Ізатуксимаб

Ізатуксимаб — моноклональне антитіло на основі IgG1, яке зв’язується зі специфічним позаклітинним епітопом CD38 — трансмембранного глікопротеїну, що високо експресується на клітинах множинної мієломи та присутній у менших кількостях на інших лімфоїдних і мієлоїдних клітинах. Він діє одразу кількома шляхами: імунними ефекторними механізмами, прямою індукцією апоптозу та пригніченням ферментативної активності CD38. Внутрішньовенна та підшкірна лікарські форми містять те саме антитіло.

Механізм дії

• Імуноопосередковане знищення клітин (показано in vitro): через свій Fc-фрагмент ізатуксимаб запускає антитілозалежну клітинну цитотоксичність (АЗКЦ), антитілозалежний клітинний фагоцитоз (АЗКФ) і комплементзалежну цитотоксичність (КЗЦ).
• Пряма дія: він може також спричиняти загибель пухлинних клітин, індукуючи апоптоз за механізмом, що не залежить від Fc-фрагмента.
• Інгібування ферменту: CD38 утворює із позаклітинного НАД циклічну АДФ-рибозу (цАДФР) — молекулу, що мобілізує кальцій, — і розщеплює її. Ізатуксимаб блокує цю активність і знижує утворення цАДФР у клітинах мієломи.
• Активація NK-клітин: in vitro він може активувати природні кілери (NK-клітини) навіть за відсутності CD38-позитивних клітин-мішеней.
• Вплив на імунні клітини: у пацієнтів, які отримували ізатуксимаб у монотерапії, абсолютна кількість NK-клітин, B-клітин, CD4-позитивних T-клітин і регуляторних T-клітин у периферичній крові знижувалася, а репертуар T-клітинних рецепторів показав клональну експансію, що вказує на адаптивну імунну відповідь.
• З помалідомідом: in vitro комбінація посилювала лізис CD38-експресуючих клітин мієломи ефекторними клітинами та пряме знищення пухлинних клітин порівняно з одним ізатуксимабом. На мишачій моделі множинної мієломи людини вона виявляла вищу протипухлинну активність, ніж кожен із препаратів окремо.

Фармакокінетика

• Характер: ізатуксимаб демонструє нелінійну фармакокінетику з мішень-опосередкованим розподілом препарату, оскільки зв’язується з CD38. Дані отримано у 476 пацієнтів, які отримували від 1 до 20 мг/кг. Експозиція (AUC) зростає більше ніж пропорційно дозі при введенні від 1 до 20 мг/кг кожні 2 тижні, але пропорційна дозі в діапазоні від 5 до 20 мг/кг при щотижневому введенні протягом 4 тижнів і далі кожні 2 тижні, оскільки мішень-опосередкований кліренс, який вносить істотний внесок при дозах нижче 5 мг/кг, стає незначним при вищих дозах.
• Рівноважний стан: після введення 10 мг/кг щотижня протягом 4 тижнів і далі кожні 2 тижні медіана часу до досягнення рівноважного стану становила 18 тижнів, з 3,1-кратною кумуляцією. У дослідженні ICARIA-MM (з помалідомідом і дексаметазоном) прогнозована Cmax у рівноважному стані становила 351 мкг/мл, а AUC — 72 600 мкг·год/мл; у дослідженні IKEMA (з карфілзомібом і дексаметазоном) вони становили 637 мкг/мл і 152 000 мкг·год/мл. Перехід від об’єму інфузії, що залежить від маси тіла, до фіксованого об’єму мав обмежений вплив на експозицію.
• Розподіл: прогнозований об’єм розподілу становить 8,13 л.
• Метаболізм: як і інші антитіла, ізатуксимаб, імовірно, розщеплюється шляхом катаболізму до менших білків і пептидів.
• Виведення: загальний кліренс знижується зі збільшенням дози та при повторному введенні. У рівноважному стані після останньої дози потрібно близько 2 місяців, щоб з плазми було виведено щонайменше 99 % ізатуксимабу.
• Особливі групи пацієнтів: SmPC не рекомендує коригувати дозу залежно від віку, при порушенні функції нирок будь-якого ступеня, включно з термінальною стадією, та при легкому порушенні функції печінки. Дані при помірному та тяжкому порушенні функції печінки обмежені, але ніщо не вказує на потребу в корекції.

Як внутрішньовенна, так і підшкірна лікарські форми зареєстровані за одними й тими самими показаннями у дорослих:

• Рецидивуюча та рефрактерна множинна мієлома, з помалідомідом і дексаметазоном: пацієнти, які отримали щонайменше дві попередні терапії, включно з леналідомідом та інгібітором протеасом, і в яких відзначено прогресування захворювання на останній терапії.
• Множинна мієлома, з карфілзомібом і дексаметазоном: пацієнти, які отримали щонайменше одну попередню терапію.
• Уперше діагностована множинна мієлома, з бортезомібом, леналідомідом і дексаметазоном: пацієнти, непридатні для автологічної трансплантації стовбурових клітин.
• Уперше діагностована множинна мієлома, індукційна терапія: з бортезомібом, леналідомідом і дексаметазоном у пацієнтів, придатних для автологічної трансплантації стовбурових клітин.

• Гіперчутливість до ізатуксимабу або до будь-якої з допоміжних речовин.

У всіх комбінаціях (2 656 пацієнтів, підшкірне або внутрішньовенне введення) найчастішими реакціями були інфузійні або системні реакції, пов’язані з введенням (27,5 %), діарея (27,2 %), нейтропенія (25,1 %), інфекція верхніх дихальних шляхів (23 %), пневмонія (22 %) та втомлюваність (20,7 %). Найчастішою серйозною реакцією була пневмонія (16,5 %). Побічні ефекти призвели до остаточної відміни лікування у 10,2 % пацієнтів і до летального наслідку під час лікування у 5,9 % (пневмонія у 1,9 %). Наведені нижче групи відповідають таблиці в SmPC для ізатуксимабу з помалідомідом і дексаметазоном (Isa-Pd), яка об’єднує дані 827 пацієнтів, які отримували підшкірну або внутрішньовенну форму.

Дуже часті (≥1/10): пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів, нейтропенічна інфекція, бронхіт, COVID-19, нейтропенія, безсоння, периферична сенсорна нейропатія, задишка, кашель, діарея, запор, нудота, біль у спині, артралгія, м’язові спазми, втомлюваність, периферичні набряки, гарячка, системна реакція, пов’язана з введенням (інфузійна реакція), при внутрішньовенній формі.

Часті (≥1/100 до <1/10): оперізувальний герпес, рак шкіри, солідні пухлини, крім раку шкіри, тромбоцитопенія, анемія, фебрильна нейтропенія, зниження апетиту, запаморочення, фібриляція передсердь, блювання, зниження маси тіла, системна реакція, пов’язана з введенням, при підшкірній формі, реакції в місці ін’єкції при підшкірній формі.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): гематологічне злоякісне новоутворення, анафілактична реакція (за досвідом постреєстраційного застосування внутрішньовенної форми).

Частота невідома: лімфопенія.

У дослідженнях інших комбінацій SmPC також називає серед найчастіших реакцій артеріальну гіпертензію (36,7 %) та інфузійні реакції (45,8 %) при застосуванні з карфілзомібом і дексаметазоном (IKEMA), а також периферичну сенсорну нейропатію (54,4 %), катаракту (38,0 %), запор, периферичні набряки та астенію при застосуванні з бортезомібом, леналідомідом і дексаметазоном (IMROZ), поряд з діареєю, інфекціями дихальних шляхів, пневмонією та втомлюваністю. У дослідженні IMROZ серйозні реакції виникли у 70,7 % пацієнтів, реакції з летальним наслідком — у 11 % (інфекції — у 6,5 %), остаточна відміна лікування — у 22,8 %.

Важливі серйозні реакції: пневмонія та інші серйозні або смертельні інфекції; серйозні інфузійні реакції, включно з тяжкими анафілактичними реакціями з летальним наслідком; і нейтропенія. При застосуванні Isa-Pd нейтропенія як лабораторне відхилення відзначалася у 96,1 % пацієнтів (3-го або 4-го ступеня — у 84,9 %), а нейтропенічні ускладнення виникли у 30,3 %, включно з фебрильною нейтропенією у 11,8 % та нейтропенічними інфекціями у 25,0 %. Повідомлялося про другі первинні злоякісні новоутворення (рак шкіри 4,2 %, інші солідні пухлини 1,7 %, гематологічне злоякісне новоутворення 0,5 %). Підшкірна форма спричиняла системні реакції, пов’язані з введенням, рідше (3,1 %), ніж внутрішньовенна форма (33,5 %); реакції в місці ін’єкції виникли у 11,9 % пацієнтів і всі були 2-го ступеня або нижче.

• Інші препарати для лікування мієломи: ізатуксимаб не змінює фармакокінетику помалідоміду, карфілзомібу, бортезомібу або леналідоміду, а вони не змінюють його фармакокінетику.
• Тести в банку крові: CD38 присутній на еритроцитах, тому ізатуксимаб може спричиняти хибнопозитивні результати непрямої антиглобулінової проби (проби Кумбса), тестів на виявлення антитіл (скринінг), панелей для ідентифікації антитіл та перехресних проб на сумісність з антилюдським глобуліном. Завада може зберігатися щонайменше 6 місяців після останньої дози. Її можна зменшити обробкою реагентних еритроцитів дитіотреїтолом (ДТТ) для порушення зв’язування ізатуксимабу або іншими валідованими на місці методами. Оскільки система груп крові Kell також чутлива до ДТТ, Kell-негативні одиниці слід постачати після виключення або ідентифікації алоантитіл із використанням еритроцитів, оброблених ДТТ.
• Електрофорез білків сироватки та імунофіксація: ізатуксимаб може визначатися в тестах, що застосовуються для моніторингу М-протеїну при мієломі, і може заважати класифікації відповіді за критеріями Міжнародної робочої групи з вивчення мієломи, також щонайменше 6 місяців після останньої дози. Якщо у пацієнта зі стійкою дуже доброю частковою відповіддю підозрюється завада, валідований ізатуксимаб-специфічний тест імунофіксації (Sebia Hydrashift) може допомогти відрізнити ізатуксимаб від решти М-протеїну і таким чином підтримати оцінку повної відповіді.
• Їжа: взаємодії з їжею не описано.

Лікування призначає спеціаліст з лікування злоякісних новоутворень, а проводить медичний працівник. Існують дві лікарські форми: Sarclisa 20 мг/мл, концентрат для внутрішньовенної інфузії (10 мг/кг), і Sarclisa 1 400 мг, розчин для підшкірної ін’єкції (фіксована доза). Необхідно перевіряти етикетки флаконів, щоб вводити правильну форму та дозу, а підшкірний розчин у жодному разі не можна вводити внутрішньовенно. Лікування можна починати з будь-якої форми, а пацієнт, який отримує внутрішньовенну форму, може перейти на підшкірну в будь-який час після завершення циклу 1.

Премедикація

Премедикація знижує ризик і тяжкість інфузійних або системних реакцій, пов’язаних з введенням. Її проводять за 15–60 хвилин до введення ізатуксимабу, і потребу в ній можна переглянути після перших 4 введень, якщо реакцій не було.

• Дексаметазон: 40 мг (20 мг з віку 75 років) з помалідомідом; 20 мг з карфілзомібом або з бортезомібом і леналідомідом. Це загальна доза, що вводиться одноразово перед інфузією і слугує одночасно премедикацією та частиною комбінованого лікування. У внутрішньовенних схемах з карфілзомібом або з бортезомібом і леналідомідом її вводять внутрішньовенно в дні інфузії ізатуксимабу та перорально в решту днів.
• Монтелукаст 10 мг перорально (або еквівалент): щонайменше в циклі 1 для внутрішньовенної форми, лише в циклі 1 для підшкірної форми.
• Парацетамол від 650 до 1 000 мг перорально (або еквівалент).
• Дифенгідрамін від 25 до 50 мг внутрішньовенно або перорально (або еквівалент, наприклад цетиризин, прометазин чи дексхлорфенірамін); внутрішньовенне введення є кращим щонайменше для перших 4 введень.
• Лише внутрішньовенна форма: блокатор H2-рецепторів (ранітидин 50 мг внутрішньовенно або еквівалент, наприклад циметидин) або пероральний інгібітор протонної помпи (наприклад омепразол чи езомепразол).

Внутрішньовенна форма: доза та схема

Доза становить 10 мг/кг маси тіла у вигляді внутрішньовенної інфузії, яку проводять в умовах, де є обладнання для реанімації.

• З помалідомідом і дексаметазоном або з карфілзомібом і дексаметазоном: цикл 1 (28 днів) — щотижня в дні 1, 8, 15 і 22; цикл 2 і далі (28-денні цикли) — кожні 2 тижні в дні 1 і 15. Лікування повторюють до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.
• З бортезомібом, леналідомідом і дексаметазоном, вперше діагностована мієлома, непридатна для трансплантації: цикл 1 (42 дні) — дні 1, 8, 15, 22 і 29; цикли з 2 по 4 (42-денні цикли) — кожні 2 тижні в дні 1, 15 і 29; цикли з 5 по 17 (28-денні цикли) — кожні 2 тижні в дні 1 і 15; цикл 18 і далі (28-денні цикли) — кожні 4 тижні в день 1. Лікування продовжують до прогресування або неприйнятної токсичності.
• З бортезомібом, леналідомідом і дексаметазоном, індукція за придатності до трансплантації: цикл 1 (42 дні) — дні 1, 8, 15, 22 і 29; цикли з 2 по 3 (42-денні цикли) — кожні 2 тижні в дні 1, 15 і 29. Потім лікування припиняють для інтенсифікації (високодозова хіміотерапія та автологічна трансплантація стовбурових клітин) з подальшою стандартною підтримувальною терапією.

Внутрішньовенна форма: швидкості інфузії та реакції

• Швидкості: дозу розводять до 250 мл. Перша інфузія починається зі швидкості 25 мл/год протягом 60 хвилин і за відсутності реакції швидкість підвищують на 25 мл/год кожні 30 хвилин до максимуму 150 мл/год. Друга інфузія починається зі швидкості 50 мл/год протягом 30 хвилин, потім швидкість підвищується на 50 мл/год протягом 30 хвилин, а далі на 100 мл/год, до максимуму 200 мл/год. Подальші інфузії проводять зі швидкістю 200 мл/год. Швидкість підвищують, лише якщо немає інфузійних реакцій.
• Реакція 2-го ступеня: розглянути тимчасове переривання та призначити симптоматичні препарати. Коли симптоми досягають 1-го ступеня або нижче, інфузію можна відновити з половини початкової швидкості під ретельним наглядом; якщо через 30 хвилин симптомів немає, швидкість можна повернути до початкової, а потім підвищувати поступово.
• Остаточне припинення: якщо симптоми не минають швидко або не покращуються до 1-го ступеня або нижче після переривання, зберігаються чи посилюються, незважаючи на лікування, потребують госпіталізації або загрожують життю, лікування остаточно припиняють із проведенням підтримувальної терапії. Реакції гіперчутливості або інфузійні реакції 3-го ступеня або вище також означають остаточне припинення лікування.

Підшкірна форма: доза та введення

• Доза: 1 400 мг у вигляді підшкірної ін’єкції в ділянку живота, з тими самими комбінаціями та тими самими схемами циклів, що й для внутрішньовенної форми (щотижня в циклі 1 і далі кожні 2 тижні з помалідомідом або карфілзомібом; 42-денна та 28-денна схеми з бортезомібом і леналідомідом). Вводять за допомогою пристрою CirCLIQ On-Body Delivery System або вручну, шприцом та інфузійним набором (10 мл приблизно за 6 хвилин).
• Умови: вводить медичний працівник. Лише під час першої дози має бути забезпечений негайний доступ до медичної допомоги на випадок системних реакцій, пов’язаних з введенням. Після циклу 1 подальші ін’єкції медичний працівник може виконувати вдома у пацієнта, якщо це визнано доцільним, за умови, що в попередньому циклі не було системної реакції, пов’язаної з введенням.
• Техніка: лише в ділянку живота, щоразу змінюючи місце; в цю ділянку не вводять інші препарати; уникають пошкодженої, болісної, почервонілої, гарячої, рубцевої або дуже волосистої шкіри, а при ручному введенні — також ділянки в межах 5 см від пупка.
• Системна реакція, пов’язана з введенням, 2-го або 3-го ступеня: припинити введення, не завершуючи його, і ввести дифенгідрамін 25 мг внутрішньовенно (або еквівалент) та/або метилпреднізолон 100 мг внутрішньовенно (або еквівалент) та/або провести іншу підтримувальну терапію. Після 3-го ступеня можна розглянути відновлення під час наступного запланованого введення. Третя реакція 3-го ступеня або будь-яка реакція 4-го ступеня означає остаточне припинення лікування.
• Реакція в місці ін’єкції: 2-го ступеня — перервати введення та відновити лише після зниження до 1-го ступеня або нижче, з паузами (пристрій) або повільнішим введенням (вручну); після ін’єкції продовжити після відновлення до 1-го ступеня або нижче. 3-й або 4-й ступінь означає остаточне припинення лікування.

Корекція дози, пропущена доза та профілактика інфекцій

• Корекція дози: зниження дози не рекомендується для внутрішньовенної форми і не допускається для підшкірної форми; натомість дози відкладають або пропускають. При нейтропенії 3-го або 4-го ступеня, а також при фебрильній нейтропенії та/або нейтропенічній інфекції введення ізатуксимабу відкладають або пропускають до відновлення. Для зниження ризику нейтропенії слід розглянути застосування колонієстимулювальних факторів, таких як Г-КСФ.
• Профілактика інфекцій: під час лікування слід розглянути антибактеріальну та противірусну профілактику, наприклад профілактику оперізувального герпесу.
• Пропущена доза: ввести якомога швидше та скоригувати схему так, щоб зберегти інтервал лікування.
• Супутні препарати: до кожного препарату, який застосовують разом з ізатуксимабом, застосовується його власний чинний SmPC.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: корекція дози не потрібна.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при порушенні від легкого до тяжкого ступеня, включно з термінальною стадією ниркової недостатності.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому порушенні; дані при помірному та тяжкому порушенні обмежені, але ніщо не вказує на потребу в корекції.
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність у віці до 18 років у зареєстрованих показаннях не встановлено. Внутрішньовенну форму вивчали в дітей віком від 28 днів до 18 років (не включно) із рецидивуючим або рефрактерним гострим лімфобластним чи мієлоїдним лейкозом без доведеної ефективності, і рекомендацій щодо дози надати не можна.

Простежуваність

Назву та номер серії препарату, що вводиться, необхідно чітко реєструвати, оскільки ізатуксимаб є біологічним лікарським засобом.

Інфузійні реакції та системні реакції, пов’язані з введенням

• Внутрішньовенна форма: інфузійні реакції, переважно легкі або помірні, виникали у 38,2 % пацієнтів при застосуванні Isa-Pd (ICARIA-MM), у 45,8 % — з карфілзомібом і дексаметазоном (IKEMA), у 24,0 % — з бортезомібом, леналідомідом і дексаметазоном (IMROZ) та у 12,7 % під час індукції в дослідженні GMMG-HD7. Зазвичай вони починаються з першої інфузії та в дослідженні ICARIA-MM минали того самого дня при 98 % інфузій. Найчастіші симптоми — задишка, кашель, озноб і нудота; найчастіші тяжкі прояви — артеріальна гіпертензія, задишка та бронхоспазм. Спостерігалися серйозні реакції, включно з тяжкою анафілаксією, і повідомлялося про анафілактичні реакції з летальним наслідком.
• Профілактика та лікування: проводиться премедикація, а життєво важливі показники часто контролюються протягом усієї інфузії. За потреби інфузію переривають і надають відповідну медичну та підтримувальну допомогу. Ізатуксимаб остаточно відміняють після анафілактичної реакції або інфузійної реакції, що загрожує життю (4-го ступеня), а також якщо симптоми не покращуються до 1-го ступеня або нижче, зберігаються чи посилюються, незважаючи на лікування, або потребують госпіталізації.
• Підшкірна форма: системні реакції, пов’язані з введенням, виникають значно рідше, а реакції в місці ін’єкції всі 2-го ступеня або нижче.

Нейтропенія та інфекції

Нейтропенія трапляється часто (див. Побічні ефекти). Слід контролювати показники крові, а дозу відкладають або пропускають при нейтропенії 3-го або 4-го ступеня, фебрильній нейтропенії чи нейтропенічній інфекції до відновлення. Пневмонія та інфекції верхніх дихальних шляхів — найчастіші інфекції, деякі з них смертельні, тому слід розглянути антибактеріальну та противірусну профілактику.

Вплив на лабораторні дослідження

Ізатуксимаб впливає на серологічні дослідження в банку крові та на визначення М-протеїну щонайменше протягом 6 місяців після останньої дози; див. Лікарські взаємодії.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінки репродуктивного віку використовують ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 7 місяців після його припинення.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає, дослідження репродуктивної токсичності на тваринах не проводилися. Відомо, що антитіла IgG1 проникають через плаценту після першого триместру. Застосування під час вагітності не рекомендується.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає ізатуксимаб у грудне молоко. Людський IgG з’являється в молоці в перші дні після пологів і невдовзі після цього знижується до низьких рівнів, тому ризик для дитини в цей короткий період виключити не можна, і необхідно вирішити, чи припинити грудне вигодовування, чи припинити або не застосовувати ізатуксимаб. Згодом ізатуксимаб можна застосовувати в період грудного вигодовування за клінічної потреби.
• Фертильність: дані в людини та в експериментах на тваринах відсутні.

Допоміжні речовини

Внутрішньовенні флакони містять полісорбат 80 (1 мг у флаконі 5 мл, 5 мг у флаконі 25 мл).

Вплив на керування транспортними засобами

Ізатуксимаб чинить незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомлялося про втомлюваність і запаморочення, що слід враховувати.

Обидві лікарські форми зберігають у холодильнику за температури 2–8 °C в оригінальній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати. Це препарат холодового ланцюга, який під час транспортування та зберігання міститься в холодильнику.

• Підшкірні флакони: непроколоті флакони можна один раз зберігати за кімнатної температури (до 30 °C) не довше 24 годин. Флакон, вийнятий із холодильника, не можна повертати назад.
• Розведений внутрішньовенний розчин: в інфузійному пакеті захист від світла не потрібен. Строки див. у розділі Термін придатності.
• Підшкірний пристрій: система CirCLIQ On-Body Delivery System використовується за температури від 18 до 28 °C при розсіяному світлі; її зберігання визначається її власною інструкцією із застосування.

• Невідкриті флакони: 3 роки для обох лікарських форм.
• Внутрішньовенно, після розведення: хімічну та фізичну стабільність у процесі використання підтверджено на 48 годин за температури 2–8 °C з подальшими 8 годинами (включно з часом інфузії) за кімнатної температури (15–25 °C). З мікробіологічної точки зору розчин слід використовувати негайно; в іншому разі час і умови зберігання в процесі використання перебувають у відповідальності користувача та зазвичай не мають перевищувати 24 годин за температури 2–8 °C, якщо тільки розведення не проводилося в контрольованих і валідованих асептичних умовах.
• Підшкірно, після відкриття флакона: 4 години (включно з часом ін’єкції) за температури 15–25 °C при розсіяному світлі, для застосування з пристроєм CirCLIQ або зі шприцом. Після проколу флакона для пристрою ін’єкцію слід виконати якомога швидше; якщо її не завершено протягом 4 годин, флакон і пристрій утилізують.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим відпуском за рецептом лікаря (Додаток II B), за призначенням лікаря-спеціаліста з лікування злоякісних новоутворень. Ізатуксимаб вводить медичний працівник: внутрішньовенні інфузії — в умовах, де є обладнання для реанімації, а підшкірні ін’єкції — у клініці, при цьому подальші ін’єкції допускається виконувати вдома у пацієнта силами медичного працівника після першого циклу без системної реакції, пов’язаної з введенням. Препарат не вводиться самостійно. Він постачається до лікарні або клініки, яка його вводить, в умовах холодового ланцюга за температури 2–8 °C.