Daratumumab

O CD38 é uma glicoproteína transmembranar envolvida na adesão celular, na sinalização e na atividade enzimática. É expresso em níveis elevados nas células do mieloma múltiplo e em níveis mais baixos e variáveis noutros tipos de células e tecidos. O daratumumab liga-se com elevada afinidade a um epítopo único do CD38 e dirige o sistema imunitário contra as células que o transportam.

Mecanismo de ação

• Destruição por efetores imunitários: através da sua região Fc, o daratumumab ativa o complemento (citotoxicidade dependente do complemento), as células natural killer (citotoxicidade celular dependente de anticorpos) e os macrófagos (fagocitose celular dependente de anticorpos), de modo que as células tumorais que expressam CD38 são destruídas.
• Apoptose: após ligação cruzada mediada pelo Fc, induziu a apoptose de células tumorais in vitro.
• Imunomodulação: depleciona as células supressoras derivadas da linhagem mieloide CD38 positivas, as células T reguladoras e as células B reguladoras. As contagens de células T CD4+ e CD8+ aumentaram no sangue e na medula óssea durante o tratamento, e a clonalidade das células T aumentou, o que sugere efeitos imunitários que podem contribuir para a resposta clínica.
• Efeitos enzimáticos: inibe a atividade de ciclase e estimula a atividade de hidrolase do CD38; a relevância clínica destes efeitos não é bem compreendida.
• Glóbulos vermelhos: o CD38 também está presente nos glóbulos vermelhos, razão pela qual o daratumumab interfere com os testes de compatibilidade sanguínea.

Farmacocinética

• Absorção: administrado por via intravenosa. Entre 1 e 24 mg/kg, a AUC aumentou mais do que proporcionalmente à dose e a depuração diminuiu, o que é consistente com uma disposição mediada pelo alvo que satura à medida que o CD38 é ocupado. No final da administração semanal a 16 mg/kg, a concentração sérica máxima média foi de 915 µg/ml, cerca de 2,9 vezes a observada após a primeira perfusão, e a concentração mínima média foi de 573 µg/ml. A forma subcutânea atinge uma exposição semelhante (pico de cerca de 592 µg/ml em comparação com 688 µg/ml por via intravenosa, com AUC quase idêntica).
• Distribuição: inicialmente sobretudo no plasma; volume de distribuição de cerca de 4,7 l em monoterapia e 4,4 l em terapêutica de associação.
• Metabolismo: degradado por enzimas proteolíticas em pequenos péptidos e aminoácidos; a excreção renal e o metabolismo do anticorpo intacto por enzimas hepáticas provavelmente não são vias importantes.
• Eliminação: a depuração diminui com doses mais elevadas e repetidas, possivelmente também à medida que a carga tumoral diminui. A semivida após a primeira dose de 16 mg/kg foi de cerca de 9 dias; uma vez saturada a depuração mediada pelo alvo com a administração repetida, a semivida terminal é de cerca de 18 dias (cerca de 20 dias para a forma subcutânea).
• Populações especiais: as análises populacionais não apoiam qualquer ajuste de dose no compromisso renal ou hepático nem em função da idade.

O Darzalex intravenoso está indicado em adultos com mieloma múltiplo:

• Recentemente diagnosticado, não elegíveis para transplante autólogo de células estaminais: em associação com lenalidomida e dexametasona, ou com bortezomib, melfalano e prednisona.
• Recentemente diagnosticado, elegíveis para transplante autólogo de células estaminais: em associação com bortezomib, talidomida e dexametasona.
• Após pelo menos uma terapêutica prévia: em associação com lenalidomida e dexametasona, ou com bortezomib e dexametasona.
• Doença recidivante e refratária (monoterapia): em doentes cuja terapêutica prévia incluiu um inibidor do proteassoma e um agente imunomodulador e cuja doença progrediu com a última terapêutica.

O Darzalex está também disponível como solução injetável subcutânea (1800 mg) com RCM próprio, que em adultos está indicada para:

• Mieloma múltiplo recentemente diagnosticado, não elegíveis para transplante autólogo de células estaminais: em associação com lenalidomida e dexametasona, ou com bortezomib, melfalano e prednisona.
• Mieloma múltiplo recentemente diagnosticado: em associação com bortezomib, lenalidomida e dexametasona.
• Mieloma múltiplo recentemente diagnosticado, elegíveis para transplante autólogo de células estaminais: em associação com bortezomib, talidomida e dexametasona.
• Mieloma múltiplo após pelo menos uma terapêutica prévia: em associação com lenalidomida e dexametasona, ou com bortezomib e dexametasona.
• Mieloma múltiplo, com pomalidomida e dexametasona: após uma terapêutica prévia que incluiu um inibidor do proteassoma e lenalidomida em doentes refratários à lenalidomida, ou após pelo menos duas terapêuticas prévias que incluíram lenalidomida e um inibidor do proteassoma, com progressão da doença durante ou após a última terapêutica.
• Mieloma múltiplo recidivante e refratário (monoterapia): em doentes cuja terapêutica prévia incluiu um inibidor do proteassoma e um agente imunomodulador e cuja doença progrediu com a última terapêutica.
• Mieloma múltiplo latente (monoterapia): em doentes com risco elevado de desenvolver mieloma múltiplo.
• Amiloidose de cadeias leves (AL): em associação com ciclofosfamida, bortezomib e dexametasona, para a amiloidose AL sistémica recentemente diagnosticada.

• Hipersensibilidade ao daratumumab ou a qualquer um dos excipientes.

Os dados provêm de 2066 doentes com mieloma múltiplo tratados com 16 mg/kg, 1910 dos quais em regimes de associação e 156 em monoterapia. Os efeitos indesejáveis mais frequentes (em pelo menos 20 % dos doentes) foram reações relacionadas com a perfusão, fadiga, náuseas, diarreia, obstipação, pirexia, dispneia, tosse, neutropenia, trombocitopenia, anemia, edema periférico, astenia, neuropatia periférica, infeção das vias respiratórias superiores, dor musculosquelética e COVID-19.

Muito frequentes (≥1/10): infeção das vias respiratórias superiores, COVID-19, pneumonia, bronquite, neutropenia, trombocitopenia, anemia, linfopenia, leucopenia, apetite diminuído, hipocaliemia, insónia, neuropatia periférica, cefaleia, parestesia, tonturas, hipertensão, tosse, dispneia, obstipação, diarreia, náuseas, vómitos, dor abdominal, erupção cutânea, dor musculosquelética, artralgia, espasmos musculares, edema periférico, fadiga, pirexia, astenia, reações relacionadas com a perfusão.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção do trato urinário, sépsis, infeção por citomegalovírus, hipogamaglobulinemia, hiperglicemia, hipocalcemia, desidratação, síncope, fibrilhação auricular, hipotensão, edema pulmonar, pancreatite, prurido, arrepios, peso diminuído.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): reativação do vírus da hepatite B.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): reação anafilática.

A neutropenia grave (grau 3–4) ocorreu em 39 % dos doentes, a trombocitopenia em 19 %, a anemia em 12 %, e a pneumonia e a linfopenia em 11 % cada. As reações relacionadas com a perfusão afetaram 37 % dos doentes na primeira perfusão, 2 % na segunda e 6 % cumulativamente nas perfusões seguintes. As reações adversas graves incluíram sépsis, pneumonia, bronquite, infeção das vias respiratórias superiores, edema pulmonar, pirexia, desidratação, diarreia, fibrilhação auricular e síncope; as infeções fatais deveram-se principalmente a pneumonia e sépsis. As reações graves foram mais frequentes nos doentes idosos.

• Não são esperadas interações metabólicas: não foram realizados estudos de interação. Como anticorpo IgG1κ, o daratumumab não é eliminado por enzimas que metabolizam fármacos e não se espera que as altere.
• Medicamentos para o mieloma: nenhuma interação farmacocinética clinicamente relevante com lenalidomida, pomalidomida, talidomida, bortezomib ou dexametasona.
• Testes de compatibilidade sanguínea (teste de Coombs indireto): o daratumumab liga-se ao CD38 nos glóbulos vermelhos e interfere com a pesquisa de anticorpos e com as provas cruzadas. A interferência pode ser eliminada tratando os glóbulos vermelhos de reagente com ditiotreitol (DTT) ou por outros métodos validados. Como o grupo sanguíneo Kell também é sensível ao DTT, devem ser fornecidas unidades Kell negativas depois de os aloanticorpos terem sido excluídos ou identificados; a fenotipagem ou a genotipagem são alternativas.
• Eletroforese das proteínas séricas e imunofixação: o daratumumab pode ser detetado por estes testes e causar resultados falsos positivos em doentes com proteína do mieloma IgG kappa, o que afeta a avaliação da resposta completa segundo os critérios do IMWG.

A forma intravenosa de Darzalex é administrada por um profissional de saúde num ambiente em que estejam disponíveis meios de reanimação. São administrados medicamentos antes e depois das perfusões para reduzir o risco de reações relacionadas com a perfusão. As doses e os esquemas abaixo referem-se à forma intravenosa; a forma subcutânea é descrita no final desta secção.

Com lenalidomida e dexametasona, e em monoterapia (ciclos de 4 semanas)

• 16 mg/kg de peso corporal por perfusão intravenosa: semanalmente nas semanas 1–8 (8 doses), a cada 2 semanas nas semanas 9–24 (8 doses), depois a cada 4 semanas a partir da semana 25 até à progressão da doença.
• A dexametasona é administrada na dose de 40 mg por semana (20 mg por semana em doentes com mais de 75 anos).

Com bortezomib, melfalano e prednisona (ciclos de 6 semanas)

• 16 mg/kg de peso corporal: semanalmente nas semanas 1–6 (6 doses), a cada 3 semanas nas semanas 7–54 (16 doses), depois a cada 4 semanas a partir da semana 55 até à progressão da doença.
• O bortezomib é administrado duas vezes por semana nas semanas 1, 2, 4 e 5 do primeiro ciclo de 6 semanas, depois uma vez por semana nas semanas 1, 2, 4 e 5 durante mais oito ciclos de 6 semanas.

Com bortezomib, talidomida e dexametasona (elegíveis para transplante, ciclos de 4 semanas)

• Indução: 16 mg/kg semanalmente nas semanas 1–8 (8 doses), depois a cada 2 semanas nas semanas 9–16 (4 doses). O tratamento é interrompido para a quimioterapia de dose alta e o transplante de células estaminais.
• Consolidação: após o transplante, a cada 2 semanas nas semanas 1–8 (4 doses).
• Dexametasona 40 mg nos dias 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23 dos ciclos 1 e 2; 40 mg nos dias 1–2 e 20 mg nos dias 8, 9, 15 e 16 dos ciclos 3 e 4; 20 mg nos dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16 dos ciclos 5 e 6.

Com bortezomib e dexametasona (ciclos de 3 semanas)

• 16 mg/kg: semanalmente nas semanas 1–9 (9 doses), a cada 3 semanas nas semanas 10–24 (5 doses), depois a cada 4 semanas a partir da semana 25 até à progressão da doença.
• Dexametasona 20 mg nos dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 dos primeiros 8 ciclos de bortezomib, ou 20 mg por semana em doentes com mais de 75 anos, com baixo peso (IMC inferior a 18,5), com diabetes mal controlada ou com intolerância prévia a esteroides.

Os medicamentos associados são doseados de acordo com os respetivos RCM.

Pré-medicação e medicamentos após a perfusão

• 1–3 horas antes de cada perfusão: um corticosteroide (monoterapia: metilprednisolona 100 mg por via intravenosa, redutível para 60 mg após a segunda perfusão; terapêutica de associação: dexametasona 20 mg, ou a dose de dexametasona própria do regime), um antipirético (paracetamol por via oral 650–1000 mg) e um anti-histamínico (difenidramina 25–50 mg ou equivalente).
• Após as perfusões: em monoterapia, um corticosteroide oral (metilprednisolona 20 mg ou equivalente) em cada um dos dois dias seguintes; na terapêutica de associação, pode ser considerada metilprednisolona oral em dose baixa (20 mg ou menos) no dia seguinte, a menos que nesse dia seja administrado um corticosteroide do regime.
• Doença pulmonar obstrutiva crónica: devem ser considerados broncodilatadores de curta e longa duração de ação e corticosteroides inalados após as perfusões; podem ser suspensos após as primeiras quatro perfusões se não ocorrerem reações importantes.
• Herpes zóster: deve ser considerada a profilaxia antiviral.

Velocidades de perfusão e reações

• A primeira dose de 16 mg/kg é diluída em 1000 ml e iniciada a 50 ml/hora, aumentando 50 ml/hora em cada hora até um máximo de 200 ml/hora; pode ser dividida por dois dias (8 mg/kg em 500 ml em cada dia). A dose da semana 2 utiliza 500 ml se não houve reação na semana anterior, e as perfusões seguintes podem iniciar-se a 100 ml/hora se a perfusão anterior não causou reação. A velocidade só é aumentada na ausência de reações à perfusão.
• Perante uma reação de qualquer grau, a perfusão é interrompida de imediato. Após reações de grau 1–2, é retomada a uma velocidade não superior a metade daquela a que ocorreu a reação; após reações de grau 3, pode ser considerado o reinício a uma velocidade não superior a metade. O tratamento é interrompido definitivamente após uma terceira reação de grau 3 ou superior, ou após qualquer reação de grau 4 ou anafilática.
• Sintomas oculares: interromper a perfusão e obter uma avaliação oftalmológica imediata antes de a reiniciar.

Ajustes de dose e doses em falta

• Não se recomenda redução da dose de daratumumab; as doses podem ser adiadas para permitir a recuperação do hemograma.
• Uma dose em falta é administrada o mais rapidamente possível e o esquema é ajustado para manter o intervalo de tratamento.

Populações especiais

• Compromisso renal: sem estudos formais; não é necessário ajuste de dose.
• Compromisso hepático: sem estudos formais; não é necessário ajuste de dose.
• Idosos: não é necessário ajuste de dose.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia em idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Perfusão intravenosa após diluição com solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9 %).

Forma subcutânea (solução injetável de 1800 mg)

A forma subcutânea tem RCM próprio. A dose é fixa, de 1800 mg (um frasco para injetáveis de 15 ml), por injeção subcutânea durante cerca de 3 a 5 minutos, independentemente do peso corporal. Nunca deve ser administrada por via intravenosa.

• Com lenalidomida e dexametasona, com pomalidomida e dexametasona, e em monoterapia (ciclos de 4 semanas): semanalmente nas semanas 1–8 (8 doses), a cada 2 semanas nas semanas 9–24 (8 doses), depois a cada 4 semanas a partir da semana 25 até à progressão da doença.
• Com bortezomib, melfalano e prednisona (ciclos de 6 semanas): semanalmente nas semanas 1–6 (6 doses), a cada 3 semanas nas semanas 7–54 (16 doses), depois a cada 4 semanas a partir da semana 55 até à progressão da doença.
• Com bortezomib, talidomida e dexametasona (elegíveis para transplante, ciclos de 4 semanas): semanalmente nas semanas 1–8 (8 doses) e a cada 2 semanas nas semanas 9–16 (4 doses) antes do transplante, depois a cada 2 semanas nas semanas 1–8 (4 doses) após o mesmo.
• Com bortezomib, lenalidomida e dexametasona: em ciclos de 3 semanas para os doentes não elegíveis para transplante, semanalmente nas semanas 1–6 (6 doses), a cada 3 semanas nas semanas 7–24 (6 doses), depois a cada 4 semanas a partir da semana 25. Em ciclos de 4 semanas para os doentes elegíveis para transplante, semanalmente nas semanas 1–8, a cada 2 semanas nas semanas 9–16, a cada 2 semanas nas semanas 17–24 (o reinício após a recuperação do transplante), depois a cada 4 semanas a partir da semana 25 até à progressão da doença.
• Com bortezomib e dexametasona (ciclos de 3 semanas): semanalmente nas semanas 1–9 (9 doses), a cada 3 semanas nas semanas 10–24 (5 doses), depois a cada 4 semanas a partir da semana 25 até à progressão da doença.
• Mieloma múltiplo latente (monoterapia) e amiloidose AL (com bortezomib, ciclofosfamida e dexametasona): o mesmo esquema de 4 semanas que para lenalidomida e dexametasona. No mieloma latente, o tratamento continua até à progressão da doença ou por um máximo de 3 anos; no estudo da amiloidose AL foi administrado até à progressão ou por um máximo de 24 ciclos (cerca de 2 anos).
• Quem administra: as primeiras quatro doses são administradas por um profissional de saúde, a primeira num ambiente em que estejam disponíveis meios de reanimação. Após formação na preparação e na técnica de injeção, um doente ou cuidador pode administrar as doses seguintes se o profissional de saúde o considerar adequado, com acompanhamento médico conforme necessário.
• Injeção: 15 ml no tecido subcutâneo do abdómen, a cerca de 7,5 cm à direita ou à esquerda do umbigo; nenhum outro local foi estudado. Os locais são alternados e a injeção nunca é administrada em pele vermelha, com hematomas, sensível, endurecida ou com cicatrizes. Se o doente tiver dor, a injeção é interrompida ou abrandada, e o resto da dose pode ser administrado num segundo local do lado oposto do abdómen. Outros medicamentos subcutâneos não são injetados no mesmo local.
• Pré-medicação: tal como na perfusão, são administrados um corticosteroide, paracetamol e um anti-histamínico 1–3 horas antes de cada injeção e um corticosteroide oral depois; recomenda-se montelucaste oral 10 mg no dia 1 do ciclo 1 no mieloma latente. Os corticosteroides pós-injeção (sem contar os do regime de base) podem ser suspensos se não ocorrerem reações importantes após as primeiras três injeções. Nos estudos clínicos não foi necessária qualquer alteração da velocidade ou da dose para controlar as reações relacionadas com a injeção.
• Mudança de forma, doses em falta e peso corporal: os doentes que recebem a forma intravenosa podem passar para a forma subcutânea a partir da dose programada seguinte, pelo que o rótulo do frasco para injetáveis é verificado para assegurar que são administrados a formulação e a dose corretas. Uma dose em falta é administrada o mais rapidamente possível e o esquema é ajustado. Poucos doentes com mais de 120 kg foram estudados com a dose fixa e a sua eficácia neles não foi estabelecida; não se recomenda ajuste da dose em função do peso corporal.

Reações relacionadas com a perfusão

As reações relacionadas com a perfusão, incluindo a anafilaxia, podem ser graves ou potencialmente fatais, e foram notificados desfechos fatais. Ocorreram em cerca de metade dos doentes nos estudos clínicos, sobretudo na primeira perfusão e maioritariamente de grau 1–2; 4 % dos doentes tiveram uma reação em mais de uma perfusão. Os sintomas típicos são congestão nasal, tosse, irritação da garganta, arrepios, vómitos e náuseas. As reações graves incluíram broncospasmo, hipoxia, dispneia, hipertensão, edema da laringe e pulmonar, e reações oculares (derrame coroideu, miopia aguda, glaucoma agudo de ângulo fechado). Os doentes são monitorizados durante todas as perfusões e, após uma reação, até à resolução dos sintomas.

Neutropenia, trombocitopenia e infeções

O daratumumab pode aumentar a neutropenia e a trombocitopenia causadas pela terapêutica de base, pelo que o hemograma é monitorizado e podem ser utilizadas transfusões ou fatores de crescimento. Podem ocorrer infeções graves, potencialmente fatais ou fatais; os doentes são vigiados quanto a infeção antes e durante o tratamento, e deve ser considerada a profilaxia antimicrobiana de acordo com as normas de orientação. Foi notificada reativação do vírus da hepatite B, em alguns casos fatal: todos os doentes são rastreados quanto à hepatite B antes do tratamento, aqueles com serologia positiva são monitorizados durante o tratamento e durante pelo menos 6 meses depois, e o daratumumab é suspenso se ocorrer reativação.

Transfusões de sangue

O daratumumab pode tornar positivo o teste de Coombs indireto até 6 meses após a última perfusão e pode mascarar anticorpos contra antigénios menores; a tipagem ABO e RhD não é afetada. Os doentes devem ser tipados e rastreados antes de iniciar o tratamento (pode ser considerada a fenotipagem; a genotipagem não é afetada). Os centros de transfusão de sangue devem ser informados da interferência antes de uma transfusão programada; numa emergência, podem ser administrados glóbulos vermelhos ABO/RhD compatíveis sem prova cruzada de acordo com a prática local.

Avaliação da resposta do mieloma

O daratumumab é detetado pela eletroforese das proteínas séricas e pela imunofixação, o que pode afetar a avaliação da resposta completa e da progressão da doença em alguns doentes com proteína do mieloma IgG kappa. Na resposta parcial muito boa persistente, pode ajudar um ensaio de imunofixação específico para o daratumumab validado.

Mobilização de células estaminais

Nos doentes elegíveis para transplante tratados com daratumumab com bortezomib, talidomida e dexametasona, o rendimento de células estaminais CD34+ foi numericamente inferior (mediana de 6,3 em comparação com 8,9 × 10⁶ células/kg) e mais doentes necessitaram de plerixafor (21,7 % em comparação com 7,9 %), mas as taxas de enxerto foram semelhantes (99,8 % e 99,6 %).

Rastreabilidade

Tal como para todos os medicamentos biológicos, o nome do produto e o número do lote devem ser registados.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante os 3 meses seguintes.
• Gravidez: os dados em humanos são muito limitados e os estudos em animais são insuficientes. O daratumumab não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.
• Amamentação: não se sabe se o daratumumab passa para o leite humano; é tomada uma decisão entre interromper a amamentação e interromper o tratamento.
• Fertilidade: não existem dados disponíveis.

Sorbitol

Cada frasco para injetáveis de 5 ml contém 273,3 mg e cada frasco para injetáveis de 20 ml 1093 mg de sorbitol (E420); cada frasco para injetáveis de 15 ml da solução injetável contém 735,1 mg. Os doentes com intolerância hereditária à frutose não devem recebê-lo, a menos que seja estritamente necessário, e antes do tratamento é recolhida a história de sintomas de intolerância à frutose.

Efeito sobre a condução

O daratumumab não tem influência ou tem uma influência desprezável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, mas foi notificada fadiga, que deve ser tida em conta.

Conservar os frascos para injetáveis fechados no frigorífico, a 2–8 °C, na embalagem de origem para proteger da luz. Não congelar. Os frascos para injetáveis são mantidos numa cadeia de frio ininterrupta até à farmácia que prepara a perfusão.

A solução diluída deve ser utilizada imediatamente. Se não o for, pode ser conservada durante no máximo 24 horas no frigorífico (2–8 °C), protegida da luz, seguidas de no máximo 15 horas, incluindo o tempo de perfusão, à temperatura ambiente (15–25 °C) e à luz ambiente. Uma solução refrigerada deve atingir a temperatura ambiente antes da administração.

A solução injetável também é conservada no frigorífico, a 2–8 °C, na embalagem de origem, protegida da luz, e não é congelada. Os frascos para injetáveis não perfurados podem ser conservados à temperatura ambiente (até 30 °C) durante um único período de até 24 horas; um frasco para injetáveis que tenha sido retirado do frigorífico não deve ser recolocado. Depois de retirada para uma seringa, a solução é química e fisicamente estável durante 24 horas a 2–8 °C, seguidas de no máximo 12 horas a 15–25 °C à luz ambiente. Do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizada imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador.

Frascos para injetáveis fechados: 3 anos (concentrado e solução injetável). Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem exterior.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). As perfusões de Darzalex têm de ser administradas por um profissional de saúde num ambiente com meios de reanimação, e as primeiras quatro doses subcutâneas também por um profissional de saúde, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, numa cadeia de frio refrigerada (2–8 °C). O concentrado para perfusão é acondicionado em frascos para injetáveis individuais de 5 ml ou 20 ml e numa embalagem de iniciação de 11 frascos para injetáveis (seis de 5 ml e cinco de 20 ml).