mismas combinaciones y las mismas pautas de ciclos que la forma intravenosa (semanalmente en el ciclo 1 y cada 2 semanas después con pomalidomida o carfilzomib; las pautas de 42 y 28 días con bortezomib y lenalidomida). Se administra con el CirCLIQ On-Body Delivery System o, manualmente, con una jeringa y un equipo de infusión (10 ml en unos 6 minutos).
• Entorno: la administra un profesional sanitario. Solo en la primera dosis debe disponerse de inmediato de apoyo médico para las reacciones sistémicas relacionadas con la administración. Después del ciclo 1, las inyecciones posteriores pueden administrarse en el domicilio del paciente por un profesional sanitario, si se considera apropiado, siempre que no hubiera ninguna reacción sistémica relacionada con la administración en el ciclo anterior.
• Técnica: solo en el abdomen, alternando el lugar cada vez; no se inyectan otros medicamentos en esa zona; se evita la piel lesionada, sensible, enrojecida, caliente, con cicatrices o con mucho vello, y también la zona situada a menos de 5 cm del ombligo en la inyección manual.
• Reacción sistémica relacionada con la administración, de grado 2 o 3: interrumpir la administración sin completarla y administrar difenhidramina 25 mg por vía intravenosa (o equivalente) y/o metilprednisolona 100 mg por vía intravenosa (o equivalente) y/u otros cuidados de soporte. Tras el grado 3, considerar reanudar en la siguiente administración prevista. Una tercera reacción de grado 3, o cualquiera de grado 4, implica la suspensión definitiva.
• Reacción en el lugar de la inyección: de grado 2, interrumpir y reanudar solo cuando sea de grado 1 o inferior, con pausas (dispositivo) o una inyección más lenta (manual); después de la inyección, continuar una vez recuperado a grado 1 o inferior. Los grados 3 o 4 implican la suspensión definitiva.

Ajustes de dosis, dosis omitida y prevención de infecciones

• Ajustes de dosis: no se recomienda reducir la dosis de la forma intravenosa y no se permite reducirla en la forma subcutánea; en su lugar, las dosis se retrasan u omiten. En caso de neutropenia de grado 3 o 4, o de neutropenia febril y/o infección neutropénica, isatuximab se retrasa u omite hasta la recuperación. Deben considerarse factores estimulantes de colonias como el G-CSF para reducir el riesgo de neutropenia.
• Prevención de infecciones: durante el tratamiento debe considerarse la profilaxis antibacteriana y antiviral, como la profilaxis del herpes zóster.
• Dosis omitida: administrarla lo antes posible y ajustar la pauta para mantener el intervalo de tratamiento.
• Medicamentos asociados: la ficha técnica vigente de cada medicamento administrado junto con isatuximab se aplica a este.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia de leve a grave, incluida la enfermedad renal terminal.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve; los datos en la insuficiencia moderada y grave son limitados, pero nada indica que sea necesario un ajuste.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 18 años en las indicaciones autorizadas. La forma intravenosa se ha estudiado en niños de 28 días a menos de 18 años con leucemia linfoblástica o mieloide aguda en recaída o refractaria, sin eficacia demostrada, y no puede hacerse ninguna recomendación posológica.

Trazabilidad

El nombre y el número de lote del producto administrado deben registrarse con claridad, porque isatuximab es un medicamento biológico.

Reacciones a la perfusión y reacciones sistémicas relacionadas con la administración

• Forma intravenosa: las reacciones a la perfusión, en su mayoría leves o moderadas, se produjeron en el 38,2 % de los pacientes con Isa-Pd (ICARIA-MM), el 45,8 % con carfilzomib y dexametasona (IKEMA), el 24,0 % con bortezomib, lenalidomida y dexametasona (IMROZ) y el 12,7 % durante la inducción en GMMG-HD7. Suelen comenzar con la primera perfusión y se resolvieron el mismo día en el 98 % de las perfusiones en ICARIA-MM. Los síntomas más frecuentes son disnea, tos, escalofríos y náuseas; los signos graves más frecuentes son hipertensión, disnea y broncoespasmo. Se han observado reacciones graves, incluida anafilaxia grave, y se han notificado reacciones anafilácticas con desenlace mortal.
• Prevención y manejo: se administra premedicación y se vigilan con frecuencia las constantes vitales durante toda la perfusión. Si es necesario, se interrumpe la perfusión y se proporciona la atención médica y de soporte adecuada. Isatuximab se suspende definitivamente tras una reacción anafiláctica o una reacción a la perfusión potencialmente mortal (grado 4), o si los síntomas no mejoran a grado 1 o inferior, persisten o empeoran a pesar del tratamiento, o requieren ingreso hospitalario.
• Forma subcutánea: las reacciones sistémicas relacionadas con la administración son mucho menos frecuentes, y las reacciones en el lugar de la inyección son todas de grado 2 o inferior.

Neutropenia e infecciones

La neutropenia es frecuente (véase Efectos adversos). Deben vigilarse los recuentos sanguíneos, y la dosis se retrasa u omite en caso de neutropenia de grado 3 o 4, neutropenia febril o infección neutropénica hasta la recuperación. La neumonía y las infecciones de las vías respiratorias altas son las infecciones más frecuentes, y algunas son mortales, por lo que debe considerarse la profilaxis antibacteriana y antiviral.

Interferencia con las pruebas de laboratorio

Isatuximab interfiere con la serología del banco de sangre y con los ensayos de proteína M durante al menos 6 meses después de la última dosis; véase Interacciones farmacológicas.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil utilizan un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 7 meses posteriores a su finalización.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas y no se han realizado estudios de reproducción en animales. Se sabe que los anticuerpos IgG1 atraviesan la placenta después del primer trimestre. No se recomienda su uso durante el embarazo.
• Lactancia: se desconoce si isatuximab pasa a la leche materna. La IgG humana aparece en la leche durante los primeros días tras el parto y desciende a niveles bajos poco después, por lo que no puede excluirse un riesgo para el lactante durante ese breve período, y debe decidirse si se interrumpe la lactancia o se suspende o evita isatuximab. Después, isatuximab podría utilizarse durante la lactancia si es clínicamente necesario.
• Fertilidad: no se dispone de datos en humanos ni en animales.

Excipientes

Los viales intravenosos contienen polisorbato 80 (1 mg en el vial de 5 ml, 5 mg en el vial de 25 ml).

Efectos sobre la conducción

Isatuximab tiene una influencia leve a moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado fatiga y mareo, que deben tenerse en cuenta.

Ambas formulaciones se conservan en nevera a 2–8 °C, en el envase original para protegerlas de la luz. No congelar. Es un producto de cadena de frío y se mantiene refrigerado durante el transporte y el almacenamiento.

• Viales subcutáneos: los viales sin perforar pueden conservarse a temperatura ambiente (hasta 30 °C) durante un único período de hasta 24 horas. Una vez que un vial se ha sacado de la nevera, no debe volver a introducirse en ella.
• Solución intravenosa diluida: no se necesita protección frente a la luz en la bolsa de perfusión. Para los límites de tiempo, véase Período de validez.
• Dispositivo subcutáneo: el CirCLIQ On-Body Delivery System se utiliza a una temperatura de 18 a 28 °C con luz ambiental; su conservación sigue sus propias instrucciones de uso.

• Viales sin abrir: 3 años, para ambas formulaciones.
• Intravenosa, tras la dilución: se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso durante 48 horas a 2–8 °C, seguidas de 8 horas (incluido el tiempo de perfusión) a temperatura ambiente (15–25 °C). Desde el punto de vista microbiológico, la solución debe utilizarse inmediatamente; en caso contrario, los tiempos y las condiciones de uso son responsabilidad del usuario y normalmente no excederían las 24 horas a 2–8 °C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
• Subcutánea, tras abrir el vial: 4 horas (incluido el tiempo de inyección) a 15–25 °C con luz ambiental, para su uso con el dispositivo CirCLIQ o con una jeringa. Una vez perforado el vial para el dispositivo, la inyección debe realizarse lo antes posible; si no se completa en 4 horas, se desechan el vial y el dispositivo.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B), por prescripción de un especialista en el tratamiento de neoplasias malignas. Isatuximab lo administra un profesional sanitario: las perfusiones intravenosas en un entorno donde se disponga de medios de reanimación, y las inyecciones subcutáneas en la clínica, con la posibilidad de que las inyecciones posteriores se administren en el domicilio del paciente por un profesional sanitario tras un primer ciclo sin reacción sistémica relacionada con la administración. No es de autoadministración. Se suministra al hospital o la clínica que lo administra, en cadena de frío a 2–8 °C.