Изатуксимаб

Изатуксимаб — моноклональное антитело на основе IgG1, которое связывается со специфическим внеклеточным эпитопом CD38 — трансмембранного гликопротеина, высоко экспрессируемого на клетках множественной миеломы и присутствующего в меньших количествах на других лимфоидных и миелоидных клетках. Он действует сразу несколькими путями: иммунными эффекторными механизмами, прямой индукцией апоптоза и подавлением ферментативной активности CD38. Внутривенная и подкожная лекарственные формы содержат одно и то же антитело.

Механизм действия

• Иммуноопосредованное уничтожение клеток (показано in vitro): через свой Fc-фрагмент изатуксимаб запускает антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ), антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) и комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦ).
• Прямое действие: он может также вызывать гибель опухолевых клеток, индуцируя апоптоз по механизму, не зависящему от Fc-фрагмента.
• Ингибирование фермента: CD38 образует из внеклеточного НАД циклическую АДФ-рибозу (цАДФР) — молекулу, мобилизующую кальций, — и расщепляет её. Изатуксимаб блокирует эту активность и снижает образование цАДФР в клетках миеломы.
• Активация NK-клеток: in vitro он может активировать натуральные киллеры (NK-клетки) даже при отсутствии CD38-положительных клеток-мишеней.
• Влияние на иммунные клетки: у пациентов, получавших изатуксимаб в монотерапии, абсолютное число NK-клеток, B-клеток, CD4-положительных T-клеток и регуляторных T-клеток в периферической крови снижалось, а репертуар T-клеточных рецепторов показал клональную экспансию, что указывает на адаптивный иммунный ответ.
• С помалидомидом: in vitro комбинация усиливала лизис CD38-экспрессирующих клеток миеломы эффекторными клетками и прямое уничтожение опухолевых клеток по сравнению с одним изатуксимабом. На мышиной модели множественной миеломы человека она проявляла более выраженную противоопухолевую активность, чем каждый из препаратов по отдельности.

Фармакокинетика

• Характер: изатуксимаб демонстрирует нелинейную фармакокинетику с мишень-опосредованным распределением препарата, поскольку связывается с CD38. Данные получены у 476 пациентов, получавших от 1 до 20 мг/кг. Экспозиция (AUC) растёт сильнее, чем пропорционально дозе, при введении от 1 до 20 мг/кг каждые 2 недели, но пропорциональна дозе в диапазоне от 5 до 20 мг/кг при еженедельном введении в течение 4 недель и затем каждые 2 недели, поскольку мишень-опосредованный клиренс, который вносит существенный вклад при дозах ниже 5 мг/кг, становится пренебрежимо малым при более высоких дозах.
• Равновесное состояние: после введения 10 мг/кг еженедельно в течение 4 недель и затем каждые 2 недели медиана времени до достижения равновесного состояния составила 18 недель, с 3,1-кратной кумуляцией. В исследовании ICARIA-MM (с помалидомидом и дексаметазоном) прогнозируемая Cmax в равновесном состоянии составила 351 мкг/мл, а AUC — 72 600 мкг·ч/мл; в исследовании IKEMA (с карфилзомибом и дексаметазоном) они составили 637 мкг/мл и 152 000 мкг·ч/мл. Переход от объёма инфузии, зависящего от массы тела, к фиксированному объёму оказал ограниченное влияние на экспозицию.
• Распределение: прогнозируемый объём распределения составляет 8,13 л.
• Метаболизм: как и другие антитела, изатуксимаб, вероятно, расщепляется путём катаболизма до более мелких белков и пептидов.
• Выведение: общий клиренс снижается с ростом дозы и при повторном введении. В равновесном состоянии после последней дозы требуется около 2 месяцев, чтобы из плазмы было выведено не менее 99 % изатуксимаба.
• Особые группы пациентов: SmPC не рекомендует корректировать дозу в зависимости от возраста, при нарушении функции почек любой степени, включая терминальную стадию, и при лёгком нарушении функции печени. Данные при умеренном и тяжёлом нарушении функции печени ограничены, но ничто не указывает на необходимость коррекции.

Как внутривенная, так и подкожная лекарственные формы зарегистрированы по одним и тем же показаниям у взрослых:

• Рецидивирующая и рефрактерная множественная миелома, с помалидомидом и дексаметазоном: пациенты, получившие как минимум две предшествующие терапии, включая леналидомид и ингибитор протеасом, и у которых отмечено прогрессирование заболевания на последней терапии.
• Множественная миелома, с карфилзомибом и дексаметазоном: пациенты, получившие как минимум одну предшествующую терапию.
• Впервые диагностированная множественная миелома, с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном: пациенты, не подходящие для аутологичной трансплантации стволовых клеток.
• Впервые диагностированная множественная миелома, индукционная терапия: с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном у пациентов, подходящих для аутологичной трансплантации стволовых клеток.

• Гиперчувствительность к изатуксимабу или к любому из вспомогательных веществ.

Во всех комбинациях (2 656 пациентов, подкожное или внутривенное введение) наиболее частыми реакциями были инфузионные или системные реакции, связанные с введением (27,5 %), диарея (27,2 %), нейтропения (25,1 %), инфекция верхних дыхательных путей (23 %), пневмония (22 %) и утомляемость (20,7 %). Наиболее частой серьёзной реакцией была пневмония (16,5 %). Побочные эффекты привели к окончательной отмене лечения у 10,2 % пациентов и к летальному исходу во время лечения у 5,9 % (пневмония у 1,9 %). Приведённые ниже группы соответствуют таблице в SmPC для изатуксимаба с помалидомидом и дексаметазоном (Isa-Pd), которая объединяет данные 827 пациентов, получавших подкожную или внутривенную форму.

Очень частые (≥1/10): пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, нейтропеническая инфекция, бронхит, COVID-19, нейтропения, бессонница, периферическая сенсорная нейропатия, одышка, кашель, диарея, запор, тошнота, боль в спине, артралгия, мышечные спазмы, утомляемость, периферические отёки, лихорадка, системная реакция, связанная с введением (инфузионная реакция), при внутривенной форме.

Частые (≥1/100 до <1/10): опоясывающий герпес, рак кожи, солидные опухоли, кроме рака кожи, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, снижение аппетита, головокружение, фибрилляция предсердий, рвота, снижение массы тела, системная реакция, связанная с введением, при подкожной форме, реакции в месте инъекции при подкожной форме.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): гематологическое злокачественное новообразование, анафилактическая реакция (по опыту пострегистрационного применения внутривенной формы).

Частота неизвестна: лимфопения.

В исследованиях других комбинаций SmPC также называет среди наиболее частых реакций артериальную гипертензию (36,7 %) и инфузионные реакции (45,8 %) при применении с карфилзомибом и дексаметазоном (IKEMA), а также периферическую сенсорную нейропатию (54,4 %), катаракту (38,0 %), запор, периферические отёки и астению при применении с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном (IMROZ), наряду с диареей, инфекциями дыхательных путей, пневмонией и утомляемостью. В исследовании IMROZ серьёзные реакции возникли у 70,7 % пациентов, реакции с летальным исходом — у 11 % (инфекции — у 6,5 %), окончательная отмена лечения — у 22,8 %.

Важные серьёзные реакции: пневмония и другие серьёзные или смертельные инфекции; серьёзные инфузионные реакции, включая тяжёлые анафилактические реакции с летальным исходом; и нейтропения. При применении Isa-Pd нейтропения как лабораторное отклонение отмечалась у 96,1 % пациентов (3-й или 4-й степени — у 84,9 %), а нейтропенические осложнения возникли у 30,3 %, включая фебрильную нейтропению у 11,8 % и нейтропенические инфекции у 25,0 %. Сообщалось о вторых первичных злокачественных новообразованиях (рак кожи 4,2 %, другие солидные опухоли 1,7 %, гематологическое злокачественное новообразование 0,5 %). Подкожная форма вызывала системные реакции, связанные с введением, реже (3,1 %), чем внутривенная форма (33,5 %); реакции в месте инъекции возникли у 11,9 % пациентов и все были 2-й степени или ниже.

• Другие препараты для лечения миеломы: изатуксимаб не изменяет фармакокинетику помалидомида, карфилзомиба, бортезомиба или леналидомида, а они не изменяют его фармакокинетику.
• Тесты в банке крови: CD38 присутствует на эритроцитах, поэтому изатуксимаб может вызывать ложноположительные результаты непрямой антиглобулиновой пробы (пробы Кумбса), тестов на выявление антител (скрининг), панелей для идентификации антител и перекрёстных проб на совместимость с антигуманным глобулином. Помеха может сохраняться как минимум 6 месяцев после последней дозы. Её можно уменьшить обработкой реагентных эритроцитов дитиотреитолом (ДТТ) для нарушения связывания изатуксимаба либо другими валидированными на месте методами. Поскольку система групп крови Kell также чувствительна к ДТТ, Kell-отрицательные единицы следует поставлять после исключения или идентификации аллоантител с использованием эритроцитов, обработанных ДТТ.
• Электрофорез белков сыворотки и иммунофиксация: изатуксимаб может определяться в тестах, используемых для мониторинга М-протеина при миеломе, и может мешать классификации ответа по критериям Международной рабочей группы по изучению миеломы, также как минимум 6 месяцев после последней дозы. Если у пациента со стойким очень хорошим частичным ответом подозревается помеха, валидированный изатуксимаб-специфичный тест иммунофиксации (Sebia Hydrashift) может помочь отличить изатуксимаб от остающегося М-протеина и таким образом поддержать оценку полного ответа.
• Пища: взаимодействия с пищей не описаны.

Лечение назначает специалист по лечению злокачественных новообразований, а проводит медицинский работник. Существуют две лекарственные формы: Sarclisa 20 мг/мл, концентрат для внутривенной инфузии (10 мг/кг), и Sarclisa 1 400 мг, раствор для подкожной инъекции (фиксированная доза). Необходимо проверять этикетки флаконов, чтобы вводить правильную форму и дозу, а подкожный раствор ни в коем случае нельзя вводить внутривенно. Лечение можно начинать с любой формы, а пациент, получающий внутривенную форму, может перейти на подкожную в любое время после завершения цикла 1.

Премедикация

Премедикация снижает риск и тяжесть инфузионных или системных реакций, связанных с введением. Её проводят за 15–60 минут до введения изатуксимаба, и необходимость в ней можно пересмотреть после первых 4 введений, если реакций не было.

• Дексаметазон: 40 мг (20 мг с возраста 75 лет) с помалидомидом; 20 мг с карфилзомибом или с бортезомибом и леналидомидом. Это общая доза, вводимая однократно перед инфузией и служащая одновременно премедикацией и частью комбинированного лечения. Во внутривенных схемах с карфилзомибом или с бортезомибом и леналидомидом её вводят внутривенно в дни инфузии изатуксимаба и перорально в остальные дни.
• Монтелукаст 10 мг перорально (или эквивалент): как минимум в цикле 1 для внутривенной формы, только в цикле 1 для подкожной формы.
• Парацетамол от 650 до 1 000 мг перорально (или эквивалент).
• Дифенгидрамин от 25 до 50 мг внутривенно или перорально (или эквивалент, например цетиризин, прометазин или дексхлорфенирамин); внутривенное введение предпочтительно как минимум для первых 4 введений.
• Только внутривенная форма: блокатор H2-рецепторов (ранитидин 50 мг внутривенно или эквивалент, например циметидин) или пероральный ингибитор протонной помпы (например омепразол или эзомепразол).

Внутривенная форма: доза и схема

Доза составляет 10 мг/кг массы тела в виде внутривенной инфузии, которую проводят в условиях, где имеется оборудование для реанимации.

• С помалидомидом и дексаметазоном или с карфилзомибом и дексаметазоном: цикл 1 (28 дней) — еженедельно в дни 1, 8, 15 и 22; цикл 2 и далее (28-дневные циклы) — каждые 2 недели в дни 1 и 15. Лечение повторяют до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
• С бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном, впервые диагностированная миелома, не подходящая для трансплантации: цикл 1 (42 дня) — дни 1, 8, 15, 22 и 29; циклы с 2 по 4 (42-дневные циклы) — каждые 2 недели в дни 1, 15 и 29; циклы с 5 по 17 (28-дневные циклы) — каждые 2 недели в дни 1 и 15; цикл 18 и далее (28-дневные циклы) — каждые 4 недели в день 1. Лечение продолжают до прогрессирования или неприемлемой токсичности.
• С бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном, индукция при пригодности для трансплантации: цикл 1 (42 дня) — дни 1, 8, 15, 22 и 29; циклы со 2 по 3 (42-дневные циклы) — каждые 2 недели в дни 1, 15 и 29. Затем лечение прекращают для интенсификации (высокодозная химиотерапия и аутологичная трансплантация стволовых клеток) с последующей стандартной поддерживающей терапией.

Внутривенная форма: скорости инфузии и реакции

• Скорости: дозу разводят до 250 мл. Первая инфузия начинается со скорости 25 мл/ч в течение 60 минут и при отсутствии реакции скорость повышают на 25 мл/ч каждые 30 минут до максимума 150 мл/ч. Вторая инфузия начинается со скорости 50 мл/ч в течение 30 минут, затем скорость повышается на 50 мл/ч в течение 30 минут, а далее на 100 мл/ч, до максимума 200 мл/ч. Последующие инфузии проводят со скоростью 200 мл/ч. Скорость повышают, только если нет инфузионных реакций.
• Реакция 2-й степени: рассмотреть временное прерывание и назначить симптоматические препараты. Когда симптомы достигают 1-й степени или ниже, инфузию можно возобновить с половины начальной скорости под тщательным наблюдением; если через 30 минут симптомов нет, скорость можно вернуть к начальной, а затем повышать ступенчато.
• Окончательное прекращение: если симптомы не проходят быстро или не улучшаются до 1-й степени или ниже после прерывания, сохраняются или усиливаются, несмотря на лечение, требуют госпитализации или угрожают жизни, лечение окончательно прекращают с проведением поддерживающей терапии. Реакции гиперчувствительности или инфузионные реакции 3-й степени или выше также означают окончательное прекращение лечения.

Подкожная форма: доза и введение

• Доза: 1 400 мг в виде подкожной инъекции в область живота, с теми же комбинациями и теми же схемами циклов, что и для внутривенной формы (еженедельно в цикле 1 и далее каждые 2 недели с помалидомидом или карфилзомибом; 42-дневные и 28-дневные схемы с бортезомибом и леналидомидом). Вводят с помощью устройства CirCLIQ On-Body Delivery System или вручную, шприцем и инфузионным набором (10 мл примерно за 6 минут).
• Условия: вводит медицинский работник. Только при первой дозе должен быть обеспечен немедленный доступ к медицинской помощи на случай системных реакций, связанных с введением. После цикла 1 последующие инъекции медицинский работник может выполнять на дому у пациента, если это сочтено целесообразным, при условии, что в предыдущем цикле не было системной реакции, связанной с введением.
• Техника: только в область живота, каждый раз меняя место; в эту область не вводят другие препараты; избегают повреждённой, болезненной, покрасневшей, горячей, рубцовой или сильно покрытой волосами кожи, а при ручном введении — и области в пределах 5 см от пупка.
• Системная реакция, связанная с введением, 2-й или 3-й степени: прекратить введение, не завершая его, и ввести дифенгидрамин 25 мг внутривенно (или эквивалент) и/или метилпреднизолон 100 мг внутривенно (или эквивалент) и/или провести другую поддерживающую терапию. После 3-й степени можно рассмотреть возобновление при следующем запланированном введении. Третья реакция 3-й степени или любая реакция 4-й степени означает окончательное прекращение лечения.
• Реакция в месте инъекции: 2-й степени — прервать введение и возобновить только после снижения до 1-й степени или ниже, с паузами (устройство) или более медленным введением (вручную); после инъекции продолжить после восстановления до 1-й степени или ниже. 3-я или 4-я степень означает окончательное прекращение лечения.

Коррекция дозы, пропущенная доза и профилактика инфекций

• Коррекция дозы: снижение дозы не рекомендуется для внутривенной формы и не допускается для подкожной формы; вместо этого дозы откладывают или пропускают. При нейтропении 3-й или 4-й степени, а также при фебрильной нейтропении и/или нейтропенической инфекции введение изатуксимаба откладывают или пропускают до восстановления. Для снижения риска нейтропении следует рассмотреть применение колониестимулирующих факторов, таких как Г-КСФ.
• Профилактика инфекций: во время лечения следует рассмотреть антибактериальную и противовирусную профилактику, например профилактику опоясывающего герпеса.
• Пропущенная доза: ввести как можно скорее и скорректировать схему так, чтобы сохранить интервал лечения.
• Сопутствующие препараты: к каждому препарату, применяемому вместе с изатуксимабом, применим его собственный действующий SmPC.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при нарушении от лёгкой до тяжёлой степени, включая терминальную стадию почечной недостаточности.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком нарушении; данные при умеренном и тяжёлом нарушении ограничены, но ничто не указывает на необходимость коррекции.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет в зарегистрированных показаниях не установлены. Внутривенная форма изучалась у детей в возрасте от 28 дней до 18 лет (не включая) с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным или миелоидным лейкозом без доказанной эффективности, и рекомендации по дозе дать нельзя.

Прослеживаемость

Название и номер серии вводимого препарата необходимо чётко регистрировать, поскольку изатуксимаб является биологическим лекарственным препаратом.

Инфузионные реакции и системные реакции, связанные с введением

• Внутривенная форма: инфузионные реакции, в основном лёгкие или умеренные, возникали у 38,2 % пациентов при применении Isa-Pd (ICARIA-MM), у 45,8 % — с карфилзомибом и дексаметазоном (IKEMA), у 24,0 % — с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном (IMROZ) и у 12,7 % во время индукции в исследовании GMMG-HD7. Обычно они начинаются с первой инфузии и в исследовании ICARIA-MM разрешались в тот же день при 98 % инфузий. Наиболее частые симптомы — одышка, кашель, озноб и тошнота; наиболее частые тяжёлые проявления — артериальная гипертензия, одышка и бронхоспазм. Наблюдались серьёзные реакции, включая тяжёлую анафилаксию, и сообщалось об анафилактических реакциях с летальным исходом.
• Профилактика и лечение: проводится премедикация, а жизненно важные показатели часто контролируются на протяжении всей инфузии. При необходимости инфузию прерывают и оказывают соответствующую медицинскую и поддерживающую помощь. Изатуксимаб окончательно отменяют после анафилактической реакции или угрожающей жизни (4-й степени) инфузионной реакции, а также если симптомы не улучшаются до 1-й степени или ниже, сохраняются или усиливаются, несмотря на лечение, либо требуют госпитализации.
• Подкожная форма: системные реакции, связанные с введением, возникают намного реже, а реакции в месте инъекции все 2-й степени или ниже.

Нейтропения и инфекции

Нейтропения встречается часто (см. Побочные эффекты). Следует контролировать показатели крови, а дозу откладывают или пропускают при нейтропении 3-й или 4-й степени, фебрильной нейтропении или нейтропенической инфекции до восстановления. Пневмония и инфекции верхних дыхательных путей — самые частые инфекции, некоторые из них смертельны, поэтому следует рассмотреть антибактериальную и противовирусную профилактику.

Влияние на лабораторные исследования

Изатуксимаб влияет на серологические исследования в банке крови и на определение М-протеина как минимум в течение 6 месяцев после последней дозы; см. Лекарственные взаимодействия.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённым детородным потенциалом используют эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 7 месяцев после его прекращения.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет, исследования репродуктивной токсичности на животных не проводились. Известно, что антитела IgG1 проникают через плаценту после первого триместра. Применение при беременности не рекомендуется.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли изатуксимаб в грудное молоко. Человеческий IgG появляется в молоке в первые дни после родов и вскоре после этого снижается до низких уровней, поэтому риск для ребёнка в этот короткий период исключить нельзя, и необходимо решить, прекратить ли грудное вскармливание либо прекратить или не применять изатуксимаб. Впоследствии изатуксимаб можно применять в период грудного вскармливания при клинической необходимости.
• Фертильность: данные у человека и в экспериментах на животных отсутствуют.

Вспомогательные вещества

Внутривенные флаконы содержат полисорбат 80 (1 мг во флаконе 5 мл, 5 мг во флаконе 25 мл).

Влияние на управление транспортными средствами

Изатуксимаб оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости и головокружении, что следует учитывать.

Обе лекарственные формы хранят в холодильнике при 2–8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Это препарат холодовой цепи, который во время транспортировки и хранения содержится в холодильнике.

• Подкожные флаконы: непроколотые флаконы можно один раз хранить при комнатной температуре (до 30 °C) не более 24 часов. Флакон, извлечённый из холодильника, нельзя возвращать обратно.
• Разведённый внутривенный раствор: в инфузионном пакете защита от света не требуется. Сроки см. в разделе Срок годности.
• Подкожное устройство: система CirCLIQ On-Body Delivery System используется при температуре от 18 до 28 °C при рассеянном свете; её хранение определяется её собственной инструкцией по применению.

• Невскрытые флаконы: 3 года для обеих лекарственных форм.
• Внутривенно, после разведения: химическая и физическая стабильность в процессе использования подтверждена на 48 часов при 2–8 °C с последующими 8 часами (включая время инфузии) при комнатной температуре (15–25 °C). С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно; в противном случае время и условия хранения в процессе использования находятся в ответственности пользователя и обычно не должны превышать 24 часов при 2–8 °C, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.
• Подкожно, после вскрытия флакона: 4 часа (включая время инъекции) при 15–25 °C при рассеянном свете, для применения с устройством CirCLIQ или со шприцем. После прокола флакона для устройства инъекцию следует выполнить как можно скорее; если она не завершена в течение 4 часов, флакон и устройство утилизируют.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным отпуском по рецепту врача (Приложение II B), по назначению врача-специалиста по лечению злокачественных новообразований. Изатуксимаб вводит медицинский работник: внутривенные инфузии — в условиях, где имеется оборудование для реанимации, а подкожные инъекции — в клинике, при этом последующие инъекции допускается выполнять на дому у пациента силами медицинского работника после первого цикла без системной реакции, связанной с введением. Препарат не вводится самостоятельно. Он поставляется в больницу или клинику, которая его вводит, в условиях холодовой цепи при 2–8 °C.