Іринотекан

Іринотекан — похідне камптотецину, що інгібує фермент ДНК-топоізомеразу I. Це проліки: ферменти карбоксилестерази перетворюють його на активний метаболіт SN-38, який приблизно в 1 000 разів активніший щодо топоізомерази I. У ЄС речовину застосовують у двох лікарських формах, які по-різному поводяться в організмі й не можуть замінювати одна одну: звичайний іринотекан — розчин іринотекану гідрохлориду (зареєстрований на національному рівні) та пегильований ліпосомальний іринотекан, у якому діюча речовина міститься в ліпідних везикулах (Onivyde pegylated liposomal, зареєстрований за централізованою процедурою).

Механізм дії

• Інгібування топоізомерази I: топоізомераза I — ядерний фермент, який знімає торсійну напругу ДНК під час реплікації та транскрипції, утворюючи оборотні одноланцюгові розриви. Іринотекан і SN-38 зв’язуються з комплексом ферменту та ДНК і не дозволяють цим розривам знову з’єднатися.
• Ушкодження ДНК і загибель клітини: стабілізований комплекс блокує реплікаційну вилку, що просувається, і перетворює одноланцюгові розриви на летальні дволанцюгові. Клітини ссавців не здатні ефективно їх репарувати, тому ракова клітина гине шляхом апоптозу. Дія припадає на клітини в S- і G2-фазах клітинного циклу.
• Активація та інактивація: карбоксилестераза печінки та шлунково-кишкового тракту розщеплює іринотекан до SN-38. Потім UGT1A1 перетворює SN-38 на його глюкуронід (SN-38G) — основний шлях інактивації. CYP3A4 окиснює іринотекан до інших метаболітів, які, ймовірно, не впливають на його активність.
• Знижена активність UGT1A1: у пацієнтів із низькою активністю UGT1A1 (наприклад, при синдромі Жильбера або варіанті UGT1A1*28) SN-38 накопичується, і ризик тяжкої нейтропенії та діареї зростає (див. розділ «Особливі застереження»).
• Ліпосомальна форма: в Onivyde pegylated liposomal іринотекан міститься у везикулі з ліпідним бішаром. У дослідженнях на тваринах це збільшувало час перебування іринотекану в плазмі та подовжувало вплив SN-38 в ділянці пухлини.

Фармакокінетика

• Звичайний іринотекан, розподіл: після внутрішньовенної інфузії AUC іринотекану лінійно зростає з дозою в діапазоні від 50 до 350 мг/м², тоді як AUC SN-38 зростає менш ніж пропорційно. Об’єм розподілу великий (138 л/м²). Іринотекан зв’язується з білками плазми на 30–68 %, а SN-38 — приблизно на 95 %, головним чином з альбуміном.
• Звичайний іринотекан, метаболізм і виведення: концентрація SN-38 зазвичай досягає максимуму протягом 1 години після закінчення 90-хвилинної інфузії та залишається значно нижчою за концентрацію іринотекану. Кінцевий період напіввиведення становить близько 6–12 годин для іринотекану та 10–20 годин для SN-38. Загальний кліренс — близько 13–14 л/год/м². З сечею виводиться 11–20 % дози у вигляді іринотекану, менше 1 % у вигляді SN-38 і близько 3 % у вигляді глюкуроніду SN-38.
• Ліпосомальний іринотекан, розподіл: інкапсуляція подовжує циркуляцію та обмежує розподіл порівняно зі звичайним іринотеканом. Близько 95 % іринотекану в кровотоці залишається всередині ліпосом. Об’єм розподілу становить близько 4 л, тобто препарат здебільшого залишається в судинному руслі, а зв’язування з білками плазми незначне (менше 0,44 % загального іринотекану).
• Ліпосомальний іринотекан, експозиція та виведення: іринотекан, що вивільнився з ліпосом, метаболізується так само, як звичайний препарат. Кінцевий період напіввиведення загального іринотекану — близько 1,9 доби. При дозі 50 мг/м² (комбінація з оксаліплатином) середня геометрична максимальна концентрація становила 25,1 мкг/мл для загального іринотекану та 2,09 нг/мл для загального SN-38; при дозі 70 мг/м² (комбінація з 5-ФУ та лейковорином) — 29,0 мкг/мл і 2,50 нг/мл.
• Особливі групи пацієнтів: у пацієнтів із підвищеним рівнем білірубіну концентрації загального SN-38 вищі, що збільшує ризик нейтропенії. У популяційному аналізі ліпосомальної форми в пацієнтів азійського походження експозиція іринотекану була нижчою, а SN-38 вищою, ніж у пацієнтів європеоїдної раси. Спеціальних досліджень у пацієнтів із порушенням функції печінки або нирок для ліпосомальної форми не проводили.

Пегильований ліпосомальний іринотекан (Onivyde pegylated liposomal), дорослі:

• Рак підшлункової залози, перша лінія: у комбінації з оксаліплатином, 5-фторурацилом (5-ФУ) та лейковорином (ЛВ) при метастатичній аденокарциномі підшлункової залози.
• Рак підшлункової залози після гемцитабіну: у комбінації з 5-ФУ та ЛВ при метастатичній аденокарциномі підшлункової залози в дорослих із прогресуванням захворювання після терапії на основі гемцитабіну.

Звичайний іринотекан (зареєстрований на національному рівні; формулювання іспанського SmPC для готового до застосування пакета 1,5 мг/мл), дорослі з поширеним колоректальним раком:

• З 5-ФУ та фолінієвою кислотою: у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапію щодо поширеного захворювання.
• Монотерапія: у пацієнтів, у яких не спрацювала усталена схема, що містить 5-ФУ.
• З цетуксимабом: метастатичний колоректальний рак з експресією рецептора епідермального фактора росту (EGFR) і диким типом RAS — або без попереднього лікування метастатичного захворювання, або після невдачі цитотоксичної терапії, що включала іринотекан.
• З 5-ФУ, фолінієвою кислотою та бевацизумабом: лікування першої лінії метастатичної карциноми ободової або прямої кишки.
• З капецитабіном, з бевацизумабом або без нього: лікування першої лінії метастатичної колоректальної карциноми.

Ці дві форми мають різні показання й не повинні замінювати одна одну. У SmPC інших зареєстрованих на національному рівні препаратів звичайного іринотекану показання можуть бути сформульовані інакше.

Пегильований ліпосомальний іринотекан:

• Тяжка гіперчутливість до іринотекану або до будь-якої з допоміжних речовин в анамнезі.
• Грудне вигодовування.

Звичайний іринотекан:

• Хронічне запальне захворювання кишечнику та/або кишкова непрохідність.
• Гіперчутливість до іринотекану або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Грудне вигодовування.
• Білірубін вище 3 верхніх меж норми.
• Тяжка недостатність кісткового мозку.
• Функціональний статус за шкалою ВООЗ вище 2.
• Одночасне застосування звіробою.
• Живі атенуйовані вакцини.
• Протипоказання цетуксимабу, бевацизумабу чи капецитабіну також застосовуються, коли іринотекан поєднують із ними.

Діарея та нейтропенія — основні побічні ефекти обох форм. Для двох форм у SmPC наведено окремі таблиці, тому тут вони викладені роздільно.

Пегильований ліпосомальний іринотекан (Onivyde pegylated liposomal)

У 370 пацієнтів, які отримували його з оксаліплатином, 5-ФУ та лейковорином (NAPOLI-3), найпоширенішими реакціями (не менше 20 %) були діарея, нудота, блювання, зниження апетиту, втомлюваність, астенія, нейтропенія, зниження кількості нейтрофілів і анемія. У 264 пацієнтів, які отримували його з 5-ФУ та лейковорином після гемцитабіну, це були діарея, нудота, блювання, зниження апетиту, нейтропенія, втомлюваність, астенія, анемія, стоматит і гарячка. Побічні ефекти призвели до остаточного припинення лікування в 9,5 % пацієнтів (комбінація з оксаліплатином) і 11 % (комбінація з 5-ФУ та лейковорином). У комбінації з оксаліплатином 52,4 % пацієнтів потребували зниження дози. Наведені нижче групи описують два режими окремо.

Дуже часті (≥1/10):

• З оксаліплатином, 5-ФУ та лейковорином: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, гіпокаліємія, зниження апетиту, периферична нейропатія, дисгевзія, парестезія, діарея, нудота, блювання, біль або дискомфорт у животі, стоматит, алопеція, астенія, запалення слизових оболонок, зниження маси тіла.
• З 5-ФУ та лейковорином: нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, зневоднення, зниження апетиту, запаморочення, діарея, блювання, нудота, біль у животі, стоматит, алопеція, гарячка, периферичні набряки, запалення слизових оболонок, астенія, зниження маси тіла.

Часті (≥1/100 до <1/10):

• З оксаліплатином, 5-ФУ та лейковорином: сепсис, інфекція сечових шляхів, кандидозна інфекція, назофарингіт, фебрильна нейтропенія, лейкопенія, лімфопенія, зневоднення, гіпонатріємія, гіпофосфатемія, гіпомагніємія, гіпоальбумінемія, гіпокальціємія, тремор, нейротоксичність, дизестезія, холінергічний синдром, головний біль, запаморочення, нечіткість зору, тахікардія, артеріальна гіпотензія, тромбоемболічні події, тромбоемболія легеневої артерії, гикавка, задишка, носова кровотеча, коліт, ентероколіт, закреп, сухість у роті, метеоризм, здуття живота, диспепсія, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, геморой, дисфагія, гіпербілірубінемія, сухість шкіри, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, висип, гіперпігментація шкіри, м’язова слабкість, міалгія, м’язові спазми, гостре ураження нирок, гарячка, набряк, озноб, реакція, пов’язана з інфузією, підвищення активності трансаміназ, лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферази та рівня креатиніну в крові.
• З 5-ФУ та лейковорином: септичний шок, сепсис, пневмонія, фебрильна нейтропенія, гастроентерит, кандидоз ротової порожнини, лімфопенія, гіпоглікемія, гіпонатріємія, гіпофосфатемія, безсоння, холінергічний синдром, дисгевзія, артеріальна гіпотензія, тромбоемболія легеневої артерії, тромбоемболічні події, задишка, дисфонія, коліт, геморой, свербіж шкіри, гостра ниркова недостатність, реакція, пов’язана з інфузією, набряк, підвищення рівня білірубіну, активності трансаміназ і міжнародного нормалізованого відношення.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100):

• З оксаліплатином, 5-ФУ та лейковорином (вибірка): дивертикуліт, пневмонія, анальний абсцес, інфекція Clostridium difficile, простий герпес, синусит, перитуморальний набряк, панцитопенія, гемолітична анемія, гіперчутливість, гіперкальціємія, гіперглікемія, гіперкаліємія, подагра, недостатнє харчування, сплутаність свідомості, депресія, судоми, церебральний крововилив, церебральна ішемія, ішемічний інсульт, транзиторна ішемічна атака, непритомність, вертиго, стенокардія, гострий інфаркт міокарда, серцебиття, артеріальна гіпертензія, пневмоніт, шлунково-кишкова токсичність, дуоденальна непрохідність, паралітична кишкова непрохідність, ректальна кровотеча, холангіт, токсичний гепатит, холестаз, цитоліз печінки, генералізований ексфоліативний дерматит, бульозний дерматит, кропив’янка, порушення функції нирок і ниркова недостатність, протеїнурія, синдром поліорганної дисфункції, подовження інтервалу QT, підвищення рівня тропоніну I, а також інші реакції, перелічені в SmPC.
• З 5-ФУ та лейковорином: біліарний сепсис, гіперчутливість, гіпоксія, інтерстиціальне захворювання легень (включно з пневмонітом), езофагіт, проктит, кропив’янка, висип, зміна кольору нігтів.

Частота невідома: з 5-ФУ та лейковорином — анафілактична або анафілактоїдна реакція, ангіоневротичний набряк і еритема.

Важливі серйозні реакції: діарея будь-якого ступеня розвинулася в 64,3 % пацієнтів у комбінації з оксаліплатином (3-го або 4-го ступеня — у 19,5 %), а діарея 3-го або 4-го ступеня — у 12,8 % у комбінації з 5-ФУ та лейковорином, за якої рання діарея (протягом 24 годин) розвинулася в 29,9 %, а холінергічні явища — у 3,4 %. Нейтропенія 3-го ступеня або вище розвинулася в 27,4 % пацієнтів при комбінації з 5-ФУ та лейковорином (1,5 % при застосуванні самих лише 5-ФУ та лейковорину), при цьому найнижчі показники відзначали в середньому через 23 дні після першої дози; при комбінації з оксаліплатином нейтропенія 3-го або 4-го ступеня розвинулася в 14,1 %, фебрильна нейтропенія — в 1,9 %, а фебрильна нейтропенія або панцитопенія з летальним наслідком — по 0,3 %. Гостра ниркова недостатність, як правило, на тлі зневоднення через блювання або діарею, розвинулася в 5,1 % пацієнтів при комбінації з 5-ФУ та лейковорином. Реакції, пов’язані з інфузією, розвинулися в 1,4 % пацієнтів при комбінації з оксаліплатином і в 6,8 % при комбінації з 5-ФУ та лейковорином.

Звичайний іринотекан

Найпоширеніші реакції, що обмежують дозу, — відстрочена діарея (що починається більш ніж через 24 години після інфузії) та порушення з боку крові, зокрема нейтропенія, анемія й тромбоцитопенія. Нейтропенія — дозолімітуюча токсичність; вона оборотна й не кумулюється, найнижчий показник відзначають у середньому через 8 днів після введення дози. Гострий холінергічний синдром розвивається дуже часто. Наведені нижче групи охоплюють 765 пацієнтів, які отримували 350 мг/м² кожні 3 тижні в монотерапії; очікується, що реакції за інших показань будуть подібними до реакцій при колоректальному раку.

Дуже часті (≥1/10): нейтропенія, анемія, зниження апетиту, холінергічний синдром, діарея, блювання, нудота, біль у животі, алопеція (оборотна), запалення слизових оболонок, гарячка, астенія.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія, закреп, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення активності трансаміназ (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубіну в крові, підвищення активності лужної фосфатази в крові.

Гострий холінергічний синдром проявляється ранньою діареєю з болем у животі, потовиділенням, міозом і посиленням слиновиділення під час інфузії або протягом 24 годин; він минає після введення атропіну.

Відомості про індуктори та інгібітори ферментів у SmPC ліпосомального препарату ґрунтуються на опублікованих даних щодо неліпосомального іринотекану.

• Звіробій: знижував концентрацію SN-38 у плазмі на 42 % у невеликому дослідженні за участю п’яти пацієнтів (іринотекан 350 мг/м² зі 900 мг звіробою). Він протипоказаний при застосуванні звичайного іринотекану, а ліпосомальний іринотекан не слід вводити разом із ним.
• Сильні індуктори CYP3A4 та/або UGT1A1 (протисудомні засоби, такі як фенітоїн, фенобарбітал і карбамазепін; рифампіцин; рифабутин; апалутамід): при застосуванні неліпосомального іринотекану AUC іринотекану знижувалася на 57–79 %, а AUC SN-38 — на 36–92 % на тлі протисудомних засобів, що послаблює ефект. При застосуванні звичайного іринотекану їх слід уникати. Ліпосомальний іринотекан не слід вводити разом із ними, якщо немає альтернативи; правильну початкову дозу не визначено, і слід розглянути перехід на препарат без індукуючої дії щонайменше за 2 тижні до початку лікування.
• Сильні інгібітори CYP3A4 (кетоконазол, кларитроміцин, ітраконазол, вориконазол, індинавір, лопінавір, нельфінавір, ритонавір, саквінавір, телапревір, нефазодон, грейпфрутовий сік): кетоконазол, інгібітор CYP3A4 та UGT1A1, підвищував експозицію SN-38 при застосуванні неліпосомального іринотекану на 109 %. При застосуванні звичайного іринотекану їх слід уникати. Ліпосомальний іринотекан не слід вводити разом із ними; сильні інгібітори CYP3A4 слід скасувати щонайменше за 1 тиждень до початку його застосування.
• Інгібітори UGT1A1 (атазанавір, гемфіброзил, індинавір, регорафеніб): можуть підвищувати експозицію. Ліпосомальний іринотекан не слід вводити разом із сильними інгібіторами UGT1A, якщо немає альтернативи.
• Інші цитотоксичні препарати: протипухлинні засоби зі схожим профілем побічних ефектів, зокрема флуцитозин (проліки 5-ФУ), можуть посилювати такі ефекти, як мієлосупресія.
• Живі вакцини: звичайний іринотекан протипоказаний із живими атенуйованими вакцинами (наприклад, вакциною проти жовтої гарячки) під час лікування та протягом 6 місяців після завершення хіміотерапії. При застосуванні ліпосомального іринотекану живих вакцин слід уникати через ризик серйозної або смертельної інфекції. Вбиті або інактивовані вакцини можна вводити, але відповідь може бути послабленою.
• 5-ФУ та лейковорин: при введенні разом із ліпосомальним іринотеканом вони не змінювали його фармакокінетику в популяційному аналізі.

Обидві форми цитотоксичні й вводяться внутрішньовенною інфузією; їх призначає й контролює лікар, який має досвід протипухлинної хіміотерапії. Вони відрізняються за дозою, схемою, концентрацією та показаннями, і одну форму ніколи не можна використовувати замість іншої. Дози ліпосомальної форми виражені в перерахунку на вільну основу іринотекану, тоді як у SmPC звичайної форми дози виражені в міліграмах іринотекану гідрохлориду тригідрату.

Пегильований ліпосомальний іринотекан: дози

• Не як монотерапія: Onivyde pegylated liposomal завжди застосовують у комбінації, а лікування триває до прогресування захворювання або непереносимості.
• З оксаліплатином, 5-ФУ та лейковорином (перша лінія): 50 мг/м² внутрішньовенно протягом 90 хвилин, потім оксаліплатин 60 мг/м² протягом 120 хвилин, потім лейковорин 400 мг/м² протягом 30 хвилин, потім 5-ФУ 2 400 мг/м² протягом 46 годин, кожні 2 тижні. Оксаліплатин можна скасувати, якщо він погано переноситься, а ліпосомальний іринотекан із 5-ФУ та лейковорином можна продовжувати. Початкова доза залишається 50 мг/м² у пацієнтів із встановленою гомозиготністю за UGT1A1*28.
• З 5-ФУ та лейковорином (після гемцитабіну): 70 мг/м² внутрішньовенно протягом 90 хвилин, потім лейковорин 400 мг/м² протягом 30 хвилин, потім 5-ФУ 2 400 мг/м² протягом 46 годин, кожні 2 тижні. Пацієнтам із встановленою гомозиготністю за UGT1A1*28 слід розглянути знижену початкову дозу 50 мг/м² зі збільшенням до 70 мг/м², якщо вона переноситься в наступних циклах.

Пегильований ліпосомальний іринотекан: премедикація, корекція дози та спосіб введення

• Премедикація: стандартні дози дексаметазону (або еквівалентного кортикостероїду) з антагоністом 5-HT3-рецепторів чи іншим протиблювотним засобом щонайменше за 30 хвилин до інфузії.
• Корекція дози: усі зміни ґрунтуються на найтяжчій попередній токсичності; дозу лейковорину коригувати не потрібно. У таблицях SmPC визначено зниження доз і затримки введення при кожній токсичності.
• Введення: концентрат розводять і вводять одноразовою внутрішньовенною інфузією протягом 90 хвилин. Він цитотоксичний: рекомендовано рукавички, захисні окуляри та захисний одяг, а вагітним співробітницям не слід працювати з ним.

Звичайний іринотекан: дози

• Лише дорослі; застосування обмежене підрозділами, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії.
• Монотерапія (раніше лікувані пацієнти): 350 мг/м² внутрішньовенною інфузією протягом 30–90 хвилин кожні 3 тижні. Щотижневу схему можна розглянути для пацієнтів, яким потрібне ближче спостереження або які мають особливий ризик тяжкої нейтропенії.
• З 5-ФУ та фолінієвою кислотою (раніше не лікувані пацієнти): 180 мг/м² кожні 2 тижні інфузією протягом 30–90 хвилин, після чого вводять інфузії фолінієвої кислоти та 5-ФУ.
• З цетуксимабом: зазвичай доза іринотекану, яку використовували в останніх циклах попередньої схеми з іринотеканом, вводиться щонайменше через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу. Щодо бевацизумабу та капецитабіну див. їхні власні SmPC.
• Корекція дози: іринотекан вводять після того, як усі небажані явища минули до 0-го або 1-го ступеня, а діарея, пов’язана з лікуванням, повністю минула. Після тяжкої діареї або тяжких гематологічних явищ дозу знижують у наступних циклах; подробиці див. у SmPC.
• Пакети: готові до застосування пакети 1,5 мг/мл дозволяють ввести 180, 200, 220 або 240 мл (270, 300, 330 або 360 мг). Якщо дозу не можна набрати за допомогою цих лікарських форм, використовують інший препарат іринотекану, наприклад концентрат.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції печінки: для ліпосомальної форми спеціальних досліджень немає, і її слід уникати, якщо білірубін вище 2,0 мг/дл або АСТ та АЛТ вище 2,5 верхньої межі норми (вище 5 при метастазах у печінку). Для звичайної форми функцію печінки перевіряють до лікування та перед кожним циклом; при білірубіні від 1,5 до 3 верхніх меж норми аналіз крові виконують щотижня; при значенні вище 3 верхніх меж норми препарат вводити не можна.
• Порушення функції нирок: для ліпосомальної форми корекція не потрібна при легкому та помірному порушенні; при тяжкому порушенні (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) її застосування не рекомендовано.
• Літні пацієнти: для ліпосомальної форми корекція дози не потрібна (від 41 до 50 % учасників досліджень були віком 65 років і старше). Для звичайної форми дозу добирають обережно, оскільки функція печінки частіше знижена.
• Діти та підлітки: звичайна форма призначена лише для дорослих; безпеку та ефективність ліпосомальної форми у віці 18 років і молодше не встановлено.

Ліпосомальний і звичайний іринотекан не взаємозамінні

У SmPC ліпосомального препарату зазначено, що Onivyde pegylated liposomal має іншу фармакокінетику, ніж неліпосомальний іринотекан, іншу концентрацію та дозування, не є еквівалентним йому й не повинен використовуватися замість нього. Дозу однієї форми не можна переносити на іншу. У небагатьох пацієнтів, які раніше отримували неліпосомальний іринотекан, переваг ліпосомальної форми не було показано.

Діарея

Ліпосомальний іринотекан

• Він може спричиняти тяжку й загрозливу для життя діарею, і його не можна призначати пацієнтам із кишковою непрохідністю або хронічним запальним захворюванням кишечнику.
• Діарея буває ранньою (протягом 24 годин від початку інфузії) або пізньою (після 24 годин). При ранній діареї або холінергічних симптомах (нежить, посилене слиновиділення, припливи, потовиділення, сповільнене серцебиття, звужені зіниці, гіперперистальтика) слід розглянути профілактичне або лікувальне введення атропіну, якщо немає протипоказань.
• Пізня діарея може бути виснажливою та в рідкісних випадках загрозливою для життя через зневоднення, порушення електролітного балансу, коліт, виразки шлунково-кишкового тракту, інфекцію чи сепсис. При першому рідкому стільці пацієнт п’є великі обсяги напоїв, що містять електроліти. Лоперамід (або його еквівалент) тримають напоготові й починають приймати при першому кашкоподібному стільці або коли випорожнення стають частішими за звичайні (максимум 16 мг на добу), і продовжують, доки діареї не буде щонайменше 12 годин. Продукти, що містять лактозу, виключають, підтримують гідратацію та рекомендують дієту з низьким вмістом жирів.
• Якщо діарея триває понад 24 години на тлі лопераміду, слід розглянути пероральну антибактеріальну підтримку (наприклад, фторхінолон протягом 7 днів). Лоперамід не застосовують понад 48 годин поспіль через ризик паралітичної кишкової непрохідності; якщо діарея триває довше 48 годин, лоперамід скасовують, поповнюють рідину та електроліти, а антибіотики продовжують до зникнення симптомів.
• Новий цикл не починають, доки діарея не знизиться до 1-го ступеня або нижче (на 2–3 випорожнення на добу більше, ніж до лікування). Після діареї 3-го або 4-го ступеня наступну дозу знижують.

Звичайний іринотекан

• Пацієнтів попереджають про відстрочену діарею, яка може початися більш ніж через 24 години після інфузії та в будь-який час до наступного циклу; при монотерапії перший рідкий стілець з’являвся в середньому через 5 днів після інфузії. Вони мають негайно повідомити про неї та одразу почати лікування.
• Ризик вищий після променевої терапії на ділянку живота чи таза, при високій вихідній кількості лейкоцитів, при функціональному статусі за шкалою ВООЗ 2 або гірше та в жінок. Без лікування діарея може бути смертельною, особливо за нейтропенії.
• При першому рідкому стільці пацієнт п’є великі обсяги напоїв, що містять електроліти, і починає протидіарейне лікування, призначене відділенням, яке проводило цикл. Пацієнт забирає препарат додому, щоб лікування можна було почати, щойно з’явиться діарея, і повідомляє про це лікаря чи лікарню.
• Рекомендоване лікування — лоперамід у високих дозах: спочатку 4 мг, потім по 2 мг кожні 2 години, продовжуючи протягом 12 годин після останнього рідкого стільця, без змін. У таких дозах його ні в якому разі не можна застосовувати довше 48 годин поспіль (ризик паралітичної кишкової непрохідності) або менше 12 годин. Лоперамід не можна призначати з профілактичною метою, навіть після відстроченої діареї в попередніх циклах.
• При тяжкій нейтропенії (нейтрофіли менше 500/мм³) разом із протидіарейним засобом профілактично призначають антибіотик широкого спектра дії. Лікування в стаціонарі з антибіотиком рекомендовано при діареї з гарячкою, тяжкій діареї, що потребує внутрішньовенного введення рідини, або діареї, що зберігається понад 48 годин після початку лопераміду у високих дозах, а також при блюванні, що супроводжує відстрочену діарею. Після тяжкої діареї дозу знижують у наступних циклах.

Гострий холінергічний синдром і гіперчутливість

• Звичайний іринотекан: гострий холінергічний синдром (рання діарея з потовиділенням, спазмами в животі, міозом і слиновиділенням) може виникнути під час інфузії або невдовзі після неї, вважається відображенням антихолінестеразної активності іринотекану та частіше спостерігається при вищих дозах. Атропіну сульфат 0,25 мг підшкірно вводять, якщо немає клінічних протипоказань; обережність при бронхіальній астмі. Після тяжкого епізоду рекомендується профілактичне введення атропіну при наступних дозах.
• Ліпосомальний іринотекан: інфузійні реакції, головним чином висип, кропив’янка, періорбітальний набряк або свербіж шкіри (усі 1-го або 2-го ступеня), частіше виникають на початку лікування. Може розвинутися гіперчутливість, зокрема анафілактичні чи анафілактоїдні реакції та ангіоневротичний набряк; при тяжкій гіперчутливості лікування припиняють.

Нейтропенія та інфекції

• Обидві форми: контролюють показники крові. Фебрильна нейтропенія (температура вище 38 °C при кількості нейтрофілів 1 000 клітин/мм³ або менше) потребує невідкладного лікування в стаціонарі внутрішньовенними антибіотиками широкого спектра дії, і пацієнти мають повідомляти про будь-яку гарячку. Тяжкі гематологічні явища потребують зниження дози в наступних циклах.
• Ліпосомальний іринотекан: при метастатичному раку підшлункової залози спостерігали сепсис із нейтропенічною гарячкою та септичний шок із летальним наслідком. Пацієнтів із тяжкою недостатністю кісткового мозку лікувати не слід. Попереднє опромінення ділянки живота підвищує ризик тяжкої та фебрильної нейтропенії, тому показники крові ретельно контролюють і розглядають застосування мієлоїдних факторів росту, з обережністю, якщо опромінення проводиться одночасно. Після операції Уіппла ризик серйозної інфекції вищий.
• Звичайний іринотекан: рекомендовано щотижневий розгорнутий аналіз крові. Нейтропенія частіше розвивається після опромінення ділянки живота чи таза (слід бути особливо уважним після масивного опромінення, наприклад понад 25 % кісткового мозку за попередні 6 тижнів) і при вихідному рівні білірубіну 1,0 мг/дл або вище. Тяжка діарея підвищує ризик інфекції та гематологічної токсичності, тому в цьому разі виконують аналіз крові.

Активність UGT1A1 і синдром Жильбера

• Ліпосомальний іринотекан: у пацієнтів із порушеною глюкуронізацією білірубіну, наприклад при синдромі Жильбера, може бути підвищений ризик мієлосупресії. Особи, гомозиготні за алелем UGT1A1*28, мають вищий ризик нейтропенії при застосуванні неліпосомального іринотекану. У дослідженні NAPOLI-1 нейтропенія 3-го ступеня або вище розвинулася у 2 із 7 таких пацієнтів (28,6 %), що подібно до 30 зі 110 (27,3 %) негомозиготних пацієнтів при дозі 70 мг/м²; у дослідженні NAPOLI-3 це не оцінювали. Дозування для таких пацієнтів наведено в розділі «Застосування та дозування».
• Звичайний іринотекан: повільні метаболізатори UGT1A1, наприклад пацієнти із синдромом Жильбера (зокрема гомозиготні за варіантами UGT1A1*28 або *6), мають підвищений ризик тяжкої нейтропенії та діареї, і цей ризик зростає з дозою. Точного зниження початкової дози не встановлено, але слід розглянути знижену початкову дозу, особливо при дозах вище 180 мг/м² або в ослаблених пацієнтів, відповідно до чинних клінічних настанов. Наступні дози можна підвищити, якщо вони переносяться. Генотипування UGT1A1 може виявити пацієнтів із вищим ризиком, але його клінічна користь невизначена, оскільки поліморфізм не пояснює всієї токсичності.

Застереження щодо печінки, нирок, легень і судин

• Печінка: при ліпосомальній формі підвищений рівень білірубіну збільшує концентрації SN-38 та ризик нейтропенії; показники крові регулярно контролюють, якщо загальний білірубін становить 1,0–2,0 мг/дл, а при порушенні функції печінки (білірубін вище 2 верхніх меж норми, трансамінази вище 5) і при прийомі інших гепатотоксичних препаратів потрібна обережність.
• Нирки: при звичайній формі спостерігали підвищення рівня креатиніну та азоту сечовини в сироватці крові й гостру ниркову недостатність, як правило, після інфекції або зневоднення через нудоту, блювання чи діарею; повідомляли про рідкісні випадки порушення функції нирок унаслідок синдрому лізису пухлини.
• Легені: на тлі іринотекану відзначали явища, подібні до інтерстиціального захворювання легень, деякі з летальним наслідком (пневмоніт у 0,3 % при ліпосомальній комбінації з оксаліплатином). Чинники ризику — раніше наявне захворювання легень, пневмотоксичні препарати, колонієстимулюючі фактори та попередня променева терапія. Нова або наростаюча задишка, кашель чи гарячка мають бути приводом перервати лікування до з’ясування причини, а ліпосомальну форму скасовують у разі підтвердження інтерстиціального захворювання легень.
• Судини та серце: тромбоемболічні явища (тромбоемболія легеневої артерії, венозний тромбоз, артеріальна тромбоемболія) пов’язані з ліпосомальною формою та рідко — зі звичайною формою. Ішемічні явища з боку міокарда спостерігали при звичайній формі, головним чином у пацієнтів із захворюванням серця або іншими чинниками ризику, яким потрібен ретельний контроль.
• Пацієнти з недостатньою масою тіла: при ліпосомальній формі у 5 із 8 пацієнтів з індексом маси тіла менше 18,5 кг/м² відзначали реакції 3-го або 4-го ступеня, а у 7 із 8 знадобилася зміна дози; застосовувати з обережністю.
• Інші запобіжні заходи при звичайній формі: протиблювотна профілактика перед кожною дозою; обережність для запобігання екстравазації (іринотекан не є везикантом; якщо вона сталася, ділянку промивають і прикладають лід); кишкову непрохідність необхідно усунути до початку лікування; призначення ретельно зважують у пацієнтів із функціональним статусом за шкалою ВООЗ 2 або тих, хто може не дотримуватися рекомендацій щодо ведення небажаних явищ; їм потрібне ретельне спостереження в стаціонарі.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: при ліпосомальній формі жінки репродуктивного віку використовують ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 7 місяців після нього, а чоловіки використовують презервативи під час лікування та протягом 4 місяців після нього. При звичайній формі жінки використовують високоефективну контрацепцію під час лікування та до 6 місяців після останньої дози, а чоловіки, партнерки яких можуть завагітніти, використовують ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 3 місяців після нього через потенційну генотоксичність.
• Вагітність: у тварин іринотекан чинив ембріотоксичну та тератогенну дію. Ліпосомальну форму не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не є безумовно необхідним, а будь-яку пацієнтку, яка завагітніла, необхідно попередити про небезпеку для плода.
• Грудне вигодовування: протипоказане при обох формах. Після останньої дози ліпосомальної форми пацієнткам не слід годувати груддю протягом одного місяця.
• Фертильність: для ліпосомальної форми даних у людини немає; неліпосомальний іринотекан спричиняв у тварин атрофію чоловічих і жіночих репродуктивних органів, і перед лікуванням слід розглянути консультування щодо збереження гамет.

Натрій, сорбітол і глюкоза

Флакон ліпосомальної форми містить 33,1 мг натрію (1,65 % рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання 2 г для дорослого). Пакети звичайної форми містять менше 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу. Вони також містять сорбітол — джерело фруктози (607,5 мг у пакеті 180 мл, до 810 мг у пакеті 240 мл), і пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози їх не слід вводити, крім випадків суворої необхідності. Вміст глюкози (8,325 г у пакеті 180 мл, до 11,100 г у пакеті 240 мл) має значення для пацієнтів із цукровим діабетом.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Ліпосомальна форма помірно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, і пацієнтам слід дотримуватися обережності.

Пегильований ліпосомальний іринотекан (Onivyde pegylated liposomal): зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C. Не заморожувати. Флакон зберігати в картонній пачці для захисту від світла. До приготування препарат перевозять і зберігають із дотриманням холодового ланцюга. Після розведення дисперсія стабільна до 6 годин при 15–25 °C або не більше 24 годин при 2–8 °C. З мікробіологічної точки зору її слід використати негайно; в іншому разі тривалість і умови зберігання під час використання перебувають у відповідальності користувача.

Звичайний іринотекан (готові до застосування пакети 1,5 мг/мл): зберігати при температурі нижче 25 °C в оригінальній упаковці для захисту від світла. Після розкриття пакет необхідно використати негайно. Зберігати в недоступному для дітей місці.

• Onivyde pegylated liposomal: 3 роки для нерозкритого флакона. Після розведення — 6 годин при 15–25 °C або до 24 годин при 2–8 °C.
• Пакети зі звичайним іринотеканом: 2 роки. Після розкриття пакет необхідно використати негайно.

Лише за рецептом (Rx). Обидві форми мають призначатися й вводитися медичними працівниками, які мають досвід протипухлинної терапії, а звичайна форма — лише в підрозділах, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Це внутрішньовенні інфузії, які проводять у лікарні чи клініці, тому їх постачають до лікарні чи клініки, де їх вводять. Onivyde pegylated liposomal доставляють охолодженим при 2–8 °C із дотриманням холодового ланцюга; пакети зі звичайним іринотеканом зберігають при температурі нижче 25 °C. Оскільки в SmPC зазначено, що ліпосомальну форму не можна замінювати неліпосомальним іринотеканом, постачатися має препарат, указаний у рецепті.