Isatuximab

Isatuximab è un anticorpo monoclonale derivato dall’IgG1 che si lega a uno specifico epitopo extracellulare di CD38, una glicoproteina transmembrana altamente espressa sulle cellule del mieloma multiplo e presente in quantità minori su altre cellule linfoidi e mieloidi. Agisce contemporaneamente attraverso più vie: meccanismi effettori immunitari, induzione diretta dell’apoptosi e inibizione dell’attività enzimatica di CD38. Le formulazioni endovenosa e sottocutanea contengono lo stesso anticorpo.

Meccanismo d’azione

• Distruzione mediata dal sistema immunitario (dimostrata in vitro): attraverso la sua regione Fc, isatuximab innesca citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC), fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP) e citotossicità complemento-dipendente (CDC).
• Effetto diretto: può anche innescare la morte delle cellule tumorali inducendo l’apoptosi attraverso un meccanismo che non dipende dalla regione Fc.
• Inibizione enzimatica: CD38 produce e degrada l’ADP-ribosio ciclico (cADPR), una molecola che mobilita il calcio, a partire dal NAD extracellulare. Isatuximab blocca questa attività e riduce la produzione di cADPR nelle cellule del mieloma.
• Attivazione delle cellule NK: in vitro può attivare le cellule natural killer (NK) anche in assenza di cellule bersaglio CD38 positive.
• Effetto sulle cellule immunitarie: nei pazienti trattati con isatuximab da solo, la conta assoluta di cellule NK, linfociti B, linfociti T CD4 positivi e linfociti T regolatori è diminuita nel sangue periferico, e il repertorio del recettore dei linfociti T ha mostrato un’espansione clonale, il che indica una risposta immunitaria adattativa.
• Con pomalidomide: in vitro, l’associazione ha aumentato la lisi delle cellule di mieloma che esprimono CD38 da parte delle cellule effettrici e l’uccisione diretta delle cellule tumorali rispetto a isatuximab da solo. In un modello murino di mieloma multiplo umano ha mostrato un’attività antitumorale maggiore rispetto a ciascuno dei due farmaci da soli.

Farmacocinetica

• Andamento: isatuximab mostra una farmacocinetica non lineare con disposizione del farmaco mediata dal bersaglio, perché si lega a CD38. I dati provengono da 476 pazienti trattati con 1–20 mg/kg. L’esposizione (AUC) aumenta più che proporzionalmente alla dose da 1 a 20 mg/kg ogni 2 settimane, ma è proporzionale alla dose tra 5 e 20 mg/kg somministrati settimanalmente per 4 settimane e poi ogni 2 settimane, perché la clearance mediata dal bersaglio, che contribuisce in modo marcato al di sotto di 5 mg/kg, diventa trascurabile a dosi più elevate.
• Stato stazionario: dopo 10 mg/kg settimanali per 4 settimane e poi ogni 2 settimane, il tempo mediano per raggiungere lo stato stazionario è stato di 18 settimane, con un accumulo di 3,1 volte. In ICARIA-MM (con pomalidomide e desametasone) la Cmax prevista allo stato stazionario era di 351 µg/ml e l’AUC di 72.600 µg·h/ml; in IKEMA (con carfilzomib e desametasone) erano di 637 µg/ml e 152.000 µg·h/ml. Il passaggio da un volume di infusione basato sul peso a un volume fisso ha avuto un effetto limitato sull’esposizione.
• Distribuzione: il volume di distribuzione previsto è di 8,13 l.
• Metabolismo: come altri anticorpi, isatuximab è probabilmente degradato per catabolismo in proteine e peptidi più piccoli.
• Eliminazione: la clearance totale diminuisce all’aumentare della dose e con somministrazioni ripetute. Allo stato stazionario occorrono circa 2 mesi dopo l’ultima dose per eliminare dal plasma almeno il 99% di isatuximab.
• Popolazioni speciali: l’RCP non raccomanda alcun aggiustamento della dose in base all’età, in caso di compromissione renale di qualsiasi grado, compresa la malattia allo stadio terminale, o di compromissione epatica lieve. I dati nella compromissione epatica moderata e severa sono limitati, ma nulla suggerisce che sia necessario un aggiustamento.

Sia la formulazione endovenosa sia quella sottocutanea sono autorizzate per le stesse indicazioni, negli adulti:

• Mieloma multiplo recidivante e refrattario, con pomalidomide e desametasone: pazienti che hanno ricevuto almeno due terapie precedenti, tra cui lenalidomide e un inibitore del proteasoma, e hanno mostrato progressione di malattia durante l’ultima terapia.
• Mieloma multiplo, con carfilzomib e desametasone: pazienti che hanno ricevuto almeno una terapia precedente.
• Mieloma multiplo di nuova diagnosi, con bortezomib, lenalidomide e desametasone: pazienti non idonei al trapianto autologo di cellule staminali.
• Mieloma multiplo di nuova diagnosi, trattamento di induzione: con bortezomib, lenalidomide e desametasone, nei pazienti idonei al trapianto autologo di cellule staminali.

• Ipersensibilità a isatuximab o a uno qualsiasi degli eccipienti.

In tutte le associazioni (2.656 pazienti, per via sottocutanea o endovenosa), le reazioni più frequenti sono state le reazioni correlate all’infusione o reazioni sistemiche correlate alla somministrazione (27,5%), la diarrea (27,2%), la neutropenia (25,1%), l’infezione delle vie respiratorie superiori (23%), la polmonite (22%) e l’affaticamento (20,7%). La reazione grave più frequente è stata la polmonite (16,5%). Gli effetti indesiderati hanno portato alla sospensione definitiva nel 10,2% dei pazienti e a un esito fatale durante il trattamento nel 5,9% (polmonite nell’1,9%). I gruppi riportati di seguito seguono la tabella dell’RCP per isatuximab con pomalidomide e desametasone (Isa-Pd), che riunisce 827 pazienti trattati con la forma sottocutanea o endovenosa.

Molto comuni (≥1/10): polmonite, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione neutropenica, bronchite, COVID-19, neutropenia, insonnia, neuropatia sensoriale periferica, dispnea, tosse, diarrea, stipsi, nausea, dolore dorsale, artralgia, spasmi muscolari, affaticamento, edema periferico, piressia, reazione sistemica correlata alla somministrazione (reazione correlata all’infusione) con la forma endovenosa.

Comuni (≥1/100, <1/10): herpes zoster, tumore della pelle, tumori solidi diversi dal tumore della pelle, trombocitopenia, anemia, neutropenia febbrile, appetito ridotto, capogiro, fibrillazione atriale, vomito, peso diminuito, reazione sistemica correlata alla somministrazione con la forma sottocutanea, reazioni in sede di iniezione con la forma sottocutanea.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): neoplasia ematologica maligna, reazione anafilattica (dall’esperienza post-marketing con la forma endovenosa).

Non nota: linfopenia.

Negli studi delle altre associazioni l’RCP elenca inoltre tra le reazioni più frequenti l’ipertensione (36,7%) e le reazioni correlate all’infusione (45,8%) con carfilzomib e desametasone (IKEMA), e la neuropatia sensoriale periferica (54,4%), la cataratta (38,0%), la stipsi, l’edema periferico e l’astenia con bortezomib, lenalidomide e desametasone (IMROZ), oltre a diarrea, infezioni delle vie respiratorie, polmonite e affaticamento. In IMROZ si sono verificate reazioni gravi nel 70,7% dei pazienti, reazioni fatali nell’11% (infezioni nel 6,5%) e sospensione definitiva nel 22,8%.

Reazioni gravi importanti: polmonite e altre infezioni gravi o fatali; reazioni gravi correlate all’infusione, comprese reazioni anafilattiche severe con esito fatale; e neutropenia. Con Isa-Pd, la neutropenia è stata un’anomalia di laboratorio nel 96,1% dei pazienti (di grado 3 o 4 nell’84,9%), e si sono verificate complicanze neutropeniche nel 30,3%, comprese neutropenia febbrile nell’11,8% e infezioni neutropeniche nel 25,0%. Sono state segnalate seconde neoplasie primarie (tumore della pelle 4,2%, altri tumori solidi 1,7%, neoplasia ematologica maligna 0,5%). La forma sottocutanea ha causato reazioni sistemiche correlate alla somministrazione meno spesso (3,1%) della forma endovenosa (33,5%); le reazioni in sede di iniezione si sono verificate nell’11,9% dei pazienti ed erano tutte di grado 2 o inferiore.

• Altri medicinali per il mieloma: isatuximab non modifica la farmacocinetica di pomalidomide, carfilzomib, bortezomib o lenalidomide, e questi non modificano la sua.
• Test della banca del sangue: CD38 è presente sui globuli rossi, quindi isatuximab può causare risultati falsamente positivi nei test indiretti dell’antiglobulina (Coombs), nei test di rilevazione degli anticorpi (screening), nei pannelli di identificazione degli anticorpi e nelle prove di compatibilità crociata con antiglobulina umana. L’interferenza può durare almeno 6 mesi dopo l’ultima dose. Può essere ridotta trattando i globuli rossi reagenti con ditiotreitolo (DTT) per interrompere il legame di isatuximab, o con altri metodi convalidati localmente. Poiché anche il sistema di gruppo sanguigno Kell è sensibile al DTT, le unità Kell-negative devono essere fornite dopo che gli alloanticorpi sono stati esclusi o identificati utilizzando globuli rossi trattati con DTT.
• Elettroforesi delle proteine seriche e immunofissazione: isatuximab può essere rilevato nei saggi usati per monitorare la proteina M del mieloma e può interferire con la classificazione della risposta secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group, anche in questo caso per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose. Se si sospetta un’interferenza in un paziente con risposta parziale molto buona persistente, un saggio di immunofissazione convalidato specifico per isatuximab (Sebia Hydrashift) può aiutare a distinguere isatuximab dalla proteina M residua e quindi supportare la valutazione di una risposta completa.
• Alimenti: non sono descritte interazioni con gli alimenti.

Il trattamento è prescritto da uno specialista nel trattamento delle neoplasie maligne e somministrato da un operatore sanitario. Esistono due formulazioni: Sarclisa 20 mg/ml concentrato per infusione endovenosa (10 mg/kg) e Sarclisa 1.400 mg soluzione per iniezione sottocutanea (dose fissa). Le etichette dei flaconcini devono essere controllate in modo che vengano somministrate la formulazione e la dose corrette, e la soluzione sottocutanea non deve mai essere somministrata per via endovenosa. Il trattamento può iniziare con entrambe le forme, e un paziente che riceve la forma endovenosa può passare alla forma sottocutanea in qualsiasi momento una volta completato il ciclo 1.

Premedicazione

La premedicazione riduce il rischio e la gravità delle reazioni correlate all’infusione o delle reazioni sistemiche correlate alla somministrazione. Viene somministrata da 15 a 60 minuti prima di isatuximab, e la necessità di continuarla può essere rivalutata dopo le prime 4 somministrazioni se non si è verificata alcuna reazione.

• Desametasone: 40 mg (20 mg dai 75 anni di età) con pomalidomide; 20 mg con carfilzomib, o con bortezomib e lenalidomide. È la dose totale somministrata una volta prima dell’infusione, che serve sia come premedicazione sia come parte del trattamento in associazione. Nei regimi endovenosi con carfilzomib o con bortezomib e lenalidomide, viene somministrato per via endovenosa nei giorni dell’infusione di isatuximab e per via orale negli altri giorni.
• Montelukast 10 mg per via orale (o equivalente): almeno al ciclo 1 per la forma endovenosa, solo al ciclo 1 per la forma sottocutanea.
• Paracetamolo da 650 a 1.000 mg per via orale (o equivalente).
• Difenidramina da 25 a 50 mg per via endovenosa o orale (o un equivalente come cetirizina, prometazina o desclorfeniramina); la via endovenosa è preferita almeno per le prime 4 somministrazioni.
• Solo forma endovenosa: un antagonista H2 (ranitidina 50 mg per via endovenosa o equivalente, per esempio cimetidina) o un inibitore della pompa protonica per via orale (per esempio omeprazolo o esomeprazolo).

Forma endovenosa: dose e schema

La dose è di 10 mg/kg di peso corporeo come infusione endovenosa, somministrata in un ambiente in cui siano disponibili strutture per la rianimazione.

• Con pomalidomide e desametasone, o con carfilzomib e desametasone: ciclo 1 (28 giorni), settimanalmente nei giorni 1, 8, 15 e 22; dal ciclo 2 (cicli di 28 giorni), ogni 2 settimane nei giorni 1 e 15. Il trattamento viene ripetuto fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
• Con bortezomib, lenalidomide e desametasone, mieloma di nuova diagnosi non idoneo al trapianto: ciclo 1 (42 giorni), giorni 1, 8, 15, 22 e 29; cicli da 2 a 4 (cicli di 42 giorni), ogni 2 settimane nei giorni 1, 15 e 29; cicli da 5 a 17 (cicli di 28 giorni), ogni 2 settimane nei giorni 1 e 15; dal ciclo 18 (cicli di 28 giorni), ogni 4 settimane il giorno 1. Il trattamento continua fino a progressione o tossicità inaccettabile.
• Con bortezomib, lenalidomide e desametasone, induzione nei pazienti idonei al trapianto: ciclo 1 (42 giorni), giorni 1, 8, 15, 22 e 29; cicli da 2 a 3 (cicli di 42 giorni), ogni 2 settimane nei giorni 1, 15 e 29. Il trattamento viene poi interrotto per l’intensificazione (chemioterapia ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali), seguita da un trattamento di mantenimento standard.

Forma endovenosa: velocità di infusione e reazioni

• Velocità: la dose viene diluita a 250 ml. La prima infusione inizia a 25 ml/ora per 60 minuti e, in assenza di reazione, aumenta di 25 ml/ora ogni 30 minuti fino a un massimo di 150 ml/ora. La seconda infusione inizia a 50 ml/ora per 30 minuti, poi aumenta di 50 ml/ora per 30 minuti e successivamente di 100 ml/ora, fino a un massimo di 200 ml/ora. Le infusioni successive procedono a 200 ml/ora. La velocità viene aumentata solo in assenza di reazioni correlate all’infusione.
• Reazione di grado 2: considerare un’interruzione temporanea e somministrare medicinali sintomatici. Una volta che i sintomi sono di grado 1 o inferiore, l’infusione può riprendere a metà della velocità iniziale con stretta sorveglianza; se dopo 30 minuti non ci sono sintomi, la velocità può tornare a quella iniziale e poi aumentare gradualmente.
• Sospensione definitiva: se i sintomi non si risolvono rapidamente o non migliorano fino al grado 1 o inferiore dopo l’interruzione, persistono o peggiorano nonostante il trattamento, richiedono il ricovero ospedaliero o sono pericolosi per la vita, il trattamento viene sospeso definitivamente con terapia di supporto. Anche le reazioni di ipersensibilità o correlate all’infusione di grado 3 o superiore comportano la sospensione definitiva.

Forma sottocutanea: dose e somministrazione

• Dose: 1.400 mg come iniezione sottocutanea nell’addome, con le stesse associazioni e gli stessi schemi di ciclo della forma endovenosa (settimanalmente nel ciclo 1 e poi ogni 2 settimane con pomalidomide o carfilzomib; gli schemi di 42 e 28 giorni con bortezomib e lenalidomide). Viene somministrata con il CirCLIQ On-Body Delivery System oppure, manualmente, con una siringa e un set per infusione (10 ml in circa 6 minuti).
• Contesto: la somministra un operatore sanitario. Solo per la prima dose deve essere disponibile un accesso immediato al supporto medico per le reazioni sistemiche correlate alla somministrazione. Dopo il ciclo 1, le iniezioni successive possono essere somministrate al domicilio del paziente da un operatore sanitario, se ritenuto appropriato, qualora non vi sia stata alcuna reazione sistemica correlata alla somministrazione nel ciclo precedente.
• Tecnica: solo addome, cambiando ogni volta la sede; in quell’area non si iniettano altri medicinali; si evita la cute lesionata, dolente, arrossata, calda, cicatriziale o molto villosa, così come l’area entro 5 cm dall’ombelico per l’iniezione manuale.
• Reazione sistemica correlata alla somministrazione, di grado 2 o 3: interrompere la somministrazione senza completarla e somministrare difenidramina 25 mg per via endovenosa (o equivalente) e/o metilprednisolone 100 mg per via endovenosa (o equivalente) e/o altre cure di supporto. Dopo il grado 3, considerare la ripresa alla successiva somministrazione prevista. Una terza reazione di grado 3, o qualsiasi reazione di grado 4, comporta la sospensione definitiva.
• Reazione in sede di iniezione: di grado 2, interrompere e riprendere solo quando è di grado 1 o inferiore, con pause (dispositivo) o un’iniezione più lenta (manuale); dopo l’iniezione, continuare una volta tornata al grado 1 o inferiore. Il grado 3 o 4 comporta la sospensione definitiva.

Aggiustamenti della dose, dose dimenticata e prevenzione delle infezioni

• Aggiustamenti della dose: la riduzione della dose non è raccomandata per la forma endovenosa e non è consentita per la forma sottocutanea; le dosi vengono invece ritardate od omesse. In caso di neutropenia di grado 3 o 4, o di neutropenia febbrile e/o infezione neutropenica, isatuximab viene ritardato od omesso fino alla guarigione. Devono essere presi in considerazione i fattori stimolanti le colonie come il G-CSF per ridurre il rischio di neutropenia.
• Prevenzione delle infezioni: durante il trattamento deve essere presa in considerazione una profilassi antibatterica e antivirale, come la profilassi dell’herpes zoster.
• Dose dimenticata: somministrarla il prima possibile e adattare lo schema in modo da mantenere l’intervallo di trattamento.
• Medicinali associati: l’RCP attuale di ciascun medicinale somministrato con isatuximab si applica a quel medicinale.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione da lieve a severa, compresa la malattia renale allo stadio terminale.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve; i dati nella compromissione moderata e severa sono limitati, ma nulla suggerisce che sia necessario un aggiustamento.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite nelle indicazioni autorizzate. La forma endovenosa è stata studiata in bambini di età compresa tra 28 giorni e meno di 18 anni con leucemia linfoblastica o mieloide acuta recidivante o refrattaria, senza efficacia dimostrata, e non è possibile formulare alcuna raccomandazione sulla dose.

Tracciabilità

Il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati con chiarezza, perché isatuximab è un medicinale biologico.

Reazioni correlate all’infusione e reazioni sistemiche correlate alla somministrazione

• Forma endovenosa: le reazioni correlate all’infusione, per lo più lievi o moderate, si sono verificate nel 38,2% dei pazienti con Isa-Pd (ICARIA-MM), nel 45,8% con carfilzomib e desametasone (IKEMA), nel 24,0% con bortezomib, lenalidomide e desametasone (IMROZ) e nel 12,7% durante l’induzione in GMMG-HD7. Di solito iniziano con la prima infusione e si sono risolte lo stesso giorno nel 98% delle infusioni in ICARIA-MM. I sintomi più comuni sono dispnea, tosse, brividi e nausea; i segni severi più comuni sono ipertensione, dispnea e broncospasmo. Sono state osservate reazioni gravi, tra cui anafilassi severa, e sono state segnalate reazioni anafilattiche con esito fatale.
• Prevenzione e gestione: viene somministrata la premedicazione e i segni vitali sono monitorati frequentemente durante tutta l’infusione. Se necessario, l’infusione viene interrotta e viene fornita un’adeguata assistenza medica e di supporto. Isatuximab viene sospeso definitivamente dopo una reazione anafilattica o una reazione all’infusione pericolosa per la vita (grado 4), oppure se i sintomi non migliorano fino al grado 1 o inferiore, persistono o peggiorano nonostante il trattamento, o richiedono il ricovero ospedaliero.
• Forma sottocutanea: le reazioni sistemiche correlate alla somministrazione sono molto meno frequenti, e le reazioni in sede di iniezione sono tutte di grado 2 o inferiore.

Neutropenia e infezioni

La neutropenia è comune (vedere Effetti indesiderati). La conta ematica deve essere monitorata, e la dose viene ritardata od omessa in caso di neutropenia di grado 3 o 4, neutropenia febbrile o infezione neutropenica fino alla guarigione. La polmonite e le infezioni delle vie respiratorie superiori sono le infezioni più frequenti, e alcune hanno esito fatale, quindi deve essere presa in considerazione una profilassi antibatterica e antivirale.

Interferenza con gli esami di laboratorio

Isatuximab interferisce con la sierologia della banca del sangue e con i saggi della proteina M per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose; vedere Interazioni farmacologiche.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile utilizzano una contraccezione efficace durante il trattamento e per 7 mesi dopo la sua conclusione.
• Gravidanza: non esistono dati nelle donne in gravidanza e non sono stati condotti studi di riproduzione sugli animali. È noto che gli anticorpi IgG1 attraversano la placenta dopo il primo trimestre. L’uso in gravidanza non è raccomandato.
• Allattamento: non è noto se isatuximab passi nel latte materno. Le IgG umane compaiono nel latte durante i primi giorni dopo la nascita e scendono a livelli bassi poco dopo, quindi un rischio per il lattante non può essere escluso durante questo breve periodo, e deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere o evitare isatuximab. Successivamente isatuximab potrebbe essere usato durante l’allattamento se clinicamente necessario.
• Fertilità: non sono disponibili dati nell’uomo né negli animali.

Eccipienti

I flaconcini endovenosi contengono polisorbato 80 (1 mg nel flaconcino da 5 ml, 5 mg nel flaconcino da 25 ml).

Effetto sulla guida

Isatuximab altera in modo lieve o moderato la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati segnalati affaticamento e capogiro, di cui si deve tenere conto.

Entrambe le formulazioni si conservano in frigorifero a 2–8 °C, nella confezione originale per proteggerle dalla luce. Non congelare. È un prodotto della catena del freddo e viene mantenuto refrigerato durante il trasporto e la conservazione.

• Flaconcini sottocutanei: i flaconcini integri possono essere tenuti a temperatura ambiente (fino a 30 °C) per un singolo periodo fino a 24 ore. Una volta tolto dal frigorifero, un flaconcino non deve esservi rimesso.
• Soluzione endovenosa diluita: nella sacca per infusione non è necessaria alcuna protezione dalla luce. Per i limiti di tempo, vedere Durata di conservazione.
• Dispositivo sottocutaneo: il CirCLIQ On-Body Delivery System si usa a 18–28 °C alla luce ambiente; la sua conservazione segue le proprie istruzioni per l’uso.

• Flaconcini integri: 3 anni, per entrambe le formulazioni.
• Via endovenosa, dopo la diluizione: la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 48 ore a 2–8 °C, seguite da 8 ore (compreso il tempo di infusione) a temperatura ambiente (15–25 °C). Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere usata immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.
• Via sottocutanea, dopo l’apertura del flaconcino: 4 ore (compreso il tempo di iniezione) a 15–25 °C alla luce ambiente, per l’uso con il dispositivo CirCLIQ o con una siringa. Una volta forato il flaconcino per il dispositivo, l’iniezione deve essere eseguita il prima possibile; se non viene completata entro 4 ore, il flaconcino e il dispositivo vengono eliminati.

Solo con prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B), su prescrizione di uno specialista nel trattamento delle neoplasie maligne. Isatuximab è somministrato da un operatore sanitario: le infusioni endovenose in un ambiente in cui siano disponibili strutture per la rianimazione, e le iniezioni sottocutanee in clinica, con la possibilità di eseguire le iniezioni successive al domicilio del paziente da parte di un operatore sanitario dopo un primo ciclo senza reazione sistemica correlata alla somministrazione. Non è autosomministrato. Viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, nella catena del freddo a 2–8 °C.