Irinotecán

El irinotecán es un derivado de la camptotecina que inhibe la enzima ADN topoisomerasa I. Es un profármaco: las enzimas carboxilesterasas lo convierten en el metabolito activo SN-38, que es unas 1.000 veces más potente frente a la topoisomerasa I. En la UE la sustancia se utiliza en dos formulaciones que se comportan de forma distinta en el organismo y no pueden sustituirse entre sí: el irinotecán convencional, una solución de hidrocloruro de irinotecán (autorizado a nivel nacional), y el irinotecán liposomal pegilado, en el que el fármaco está encerrado en vesículas lipídicas (Onivyde pegylated liposomal, autorizado de forma centralizada).

Mecanismo de acción

• Inhibición de la topoisomerasa I: la topoisomerasa I es una enzima nuclear que alivia la tensión de torsión del ADN durante la replicación y la transcripción mediante roturas reversibles de una sola cadena. El irinotecán y el SN-38 se unen al complejo enzima-ADN e impiden que las roturas vuelvan a sellarse.
• Daño del ADN y muerte celular: el complejo estabilizado bloquea la horquilla de replicación que avanza y convierte las roturas de una sola cadena en roturas letales de doble cadena. Las células de los mamíferos no pueden repararlas de forma eficaz, por lo que la célula cancerosa muere por apoptosis. El efecto recae sobre las células en las fases S y G2 del ciclo celular.
• Activación e inactivación: la carboxilesterasa del hígado y del tubo digestivo escinde el irinotecán a SN-38. A continuación, la UGT1A1 convierte el SN-38 en su glucurónido (SN-38G), la principal vía de inactivación. La CYP3A4 oxida el irinotecán a otros metabolitos que probablemente no contribuyen a su actividad.
• Actividad reducida de UGT1A1: en pacientes con baja actividad de UGT1A1 (por ejemplo, síndrome de Gilbert o la variante UGT1A1*28), el SN-38 se acumula y aumenta el riesgo de neutropenia grave y diarrea (véase Precauciones especiales).
• Formulación liposomal: en Onivyde pegylated liposomal el irinotecán está encerrado en una vesícula de bicapa lipídica. En modelos animales esto prolongó el tiempo que el irinotecán permaneció en el plasma y prolongó la exposición al SN-38 en el lugar del tumor.

Farmacocinética

• Irinotecán convencional, distribución: tras la perfusión intravenosa, el AUC del irinotecán aumenta linealmente con la dosis entre 50 y 350 mg/m², mientras que el AUC del SN-38 aumenta menos que proporcionalmente. El volumen de distribución es grande (138 l/m²). El irinotecán se une a las proteínas plasmáticas en un 30 a 68 % y el SN-38 en un 95 % aproximadamente, principalmente a la albúmina.
• Irinotecán convencional, metabolismo y eliminación: el SN-38 suele alcanzar su máximo en 1 hora desde el final de una perfusión de 90 minutos, con concentraciones mucho más bajas que las del irinotecán. La semivida terminal es de unas 6 a 12 horas para el irinotecán y de 10 a 20 horas para el SN-38. El aclaramiento total es de unos 13 a 14 l/h/m². La excreción urinaria supone del 11 al 20 % de la dosis como irinotecán, menos del 1 % como SN-38 y alrededor del 3 % como glucurónido de SN-38.
• Irinotecán liposomal, distribución: la encapsulación prolonga la circulación y limita la distribución en comparación con el irinotecán convencional. Alrededor del 95 % del irinotecán permanece dentro de los liposomas mientras está en la circulación. El volumen de distribución es de unos 4 l, por lo que el fármaco queda en gran parte confinado al espacio vascular, y la unión a proteínas plasmáticas es insignificante (por debajo del 0,44 % del irinotecán total).
• Irinotecán liposomal, exposición y eliminación: el irinotecán liberado de los liposomas se metaboliza de la misma manera que el fármaco convencional. La semivida terminal del irinotecán total es de unos 1,9 días. Con 50 mg/m² (combinación con oxaliplatino) la concentración máxima media geométrica fue de 25,1 µg/ml para el irinotecán total y de 2,09 ng/ml para el SN-38 total; con 70 mg/m² (combinación con 5-FU y leucovorina) fue de 29,0 µg/ml y 2,50 ng/ml.
• Poblaciones especiales: en pacientes con bilirrubina elevada, las concentraciones de SN-38 total son más altas, lo que aumenta el riesgo de neutropenia. En un análisis poblacional de la forma liposomal, los pacientes asiáticos tuvieron una exposición menor a irinotecán y mayor a SN-38 que los pacientes de raza blanca. No se ha realizado ningún estudio específico en insuficiencia hepática o renal con la forma liposomal.

Irinotecán liposomal pegilado (Onivyde pegylated liposomal), adultos:

• Cáncer de páncreas en primera línea: en combinación con oxaliplatino, 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina (LV) para el adenocarcinoma de páncreas metastásico.
• Cáncer de páncreas tras gemcitabina: en combinación con 5-FU y LV para el adenocarcinoma de páncreas metastásico en adultos que han progresado tras un tratamiento basado en gemcitabina.

Irinotecán convencional (autorizado a nivel nacional; texto de la ficha técnica española de una bolsa lista para usar de 1,5 mg/ml), adultos con cáncer colorrectal avanzado:

• Con 5-FU y ácido folínico: en pacientes que no han recibido quimioterapia previa para la enfermedad avanzada.
• Monoterapia: en pacientes en los que ha fracasado un régimen establecido que contiene 5-FU.
• Con cetuximab: cáncer colorrectal metastásico que expresa el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y es RAS de tipo salvaje, ya sea sin tratamiento previo de la enfermedad metastásica o tras el fracaso de un tratamiento citotóxico que incluyó irinotecán.
• Con 5-FU, ácido folínico y bevacizumab: tratamiento de primera línea del carcinoma metastásico de colon o recto.
• Con capecitabina, con o sin bevacizumab: tratamiento de primera línea del carcinoma colorrectal metastásico.

Las dos formas tienen indicaciones distintas y no deben sustituirse entre sí. Las fichas técnicas de otros productos de irinotecán convencional autorizados a nivel nacional pueden redactar sus indicaciones de otra manera.

Irinotecán liposomal pegilado:

• Antecedentes de hipersensibilidad grave al irinotecán o a alguno de los excipientes.
• Lactancia.

Irinotecán convencional:

• Enfermedad inflamatoria intestinal crónica y/u obstrucción intestinal.
• Hipersensibilidad al irinotecán o a alguno de los excipientes.
• Lactancia.
• Bilirrubina por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad.
• Insuficiencia grave de la médula ósea.
• Estado funcional de la OMS superior a 2.
• Uso concomitante de hierba de San Juan.
• Vacunas vivas atenuadas.
• Las contraindicaciones de cetuximab, bevacizumab o capecitabina también se aplican cuando el irinotecán se combina con ellos.

La diarrea y la neutropenia son los principales efectos adversos de ambas formas. Las dos formas tienen tablas separadas en la ficha técnica, por lo que aquí se presentan por separado.

Irinotecán liposomal pegilado (Onivyde pegylated liposomal)

En 370 pacientes que lo recibieron con oxaliplatino, 5-FU y leucovorina (NAPOLI-3), las reacciones más frecuentes (al menos el 20 %) fueron diarrea, náuseas, vómitos, disminución del apetito, fatiga, astenia, neutropenia, disminución del recuento de neutrófilos y anemia. En 264 pacientes que lo recibieron con 5-FU y leucovorina tras gemcitabina, fueron diarrea, náuseas, vómitos, disminución del apetito, neutropenia, fatiga, astenia, anemia, estomatitis y pirexia. Los efectos adversos condujeron a la interrupción definitiva en el 9,5 % de los pacientes (combinación con oxaliplatino) y en el 11 % (combinación con 5-FU y leucovorina). En la combinación con oxaliplatino, el 52,4 % de los pacientes necesitó una reducción de la dosis. Los grupos siguientes enumeran los dos regímenes por separado.

Muy frecuentes (≥1/10):

• Con oxaliplatino, 5-FU y leucovorina: anemia, neutropenia, trombocitopenia, hipopotasemia, disminución del apetito, neuropatía periférica, disgeusia, parestesia, diarrea, náuseas, vómitos, dolor o malestar abdominal, estomatitis, alopecia, astenia, inflamación de las mucosas, disminución de peso.
• Con 5-FU y leucovorina: neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, hipopotasemia, hipomagnesemia, deshidratación, disminución del apetito, mareo, diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal, estomatitis, alopecia, pirexia, edema periférico, inflamación de las mucosas, astenia, disminución de peso.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10):

• Con oxaliplatino, 5-FU y leucovorina: sepsis, infección de las vías urinarias, infección por Candida, nasofaringitis, neutropenia febril, leucopenia, linfopenia, deshidratación, hiponatremia, hipofosfatemia, hipomagnesemia, hipoalbuminemia, hipocalcemia, temblor, neurotoxicidad, disestesia, síndrome colinérgico, cefalea, mareo, visión borrosa, taquicardia, hipotensión, acontecimientos tromboembólicos, embolia pulmonar, hipo, disnea, epistaxis, colitis, enterocolitis, estreñimiento, sequedad de boca, flatulencia, distensión abdominal, dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, hemorroides, disfagia, hiperbilirrubinemia, piel seca, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, erupción cutánea, hiperpigmentación de la piel, debilidad muscular, mialgia, espasmos musculares, lesión renal aguda, pirexia, edema, escalofríos, reacción relacionada con la perfusión, aumento de las transaminasas, de la fosfatasa alcalina, de la gamma-glutamiltransferasa y de la creatinina en sangre.
• Con 5-FU y leucovorina: shock séptico, sepsis, neumonía, neutropenia febril, gastroenteritis, candidiasis oral, linfopenia, hipoglucemia, hiponatremia, hipofosfatemia, insomnio, síndrome colinérgico, disgeusia, hipotensión, embolia pulmonar, acontecimientos tromboembólicos, disnea, disfonía, colitis, hemorroides, prurito, insuficiencia renal aguda, reacción relacionada con la perfusión, edema, aumento de la bilirrubina, de las transaminasas y del índice internacional normalizado.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100):

• Con oxaliplatino, 5-FU y leucovorina (selección): diverticulitis, neumonía, absceso anal, infección por Clostridium difficile, herpes simple, sinusitis, edema peritumoral, pancitopenia, anemia hemolítica, hipersensibilidad, hipercalcemia, hiperglucemia, hiperpotasemia, gota, malnutrición, estado confusional, depresión, convulsión, hemorragia cerebral, isquemia cerebral, ictus isquémico, accidente isquémico transitorio, síncope, vértigo, angina de pecho, infarto agudo de miocardio, palpitaciones, hipertensión, neumonitis, toxicidad gastrointestinal, obstrucción duodenal, íleo paralítico, hemorragia rectal, colangitis, hepatitis tóxica, colestasis, citólisis hepática, dermatitis exfoliativa generalizada, dermatitis ampollosa, urticaria, insuficiencia renal y fallo renal, proteinuria, síndrome de disfunción multiorgánica, prolongación del intervalo QT, aumento de la troponina I y otros recogidos en la ficha técnica.
• Con 5-FU y leucovorina: sepsis biliar, hipersensibilidad, hipoxia, enfermedad pulmonar intersticial (incluida la neumonitis), esofagitis, proctitis, urticaria, erupción cutánea, decoloración de las uñas.

Frecuencia no conocida: con 5-FU y leucovorina, reacción anafiláctica o anafilactoide, angioedema y eritema.

Reacciones graves importantes: la diarrea de cualquier grado se produjo en el 64,3 % de los pacientes con la combinación con oxaliplatino (de grado 3 o 4 en el 19,5 %), y la diarrea de grado 3 o 4 en el 12,8 % con la combinación con 5-FU y leucovorina, en la que la diarrea precoz (en las primeras 24 horas) se produjo en el 29,9 % y los acontecimientos colinérgicos en el 3,4 %. La neutropenia de grado 3 o superior se produjo en el 27,4 % con 5-FU y leucovorina (1,5 % con 5-FU y leucovorina solos), con los recuentos más bajos una mediana de 23 días después de la primera dosis; con la combinación con oxaliplatino, la neutropenia de grado 3 o 4 se produjo en el 14,1 % y la neutropenia febril en el 1,9 %, y la neutropenia febril o la pancitopenia mortales en el 0,3 % cada una. La insuficiencia renal aguda, habitualmente con deshidratación por vómitos o diarrea, se produjo en el 5,1 % de los pacientes con 5-FU y leucovorina. Las reacciones relacionadas con la perfusión se produjeron en el 1,4 % de los pacientes con la combinación con oxaliplatino y en el 6,8 % con la combinación con 5-FU y leucovorina.

Irinotecán convencional

Las reacciones limitantes de la dosis más frecuentes son la diarrea tardía (que comienza más de 24 horas después de la perfusión) y los trastornos sanguíneos, entre ellos neutropenia, anemia y trombocitopenia. La neutropenia es la toxicidad limitante de la dosis; es reversible y no acumulativa, con el recuento más bajo una mediana de 8 días después de la dosis. El síndrome colinérgico agudo es muy frecuente. Los grupos siguientes abarcan 765 pacientes que recibieron 350 mg/m² cada 3 semanas en monoterapia; se espera que las reacciones en otras indicaciones sean similares a las del cáncer colorrectal.

Muy frecuentes (≥1/10): neutropenia, anemia, disminución del apetito, síndrome colinérgico, diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal, alopecia (reversible), inflamación de las mucosas, pirexia, astenia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección, trombocitopenia, neutropenia febril, estreñimiento, aumento de la creatinina en sangre, aumento de las transaminasas (ALT y AST), aumento de la bilirrubina en sangre, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre.

El síndrome colinérgico agudo consiste en diarrea precoz con dolor abdominal, sudoración, miosis y aumento de la salivación, durante la perfusión o en las primeras 24 horas; remite con atropina.

Las afirmaciones sobre inductores e inhibidores enzimáticos de la ficha técnica del producto liposomal proceden de datos publicados sobre el irinotecán no liposomal.

• Hierba de San Juan: redujo la concentración plasmática de SN-38 en un 42 % en un pequeño estudio de cinco pacientes (irinotecán 350 mg/m² con 900 mg de hierba de San Juan). Está contraindicada con el irinotecán convencional, y el irinotecán liposomal no debe administrarse con ella.
• Inductores potentes de CYP3A4 y/o UGT1A1 (anticonvulsivantes como fenitoína, fenobarbital y carbamazepina; rifampicina; rifabutina; apalutamida): con irinotecán no liposomal, el AUC del irinotecán disminuyó entre un 57 y un 79 % y el AUC del SN-38 entre un 36 y un 92 % con los anticonvulsivantes, lo que reduce el efecto. Con el irinotecán convencional deben evitarse. El irinotecán liposomal no debe administrarse con ellos salvo que no haya alternativa; no se ha definido la dosis inicial adecuada, y debe considerarse el cambio a un medicamento no inductor al menos 2 semanas antes del tratamiento.
• Inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol, claritromicina, itraconazol, voriconazol, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nefazodona, zumo de pomelo): el ketoconazol, un inhibidor de CYP3A4 y UGT1A1, aumentó la exposición al SN-38 del irinotecán no liposomal en un 109 %. Con el irinotecán convencional deben evitarse. El irinotecán liposomal no debe administrarse con ellos; los inhibidores potentes de CYP3A4 deben suspenderse al menos 1 semana antes de iniciarlo.
• Inhibidores de UGT1A1 (atazanavir, gemfibrozilo, indinavir, regorafenib): pueden aumentar la exposición. El irinotecán liposomal no debe administrarse con inhibidores potentes de UGT1A salvo que no haya alternativa.
• Otros medicamentos citotóxicos: los antineoplásicos con un perfil de efectos adversos similar, incluida la flucitosina (un profármaco del 5-FU), pueden agravar efectos como la mielosupresión.
• Vacunas vivas: el irinotecán convencional está contraindicado con vacunas vivas atenuadas (por ejemplo, la vacuna de la fiebre amarilla) durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia. Con el irinotecán liposomal deben evitarse las vacunas vivas por el riesgo de infección grave o mortal. Pueden administrarse vacunas muertas o inactivadas, pero la respuesta puede estar reducida.
• 5-FU y leucovorina: administrados con irinotecán liposomal, no modificaron su farmacocinética en el análisis poblacional.

Ambas formas son citotóxicas y se administran mediante perfusión intravenosa, prescritas y supervisadas por un médico con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Se diferencian en la dosis, la pauta, la concentración y la indicación, y nunca debe utilizarse una en lugar de la otra. Las dosis del producto liposomal se expresan como base libre de irinotecán, mientras que la ficha técnica del producto convencional expresa las dosis como miligramos de hidrocloruro de irinotecán trihidrato.

Irinotecán liposomal pegilado: dosis

• No como agente único: Onivyde pegylated liposomal se combina siempre, y el tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o la intolerancia.
• Con oxaliplatino, 5-FU y leucovorina (primera línea): 50 mg/m² por vía intravenosa durante 90 minutos, después oxaliplatino 60 mg/m² durante 120 minutos, después leucovorina 400 mg/m² durante 30 minutos y después 5-FU 2.400 mg/m² durante 46 horas, cada 2 semanas. El oxaliplatino puede suspenderse si no se tolera bien, y el irinotecán liposomal con 5-FU y leucovorina puede continuar. La dosis inicial se mantiene en 50 mg/m² en los pacientes con homocigosis conocida para UGT1A1*28.
• Con 5-FU y leucovorina (tras gemcitabina): 70 mg/m² por vía intravenosa durante 90 minutos, después leucovorina 400 mg/m² durante 30 minutos y después 5-FU 2.400 mg/m² durante 46 horas, cada 2 semanas. En los pacientes con homocigosis conocida para UGT1A1*28, debe considerarse una dosis inicial reducida de 50 mg/m², con un aumento a 70 mg/m² si se tolera en ciclos posteriores.

Irinotecán liposomal pegilado: premedicación, ajustes y método

• Premedicación: dosis estándar de dexametasona (o un corticosteroide equivalente) con un antagonista de 5-HT3 u otro antiemético, al menos 30 minutos antes de la perfusión.
• Ajustes de dosis: todos los cambios se basan en la peor toxicidad previa; la dosis de leucovorina no necesita ajustarse. Las tablas de la ficha técnica establecen las reducciones y los retrasos para cada toxicidad.
• Administración: el concentrado se diluye y se administra en una única perfusión intravenosa de 90 minutos. Es citotóxico: se recomiendan guantes, gafas y ropa de protección, y el personal embarazado no debe manipularlo.

Irinotecán convencional: dosis

• Solo adultos; su uso se limita a unidades especializadas en quimioterapia citotóxica.
• Monoterapia (pacientes tratados previamente): 350 mg/m² en perfusión intravenosa de 30 a 90 minutos cada 3 semanas. Puede considerarse una pauta semanal en pacientes que necesiten una vigilancia más estrecha o que tengan un riesgo especial de neutropenia grave.
• Con 5-FU y ácido folínico (pacientes no tratados previamente): 180 mg/m² cada 2 semanas en perfusión de 30 a 90 minutos, seguida de las perfusiones de ácido folínico y 5-FU.
• Con cetuximab: normalmente la dosis de irinotecán utilizada en los últimos ciclos del régimen previo con irinotecán, administrada al menos 1 hora después del final de la perfusión de cetuximab. Para bevacizumab y capecitabina, véanse sus propias fichas técnicas.
• Ajustes de dosis: el irinotecán se administra cuando todos los acontecimientos adversos se han recuperado a grado 0 o 1 y la diarrea relacionada con el tratamiento se ha resuelto por completo. Tras una diarrea grave o acontecimientos hematológicos graves, la dosis se reduce en los ciclos posteriores; véase la ficha técnica para el detalle.
• Bolsas: las bolsas listas para usar de 1,5 mg/ml permiten administrar 180, 200, 220 o 240 ml (270, 300, 330 o 360 mg). Si no se puede alcanzar la dosis con estas presentaciones, se utiliza otro producto de irinotecán, como un concentrado.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática: para la forma liposomal no hay un estudio específico, y debe evitarse si la bilirrubina es superior a 2,0 mg/dl, o si la AST y la ALT superan 2,5 veces el límite superior de la normalidad (más de 5 veces con metástasis hepáticas). Para la forma convencional, la función hepática se comprueba antes del tratamiento y antes de cada ciclo; con bilirrubina entre 1,5 y 3 veces el límite superior, se realizan hemogramas semanales; por encima de 3 veces el límite superior, no debe administrarse.
• Insuficiencia renal: para la forma liposomal, no se requiere ajuste en la insuficiencia leve a moderada; no se recomienda en la insuficiencia grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min).
• Pacientes de edad avanzada: no se requiere ajuste de dosis para la forma liposomal (del 41 al 50 % de los pacientes de los ensayos tenían 65 años o más). Para la forma convencional, la dosis se elige con cuidado porque la función hepática está reducida con más frecuencia.
• Niños y adolescentes: la forma convencional es solo para adultos; no se ha establecido la seguridad y eficacia de la forma liposomal a los 18 años o menos.

El irinotecán liposomal y el convencional no son intercambiables

La ficha técnica del producto liposomal establece que Onivyde pegylated liposomal tiene una farmacocinética distinta de la del irinotecán no liposomal, con una concentración y una dosis distintas, no es equivalente a él y no debe intercambiarse. Una dosis de una forma no puede extrapolarse a la otra. En los pocos pacientes expuestos previamente a irinotecán no liposomal, no se demostró ningún beneficio de la forma liposomal.

Diarrea

Irinotecán liposomal

• Puede causar diarrea grave y potencialmente mortal y no debe administrarse a pacientes con obstrucción intestinal o enfermedad inflamatoria intestinal crónica.
• La diarrea es precoz (en las primeras 24 horas desde el inicio de la perfusión) o tardía (después de 24 horas). Ante una diarrea precoz o síntomas colinérgicos (rinorrea, aumento de la salivación, rubefacción, sudoración, frecuencia cardíaca lenta, pupilas pequeñas, hiperperistaltismo), debe considerarse la atropina profiláctica o terapéutica salvo que esté contraindicada.
• La diarrea tardía puede ser debilitante y, rara vez, potencialmente mortal, por deshidratación, desequilibrio electrolítico, colitis, ulceración gastrointestinal, infección o sepsis. En la primera deposición líquida el paciente bebe grandes volúmenes de bebidas con electrolitos. Se mantiene preparada la loperamida (o equivalente) y se inicia en la primera deposición blanda o cuando las deposiciones se hacen más frecuentes de lo normal (máximo 16 mg al día), y se continúa hasta que el paciente haya estado libre de diarrea durante al menos 12 horas. Se suspenden los productos que contienen lactosa, se mantiene la hidratación y se aconseja una dieta baja en grasas.
• Si la diarrea continúa durante más de 24 horas con loperamida, debe considerarse el apoyo con antibióticos orales (por ejemplo, una fluoroquinolona durante 7 días). La loperamida no se utiliza durante más de 48 horas consecutivas por el riesgo de íleo paralítico; si la diarrea dura más de 48 horas, se suspende la loperamida, se reponen líquidos y electrolitos y se continúa con los antibióticos hasta que los síntomas se resuelvan.
• No se inicia un nuevo ciclo hasta que la diarrea haya descendido a grado 1 o inferior (2 a 3 deposiciones al día más que antes del tratamiento). Tras una diarrea de grado 3 o 4, se reduce la dosis siguiente.

Irinotecán convencional

• Se advierte a los pacientes de la diarrea tardía, que puede comenzar más de 24 horas después de la perfusión y en cualquier momento antes del siguiente ciclo; en monoterapia, la primera deposición líquida apareció una mediana de 5 días después de la perfusión. Deben comunicarla con prontitud e iniciar el tratamiento de inmediato.
• El riesgo es mayor tras radioterapia abdominal o pélvica, con un recuento basal alto de leucocitos, con estado funcional 2 o peor y en mujeres. Sin tratamiento, la diarrea puede ser mortal, en particular con neutropenia.
• En la primera deposición líquida el paciente bebe grandes volúmenes de bebidas con electrolitos e inicia el tratamiento antidiarreico, prescrito por el servicio que administró el ciclo. El paciente se lleva el medicamento a casa para poder comenzar el tratamiento en cuanto aparezca la diarrea, e informa al médico o al hospital.
• El tratamiento recomendado es loperamida a dosis altas: primero 4 mg y después 2 mg cada 2 horas, continuando hasta 12 horas después de la última deposición líquida y sin modificarlo. A estas dosis nunca debe administrarse durante más de 48 horas consecutivas (riesgo de íleo paralítico) ni durante menos de 12 horas. La loperamida no debe administrarse como profilaxis, ni siquiera tras una diarrea tardía en ciclos anteriores.
• Con neutropenia grave (neutrófilos por debajo de 500/mm³), se administra un antibiótico de amplio espectro como profilaxis junto con el antidiarreico. Se recomienda el tratamiento hospitalario, con un antibiótico, en caso de diarrea con fiebre, diarrea grave que requiere líquidos por vía intravenosa o diarrea que persiste más de 48 horas después de iniciar la loperamida a dosis altas, y en caso de vómitos asociados con la diarrea tardía. Tras una diarrea grave, la dosis se reduce en los ciclos posteriores.

Síndrome colinérgico agudo e hipersensibilidad

• Irinotecán convencional: el síndrome colinérgico agudo (diarrea precoz con sudoración, calambres abdominales, miosis y salivación) puede aparecer durante la perfusión o poco después, se considera reflejo de la actividad anticolinesterásica del irinotecán y es más frecuente con dosis más altas. Se administra sulfato de atropina 0,25 mg por vía subcutánea salvo que esté contraindicado clínicamente; precaución en el asma. Tras un episodio grave, se aconseja la atropina como profilaxis con las dosis posteriores.
• Irinotecán liposomal: las reacciones a la perfusión, principalmente erupción cutánea, urticaria, edema periorbitario o prurito (todas de grado 1 o 2), aparecen sobre todo al comienzo del tratamiento. Puede producirse hipersensibilidad, incluidas reacciones anafilácticas o anafilactoides y angioedema; el tratamiento se suspende ante una hipersensibilidad grave.

Neutropenia e infecciones

• Ambas formas: se vigila el hemograma. La neutropenia febril (temperatura superior a 38 °C con neutrófilos de 1.000 células/mm³ o menos) requiere tratamiento hospitalario urgente con antibióticos intravenosos de amplio espectro, y los pacientes deben comunicar cualquier fiebre. Los acontecimientos hematológicos graves exigen una reducción de la dosis en los ciclos posteriores.
• Irinotecán liposomal: se han observado sepsis con fiebre neutropénica y shock séptico mortal en el cáncer de páncreas metastásico. No deben tratarse los pacientes con insuficiencia grave de la médula ósea. La radiación abdominal previa aumenta el riesgo de neutropenia grave y febril, por lo que se vigila de cerca el hemograma y se consideran factores de crecimiento mieloides, con precaución si se administra radioterapia al mismo tiempo. Tras un procedimiento de Whipple, el riesgo de infección grave es mayor.
• Irinotecán convencional: se aconsejan hemogramas completos semanales. La neutropenia es más frecuente tras radioterapia abdominal o pélvica (extremar el cuidado tras una radioterapia extensa, por ejemplo de más del 25 % de la médula ósea en las 6 semanas anteriores) y con una bilirrubina basal de 1,0 mg/dl o más. La diarrea grave aumenta el riesgo de infección y de toxicidad hematológica, por lo que entonces se realiza un hemograma.

Actividad de UGT1A1 y síndrome de Gilbert

• Irinotecán liposomal: los pacientes con glucuronidación deficiente de la bilirrubina, como el síndrome de Gilbert, pueden tener mayor riesgo de mielosupresión. Las personas homocigotas para el alelo UGT1A1*28 tienen mayor riesgo de neutropenia con irinotecán no liposomal. En NAPOLI-1, la neutropenia de grado 3 o superior se produjo en 2 de 7 de estos pacientes (28,6 %), de forma similar a 30 de 110 (27,3 %) de los pacientes no homocigotos con 70 mg/m²; esto no se evaluó en NAPOLI-3. La posología para estos pacientes figura en Administración y posología.
• Irinotecán convencional: los metabolizadores lentos de UGT1A1, como los pacientes con síndrome de Gilbert (por ejemplo, homocigotos para las variantes UGT1A1*28 o *6), tienen mayor riesgo de neutropenia grave y diarrea, y el riesgo aumenta con la dosis. No se ha establecido una reducción exacta de la dosis inicial, pero debe considerarse una dosis inicial reducida, especialmente para dosis superiores a 180 mg/m² o en pacientes frágiles, siguiendo las directrices clínicas aplicables. Las dosis posteriores pueden aumentarse si se toleran. El genotipado de UGT1A1 puede identificar a los pacientes con mayor riesgo, pero su utilidad clínica es incierta porque el polimorfismo no explica toda la toxicidad.

Advertencias sobre el hígado, el riñón, el pulmón y el sistema vascular

• Hígado: con la forma liposomal, la bilirrubina elevada aumenta los niveles de SN-38 y el riesgo de neutropenia; el hemograma se controla con regularidad si la bilirrubina total es de 1,0 a 2,0 mg/dl, y se requiere precaución en la insuficiencia hepática (bilirrubina superior a 2 veces el límite superior, transaminasas superiores a 5 veces) y con otros medicamentos hepatotóxicos.
• Riñón: con la forma convencional se han observado aumentos de la creatinina sérica y del nitrógeno ureico, e insuficiencia renal aguda, habitualmente tras una infección o una deshidratación por náuseas, vómitos o diarrea; se ha notificado, rara vez, disfunción renal por síndrome de lisis tumoral.
• Pulmón: con el irinotecán se han producido acontecimientos de tipo enfermedad pulmonar intersticial, algunos mortales (neumonitis en el 0,3 % con la combinación liposomal con oxaliplatino). Los factores de riesgo son la enfermedad pulmonar preexistente, los medicamentos neumotóxicos, los factores estimulantes de colonias y la radioterapia previa. La disnea, la tos o la fiebre nuevas o que empeoran deben llevar a interrumpir el tratamiento hasta su estudio, y la forma liposomal se suspende si se confirma una enfermedad pulmonar intersticial.
• Vascular y cardíaco: los acontecimientos tromboembólicos (embolia pulmonar, trombosis venosa, tromboembolia arterial) se asocian a la forma liposomal y, rara vez, a la forma convencional. Se han observado acontecimientos isquémicos miocárdicos con la forma convencional, sobre todo en pacientes con cardiopatía u otros factores de riesgo, que requieren una vigilancia estrecha.
• Pacientes con bajo peso: con la forma liposomal, 5 de 8 pacientes con un índice de masa corporal inferior a 18,5 kg/m² tuvieron reacciones de grado 3 o 4 y 7 de 8 necesitaron un cambio de dosis; utilizar con precaución.
• Otras precauciones de la forma convencional: profilaxis antiemética antes de cada dosis; precaución para evitar la extravasación (el irinotecán no es un vesicante; si ocurre, se lava la zona y se aplica hielo); la obstrucción intestinal debe resolverse antes del tratamiento; la prescripción se valora con cuidado en pacientes con estado funcional 2 o que pueden no seguir los consejos para el manejo de los acontecimientos adversos, que requieren un seguimiento hospitalario estrecho.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: con la forma liposomal, las mujeres en edad fértil utilizan un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 7 meses siguientes, y los hombres utilizan preservativo durante el tratamiento y durante los 4 meses siguientes. Con la forma convencional, las mujeres utilizan un método anticonceptivo muy eficaz durante el tratamiento y hasta 6 meses después de la última dosis, y los hombres con parejas en edad fértil utilizan un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 3 meses siguientes, debido al potencial de genotoxicidad.
• Embarazo: el irinotecán fue embriotóxico y teratógeno en animales. La forma liposomal no debe utilizarse durante el embarazo salvo que sea claramente necesario, y toda paciente que se quede embarazada debe ser informada del riesgo para el feto.
• Lactancia: contraindicada con ambas formas. Tras la última dosis de la forma liposomal, las pacientes no deben amamantar durante un mes.
• Fertilidad: con la forma liposomal no hay datos en humanos; el irinotecán no liposomal causó atrofia de los órganos reproductores masculinos y femeninos en animales, y debe considerarse el asesoramiento sobre la preservación de gametos antes del tratamiento.

Sodio, sorbitol y glucosa

El vial liposomal contiene 33,1 mg de sodio (el 1,65 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g para un adulto). Las bolsas convencionales contienen menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis. También contienen sorbitol, una fuente de fructosa (607,5 mg en la bolsa de 180 ml, hasta 810 mg en la bolsa de 240 ml), y los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben recibirlas salvo que sea estrictamente necesario. El contenido de glucosa (8,325 g en la bolsa de 180 ml, hasta 11,100 g en la bolsa de 240 ml) es relevante para los pacientes con diabetes mellitus.

Efectos sobre la conducción

La forma liposomal tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, y los pacientes deben tener cuidado.

Irinotecán liposomal pegilado (Onivyde pegylated liposomal): conservar en nevera a 2–8 °C. No congelar. Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Se envía y se mantiene en la cadena de frío hasta su preparación. Tras la dilución, la dispersión es estable hasta 6 horas a 15–25 °C o no más de 24 horas a 2–8 °C. Desde el punto de vista microbiológico, debe utilizarse inmediatamente; de lo contrario, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario.

Irinotecán convencional (bolsas listas para usar de 1,5 mg/ml): conservar por debajo de 25 °C en el envase original para protegerlo de la luz. Una vez abierta la bolsa, debe utilizarse inmediatamente. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

• Onivyde pegylated liposomal: 3 años para el vial sin abrir. Tras la dilución, 6 horas a 15–25 °C o hasta 24 horas a 2–8 °C.
• Bolsas de irinotecán convencional: 2 años. Una vez abierta la bolsa, debe utilizarse inmediatamente.

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx). Ambas formas deben ser prescritas y administradas por profesionales sanitarios con experiencia en el tratamiento antineoplásico, y la forma convencional solo en unidades especializadas en quimioterapia citotóxica. Son perfusiones intravenosas que se administran en un hospital o clínica, por lo que se suministran al hospital o clínica que las administra. Onivyde pegylated liposomal se entrega refrigerado a 2–8 °C en la cadena de frío; las bolsas de irinotecán convencional se conservan por debajo de 25 °C. Dado que la ficha técnica indica que la forma liposomal no debe intercambiarse con el irinotecán no liposomal, debe suministrarse el producto indicado en la receta.