Иринотекан

Иринотекан — производное камптотецина, ингибирующее фермент ДНК-топоизомеразу I. Это пролекарство: ферменты карбоксилэстеразы превращают его в активный метаболит SN-38, который примерно в 1 000 раз активнее в отношении топоизомеразы I. В ЕС вещество применяется в двух лекарственных формах, которые по-разному ведут себя в организме и не могут заменять друг друга: обычный иринотекан — раствор иринотекана гидрохлорида (зарегистрирован на национальном уровне) и пегилированный липосомальный иринотекан, в котором действующее вещество заключено в липидные везикулы (Onivyde pegylated liposomal, зарегистрирован по централизованной процедуре).

Механизм действия

• Ингибирование топоизомеразы I: топоизомераза I — ядерный фермент, который снимает торсионное напряжение ДНК во время репликации и транскрипции, создавая обратимые одноцепочечные разрывы. Иринотекан и SN-38 связываются с комплексом фермента и ДНК и не дают этим разрывам вновь воссоединиться.
• Повреждение ДНК и гибель клетки: стабилизированный комплекс блокирует продвигающуюся репликационную вилку и превращает одноцепочечные разрывы в летальные двухцепочечные. Клетки млекопитающих не способны эффективно их репарировать, поэтому раковая клетка погибает путём апоптоза. Действие приходится на клетки в S- и G2-фазах клеточного цикла.
• Активация и инактивация: карбоксилэстераза печени и желудочно-кишечного тракта расщепляет иринотекан до SN-38. Затем UGT1A1 превращает SN-38 в его глюкуронид (SN-38G) — основной путь инактивации. CYP3A4 окисляет иринотекан до других метаболитов, которые, вероятно, не вносят вклад в его активность.
• Сниженная активность UGT1A1: у пациентов с низкой активностью UGT1A1 (например, при синдроме Жильбера или варианте UGT1A1*28) SN-38 накапливается, и риск тяжёлой нейтропении и диареи возрастает (см. раздел «Особые указания»).
• Липосомальная форма: в Onivyde pegylated liposomal иринотекан заключён в везикулу с липидным бислоем. В исследованиях на животных это увеличивало время пребывания иринотекана в плазме и продлевало воздействие SN-38 в области опухоли.

Фармакокинетика

• Обычный иринотекан, распределение: после внутривенной инфузии AUC иринотекана линейно возрастает с дозой в диапазоне от 50 до 350 мг/м², тогда как AUC SN-38 возрастает менее чем пропорционально. Объём распределения большой (138 л/м²). Иринотекан связывается с белками плазмы на 30–68 %, а SN-38 — примерно на 95 %, главным образом с альбумином.
• Обычный иринотекан, метаболизм и выведение: концентрация SN-38 обычно достигает максимума в течение 1 часа после окончания 90-минутной инфузии и остаётся намного ниже концентрации иринотекана. Конечный период полувыведения составляет около 6–12 часов для иринотекана и 10–20 часов для SN-38. Общий клиренс — около 13–14 л/ч/м². С мочой выводится 11–20 % дозы в виде иринотекана, менее 1 % в виде SN-38 и около 3 % в виде глюкуронида SN-38.
• Липосомальный иринотекан, распределение: инкапсуляция удлиняет циркуляцию и ограничивает распределение по сравнению с обычным иринотеканом. Около 95 % иринотекана в кровотоке остаётся внутри липосом. Объём распределения составляет около 4 л, то есть препарат в основном остаётся в сосудистом русле, а связывание с белками плазмы ничтожно (менее 0,44 % общего иринотекана).
• Липосомальный иринотекан, экспозиция и выведение: иринотекан, высвободившийся из липосом, метаболизируется так же, как обычный препарат. Конечный период полувыведения общего иринотекана — около 1,9 суток. При дозе 50 мг/м² (комбинация с оксалиплатином) средняя геометрическая максимальная концентрация составила 25,1 мкг/мл для общего иринотекана и 2,09 нг/мл для общего SN-38; при дозе 70 мг/м² (комбинация с 5-ФУ и лейковорином) — 29,0 мкг/мл и 2,50 нг/мл.
• Особые группы пациентов: у пациентов с повышенным уровнем билирубина концентрации общего SN-38 выше, что увеличивает риск нейтропении. В популяционном анализе липосомальной формы у пациентов азиатского происхождения экспозиция иринотекана была ниже, а SN-38 выше, чем у пациентов европеоидной расы. Специальных исследований у пациентов с нарушением функции печени или почек для липосомальной формы не проводилось.

Пегилированный липосомальный иринотекан (Onivyde pegylated liposomal), взрослые:

• Рак поджелудочной железы, первая линия: в комбинации с оксалиплатином, 5-фторурацилом (5-ФУ) и лейковорином (ЛВ) при метастатической аденокарциноме поджелудочной железы.
• Рак поджелудочной железы после гемцитабина: в комбинации с 5-ФУ и ЛВ при метастатической аденокарциноме поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания после терапии на основе гемцитабина.

Обычный иринотекан (зарегистрирован на национальном уровне; формулировка испанского SmPC для готового к применению пакета 1,5 мг/мл), взрослые с распространённым колоректальным раком:

• С 5-ФУ и фолиновой кислотой: у пациентов, ранее не получавших химиотерапию по поводу распространённого заболевания.
• Монотерапия: у пациентов, у которых не оказала эффекта установленная схема, содержащая 5-ФУ.
• С цетуксимабом: метастатический колоректальный рак с экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и диким типом RAS — либо без предшествующего лечения метастатического заболевания, либо после неудачи цитотоксической терапии, включавшей иринотекан.
• С 5-ФУ, фолиновой кислотой и бевацизумабом: лечение первой линии метастатической карциномы ободочной или прямой кишки.
• С капецитабином, с бевацизумабом или без него: лечение первой линии метастатической колоректальной карциномы.

Две формы имеют разные показания и не должны заменять друг друга. В SmPC других зарегистрированных на национальном уровне препаратов обычного иринотекана показания могут быть сформулированы иначе.

Пегилированный липосомальный иринотекан:

• Тяжёлая гиперчувствительность к иринотекану или к любому из вспомогательных веществ в анамнезе.
• Грудное вскармливание.

Обычный иринотекан:

• Хроническое воспалительное заболевание кишечника и/или кишечная непроходимость.
• Гиперчувствительность к иринотекану или к любому из вспомогательных веществ.
• Грудное вскармливание.
• Билирубин выше 3 верхних границ нормы.
• Тяжёлая недостаточность костного мозга.
• Статус по шкале ВОЗ выше 2.
• Одновременное применение зверобоя.
• Живые аттенуированные вакцины.
• Противопоказания цетуксимаба, бевацизумаба или капецитабина также применимы, когда иринотекан сочетается с ними.

Диарея и нейтропения — основные побочные эффекты обеих форм. Для двух форм в SmPC приведены отдельные таблицы, поэтому здесь они изложены раздельно.

Пегилированный липосомальный иринотекан (Onivyde pegylated liposomal)

У 370 пациентов, получавших его с оксалиплатином, 5-ФУ и лейковорином (NAPOLI-3), наиболее частыми реакциями (не менее 20 %) были диарея, тошнота, рвота, снижение аппетита, утомляемость, астения, нейтропения, снижение числа нейтрофилов и анемия. У 264 пациентов, получавших его с 5-ФУ и лейковорином после гемцитабина, это были диарея, тошнота, рвота, снижение аппетита, нейтропения, утомляемость, астения, анемия, стоматит и лихорадка. Побочные эффекты привели к окончательному прекращению лечения у 9,5 % пациентов (комбинация с оксалиплатином) и у 11 % (комбинация с 5-ФУ и лейковорином). В комбинации с оксалиплатином 52,4 % пациентов потребовалось снижение дозы. Приведённые ниже группы описывают два режима раздельно.

Очень частые (≥1/10):

• С оксалиплатином, 5-ФУ и лейковорином: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, гипокалиемия, снижение аппетита, периферическая нейропатия, дисгевзия, парестезия, диарея, тошнота, рвота, боль или дискомфорт в животе, стоматит, алопеция, астения, воспаление слизистых оболочек, снижение массы тела.
• С 5-ФУ и лейковорином: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, гипокалиемия, гипомагниемия, обезвоживание, снижение аппетита, головокружение, диарея, рвота, тошнота, боль в животе, стоматит, алопеция, лихорадка, периферические отёки, воспаление слизистых оболочек, астения, снижение массы тела.

Частые (≥1/100 до <1/10):

• С оксалиплатином, 5-ФУ и лейковорином: сепсис, инфекция мочевыводящих путей, кандидозная инфекция, назофарингит, фебрильная нейтропения, лейкопения, лимфопения, обезвоживание, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипомагниемия, гипоальбуминемия, гипокальциемия, тремор, нейротоксичность, дизестезия, холинергический синдром, головная боль, нечёткость зрения, тахикардия, артериальная гипотензия, тромбоэмболические события, тромбоэмболия лёгочной артерии, икота, одышка, носовое кровотечение, колит, энтероколит, запор, сухость во рту, метеоризм, вздутие живота, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, дисфагия, гипербилирубинемия, сухость кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь, гиперпигментация кожи, мышечная слабость, миалгия, мышечные спазмы, острое повреждение почек, лихорадка, отёк, озноб, реакция, связанная с инфузией, повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и уровня креатинина в крови.
• С 5-ФУ и лейковорином: септический шок, сепсис, пневмония, фебрильная нейтропения, гастроэнтерит, кандидоз полости рта, лимфопения, гипогликемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, бессонница, холинергический синдром, дисгевзия, артериальная гипотензия, тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоэмболические события, одышка, дисфония, колит, геморрой, кожный зуд, острая почечная недостаточность, реакция, связанная с инфузией, отёк, повышение уровня билирубина, активности трансаминаз и международного нормализованного отношения.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100):

• С оксалиплатином, 5-ФУ и лейковорином (выборка): дивертикулит, пневмония, анальный абсцесс, инфекция Clostridium difficile, простой герпес, синусит, перитуморальный отёк, панцитопения, гемолитическая анемия, гиперчувствительность, гиперкальциемия, гипергликемия, гиперкалиемия, подагра, недостаточность питания, спутанность сознания, депрессия, судороги, церебральное кровоизлияние, церебральная ишемия, ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака, обморок, вертиго, стенокардия, острый инфаркт миокарда, сердцебиение, артериальная гипертензия, пневмонит, желудочно-кишечная токсичность, дуоденальная непроходимость, паралитическая кишечная непроходимость, ректальное кровотечение, холангит, токсический гепатит, холестаз, цитолиз печени, генерализованный эксфолиативный дерматит, буллёзный дерматит, крапивница, нарушение функции почек и почечная недостаточность, протеинурия, синдром полиорганной дисфункции, удлинение интервала QT, повышение уровня тропонина I, а также другие реакции, перечисленные в SmPC.
• С 5-ФУ и лейковорином: билиарный сепсис, гиперчувствительность, гипоксия, интерстициальное заболевание лёгких (включая пневмонит), эзофагит, проктит, крапивница, сыпь, изменение цвета ногтей.

Частота неизвестна: с 5-ФУ и лейковорином — анафилактическая или анафилактоидная реакция, ангионевротический отёк и эритема.

Важные серьёзные реакции: диарея любой степени развилась у 64,3 % пациентов в комбинации с оксалиплатином (3-й или 4-й степени — у 19,5 %), а диарея 3-й или 4-й степени — у 12,8 % в комбинации с 5-ФУ и лейковорином, при которой ранняя диарея (в течение 24 часов) развилась у 29,9 %, а холинергические явления — у 3,4 %. Нейтропения 3-й степени или выше развилась у 27,4 % пациентов при комбинации с 5-ФУ и лейковорином (1,5 % при применении одних 5-ФУ и лейковорина), при этом наименьшие показатели отмечались в среднем через 23 дня после первой дозы; при комбинации с оксалиплатином нейтропения 3-й или 4-й степени развилась у 14,1 %, фебрильная нейтропения — у 1,9 %, а фебрильная нейтропения или панцитопения с летальным исходом — по 0,3 %. Острая почечная недостаточность, как правило, на фоне обезвоживания из-за рвоты или диареи, развилась у 5,1 % пациентов при комбинации с 5-ФУ и лейковорином. Реакции, связанные с инфузией, развились у 1,4 % пациентов при комбинации с оксалиплатином и у 6,8 % при комбинации с 5-ФУ и лейковорином.

Обычный иринотекан

Наиболее частые реакции, ограничивающие дозу, — отсроченная диарея (начинающаяся более чем через 24 часа после инфузии) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению. Нейтропения — дозолимитирующая токсичность; она обратима и не кумулируется, наименьший показатель отмечается в среднем через 8 дней после введения дозы. Острый холинергический синдром развивается очень часто. Приведённые ниже группы охватывают 765 пациентов, получавших 350 мг/м² каждые 3 недели в монотерапии; ожидается, что реакции при других показаниях будут сходными с реакциями при колоректальном раке.

Очень частые (≥1/10): нейтропения, анемия, снижение аппетита, холинергический синдром, диарея, рвота, тошнота, боль в животе, алопеция (обратимая), воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, запор, повышение уровня креатинина в крови, повышение активности трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови.

Острый холинергический синдром проявляется ранней диареей с болью в животе, потоотделением, миозом и усилением слюноотделения во время инфузии или в течение 24 часов; он проходит после введения атропина.

Сведения об индукторах и ингибиторах ферментов в SmPC липосомального препарата основаны на опубликованных данных по нелипосомальному иринотекану.

• Зверобой: снижал концентрацию SN-38 в плазме на 42 % в небольшом исследовании с участием пяти пациентов (иринотекан 350 мг/м² с 900 мг зверобоя). Он противопоказан при применении обычного иринотекана, а липосомальный иринотекан не следует вводить вместе с ним.
• Сильные индукторы CYP3A4 и/или UGT1A1 (противосудорожные средства, такие как фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин; рифампицин; рифабутин; апалутамид): при применении нелипосомального иринотекана AUC иринотекана снижалась на 57–79 %, а AUC SN-38 — на 36–92 % на фоне противосудорожных средств, что ослабляет эффект. При применении обычного иринотекана их следует избегать. Липосомальный иринотекан не следует вводить вместе с ними, если нет альтернативы; правильная начальная доза не определена, и следует рассмотреть переход на не вызывающий индукции препарат не менее чем за 2 недели до начала лечения.
• Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин, итраконазол, вориконазол, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нефазодон, грейпфрутовый сок): кетоконазол, ингибитор CYP3A4 и UGT1A1, повышал экспозицию SN-38 при применении нелипосомального иринотекана на 109 %. При применении обычного иринотекана их следует избегать. Липосомальный иринотекан не следует вводить вместе с ними; сильные ингибиторы CYP3A4 следует отменить не менее чем за 1 неделю до начала его применения.
• Ингибиторы UGT1A1 (атазанавир, гемфиброзил, индинавир, регорафениб): могут повышать экспозицию. Липосомальный иринотекан не следует вводить вместе с сильными ингибиторами UGT1A, если нет альтернативы.
• Другие цитотоксические препараты: противоопухолевые средства со сходным профилем побочных эффектов, включая флуцитозин (пролекарство 5-ФУ), могут усиливать такие эффекты, как миелосупрессия.
• Живые вакцины: обычный иринотекан противопоказан с живыми аттенуированными вакцинами (например, вакциной против жёлтой лихорадки) во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии. При применении липосомального иринотекана живых вакцин следует избегать из-за риска серьёзной или смертельной инфекции. Убитые или инактивированные вакцины можно вводить, но ответ может быть снижен.
• 5-ФУ и лейковорин: при введении вместе с липосомальным иринотеканом они не изменяли его фармакокинетику в популяционном анализе.

Обе формы цитотоксичны и вводятся внутривенной инфузией; их назначает и контролирует врач, имеющий опыт противоопухолевой химиотерапии. Они различаются по дозе, схеме, концентрации и показаниям, и одну форму ни в коем случае нельзя использовать вместо другой. Дозы липосомальной формы выражены в пересчёте на свободное основание иринотекана, тогда как в SmPC обычной формы дозы выражены в миллиграммах иринотекана гидрохлорида тригидрата.

Пегилированный липосомальный иринотекан: дозы

• Не в качестве монотерапии: Onivyde pegylated liposomal всегда применяется в комбинации, а лечение продолжается до прогрессирования заболевания или непереносимости.
• С оксалиплатином, 5-ФУ и лейковорином (первая линия): 50 мг/м² внутривенно в течение 90 минут, затем оксалиплатин 60 мг/м² в течение 120 минут, затем лейковорин 400 мг/м² в течение 30 минут, затем 5-ФУ 2 400 мг/м² в течение 46 часов, каждые 2 недели. Оксалиплатин можно отменить, если он плохо переносится, а липосомальный иринотекан с 5-ФУ и лейковорином можно продолжать. Начальная доза остаётся равной 50 мг/м² у пациентов с установленной гомозиготностью по UGT1A1*28.
• С 5-ФУ и лейковорином (после гемцитабина): 70 мг/м² внутривенно в течение 90 минут, затем лейковорин 400 мг/м² в течение 30 минут, затем 5-ФУ 2 400 мг/м² в течение 46 часов, каждые 2 недели. Пациентам с установленной гомозиготностью по UGT1A1*28 следует рассмотреть сниженную начальную дозу 50 мг/м² с повышением до 70 мг/м², если она переносится в последующих циклах.

Пегилированный липосомальный иринотекан: премедикация, коррекция дозы и способ введения

• Премедикация: стандартные дозы дексаметазона (или эквивалентного кортикостероида) с антагонистом 5-HT3-рецепторов или другим противорвотным средством не менее чем за 30 минут до инфузии.
• Коррекция дозы: все изменения основаны на наиболее тяжёлой предшествующей токсичности; дозу лейковорина корректировать не нужно. В таблицах SmPC указаны снижения доз и задержки введения при каждой токсичности.
• Введение: концентрат разводят и вводят однократной внутривенной инфузией в течение 90 минут. Он цитотоксичен: рекомендуются перчатки, защитные очки и защитная одежда, а беременным сотрудницам не следует с ним работать.

Обычный иринотекан: дозы

• Только взрослые; применение ограничено подразделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии.
• Монотерапия (ранее получавшие лечение пациенты): 350 мг/м² внутривенной инфузией в течение 30–90 минут каждые 3 недели. Еженедельную схему можно рассмотреть для пациентов, которым требуется более пристальное наблюдение или которые подвержены особому риску тяжёлой нейтропении.
• С 5-ФУ и фолиновой кислотой (ранее не получавшие лечения пациенты): 180 мг/м² каждые 2 недели инфузией в течение 30–90 минут, затем инфузии фолиновой кислоты и 5-ФУ.
• С цетуксимабом: как правило, доза иринотекана, использованная в последних циклах предшествующей схемы с иринотеканом, вводится не менее чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба. Для бевацизумаба и капецитабина см. их собственные SmPC.
• Коррекция дозы: иринотекан вводят после того, как все нежелательные явления разрешились до 0-й или 1-й степени, а диарея, связанная с лечением, полностью прошла. После тяжёлой диареи или тяжёлых гематологических явлений доза снижается в последующих циклах; подробности см. в SmPC.
• Пакеты: готовые к применению пакеты 1,5 мг/мл позволяют ввести 180, 200, 220 или 240 мл (270, 300, 330 или 360 мг). Если дозу нельзя набрать с помощью этих лекарственных форм, используют другой препарат иринотекана, например концентрат.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции печени: для липосомальной формы специальных исследований нет, и её следует избегать, если билирубин выше 2,0 мг/дл или АСТ и АЛТ выше 2,5 верхних границ нормы (выше 5 при метастазах в печень). Для обычной формы функцию печени проверяют до лечения и перед каждым циклом; при билирубине от 1,5 до 3 верхних границ нормы анализ крови выполняют еженедельно; при значении выше 3 верхних границ нормы препарат вводить нельзя.
• Нарушение функции почек: для липосомальной формы коррекция не требуется при лёгкой и умеренной степени нарушения; при тяжёлом нарушении (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) её применение не рекомендуется.
• Пожилые пациенты: для липосомальной формы коррекции дозы не требуется (от 41 до 50 % участников исследований были в возрасте 65 лет и старше). Для обычной формы дозу подбирают осторожно, так как функция печени чаще снижена.
• Дети и подростки: обычная форма предназначена только для взрослых; безопасность и эффективность липосомальной формы в возрасте 18 лет и младше не установлены.

Липосомальный и обычный иринотекан не взаимозаменяемы

В SmPC липосомального препарата указано, что Onivyde pegylated liposomal имеет иную фармакокинетику, чем нелипосомальный иринотекан, иную концентрацию и дозировку, не эквивалентен ему и не должен использоваться вместо него. Дозу одной формы нельзя переносить на другую. У немногих пациентов, ранее получавших нелипосомальный иринотекан, преимущества липосомальной формы не были показаны.

Диарея

Липосомальный иринотекан

• Он может вызывать тяжёлую и угрожающую жизни диарею, и его нельзя назначать пациентам с кишечной непроходимостью или хроническим воспалительным заболеванием кишечника.
• Диарея бывает ранней (в течение 24 часов от начала инфузии) или поздней (после 24 часов). При ранней диарее или холинергических симптомах (насморк, усиленное слюноотделение, приливы, потоотделение, замедленное сердцебиение, суженные зрачки, гиперперистальтика) следует рассмотреть профилактическое или лечебное введение атропина, если нет противопоказаний.
• Поздняя диарея может быть изнуряющей и в редких случаях угрожающей жизни из-за обезвоживания, нарушения электролитного баланса, колита, изъязвления желудочно-кишечного тракта, инфекции или сепсиса. При первом жидком стуле пациент пьёт большое количество напитков, содержащих электролиты. Лоперамид (или его эквивалент) держат наготове и начинают принимать при первом кашицеобразном стуле или когда опорожнения кишечника становятся чаще обычного (максимум 16 мг в сутки), и продолжают, пока диареи не будет не менее 12 часов. Продукты, содержащие лактозу, исключают, поддерживают гидратацию и рекомендуют диету с низким содержанием жиров.
• Если диарея продолжается более 24 часов на фоне лоперамида, следует рассмотреть пероральную антибактериальную поддержку (например, фторхинолон в течение 7 дней). Лоперамид не применяют более 48 часов подряд из-за риска паралитической кишечной непроходимости; если диарея длится дольше 48 часов, лоперамид отменяют, восполняют жидкость и электролиты, а антибиотики продолжают до исчезновения симптомов.
• Новый цикл не начинают, пока диарея не снизится до 1-й степени или ниже (на 2–3 стула в сутки больше, чем до лечения). После диареи 3-й или 4-й степени следующую дозу снижают.

Обычный иринотекан

• Пациентов предупреждают об отсроченной диарее, которая может начаться более чем через 24 часа после инфузии и в любое время до следующего цикла; при монотерапии первый жидкий стул наступал в среднем через 5 дней после инфузии. Они должны немедленно сообщить о ней и сразу начать лечение.
• Риск выше после лучевой терапии на область живота или таза, при высоком исходном количестве лейкоцитов, при статусе по шкале ВОЗ 2 или хуже и у женщин. Без лечения диарея может быть смертельной, особенно при нейтропении.
• При первом жидком стуле пациент пьёт большое количество напитков, содержащих электролиты, и начинает противодиарейное лечение, назначенное отделением, которое проводило цикл. Пациент уносит препарат домой, чтобы лечение можно было начать, как только появится диарея, и сообщает об этом врачу или в больницу.
• Рекомендуемое лечение — лоперамид в высоких дозах: сначала 4 мг, затем по 2 мг каждые 2 часа, продолжая в течение 12 часов после последнего жидкого стула, без изменений. В таких дозах его ни в коем случае нельзя применять дольше 48 часов подряд (риск паралитической кишечной непроходимости) или менее 12 часов. Лоперамид нельзя назначать с профилактической целью, даже после отсроченной диареи в предыдущих циклах.
• При тяжёлой нейтропении (нейтрофилы менее 500/мм³) наряду с противодиарейным средством профилактически назначают антибиотик широкого спектра действия. Лечение в стационаре с антибиотиком рекомендуется при диарее с лихорадкой, тяжёлой диарее, требующей внутривенного введения жидкости, или диарее, сохраняющейся более 48 часов после начала приёма лоперамида в высоких дозах, а также при рвоте, сопровождающей отсроченную диарею. После тяжёлой диареи доза снижается в последующих циклах.

Острый холинергический синдром и гиперчувствительность

• Обычный иринотекан: острый холинергический синдром (ранняя диарея с потоотделением, спазмами в животе, миозом и слюноотделением) может развиться во время инфузии или вскоре после неё, считается отражением антихолинэстеразной активности иринотекана и чаще наблюдается при более высоких дозах. Атропина сульфат 0,25 мг подкожно вводят, если нет клинических противопоказаний; осторожность при бронхиальной астме. После тяжёлого эпизода рекомендуется профилактическое введение атропина при последующих дозах.
• Липосомальный иринотекан: инфузионные реакции, главным образом сыпь, крапивница, периорбитальный отёк или кожный зуд (все 1-й или 2-й степени), чаще возникают в начале лечения. Может развиться гиперчувствительность, включая анафилактические или анафилактоидные реакции и ангионевротический отёк; при тяжёлой гиперчувствительности лечение прекращают.

Нейтропения и инфекции

• Обе формы: контролируют показатели крови. Фебрильная нейтропения (температура выше 38 °C при числе нейтрофилов 1 000 клеток/мм³ или меньше) требует неотложного лечения в стационаре внутривенными антибиотиками широкого спектра действия, и пациенты должны сообщать о любой лихорадке. Тяжёлые гематологические явления требуют снижения дозы в последующих циклах.
• Липосомальный иринотекан: при метастатическом раке поджелудочной железы наблюдались сепсис с нейтропенической лихорадкой и септический шок с летальным исходом. Пациентов с тяжёлой недостаточностью костного мозга лечить не следует. Предшествующее облучение области живота повышает риск тяжёлой и фебрильной нейтропении, поэтому показатели крови тщательно контролируют и рассматривают применение миелоидных факторов роста, с осторожностью, если облучение проводится одновременно. После операции Уиппла риск серьёзной инфекции выше.
• Обычный иринотекан: рекомендуется еженедельный развёрнутый анализ крови. Нейтропения чаще развивается после облучения области живота или таза (особую осторожность следует соблюдать после обширного облучения, например более 25 % костного мозга за предыдущие 6 недель) и при исходном уровне билирубина 1,0 мг/дл или выше. Тяжёлая диарея повышает риск инфекции и гематологической токсичности, поэтому в этом случае выполняют анализ крови.

Активность UGT1A1 и синдром Жильбера

• Липосомальный иринотекан: у пациентов с нарушенной глюкуронизацией билирубина, например при синдроме Жильбера, может быть повышен риск миелосупрессии. Люди, гомозиготные по аллелю UGT1A1*28, подвержены более высокому риску нейтропении при применении нелипосомального иринотекана. В исследовании NAPOLI-1 нейтропения 3-й степени или выше развилась у 2 из 7 таких пациентов (28,6 %), что сходно с 30 из 110 (27,3 %) негомозиготных пациентов при дозе 70 мг/м²; в исследовании NAPOLI-3 это не оценивалось. Дозирование для таких пациентов приведено в разделе «Применение и дозировка».
• Обычный иринотекан: медленные метаболизаторы UGT1A1, например пациенты с синдромом Жильбера (в частности, гомозиготные по вариантам UGT1A1*28 или *6), подвержены повышенному риску тяжёлой нейтропении и диареи, и этот риск растёт с дозой. Точное снижение начальной дозы не установлено, но следует рассмотреть сниженную начальную дозу, особенно при дозах выше 180 мг/м² или у ослабленных пациентов, в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Последующие дозы можно повысить, если они переносятся. Генотипирование UGT1A1 может выявить пациентов с более высоким риском, но его клиническая польза неопределённа, поскольку полиморфизм не объясняет всю токсичность.

Предупреждения, касающиеся печени, почек, лёгких и сосудов

• Печень: при липосомальной форме повышенный уровень билирубина увеличивает концентрацию SN-38 и риск нейтропении; показатели крови регулярно контролируют, если общий билирубин составляет 1,0–2,0 мг/дл, а при нарушении функции печени (билирубин выше 2 верхних границ нормы, трансаминазы выше 5) и при приёме других гепатотоксичных препаратов необходима осторожность.
• Почки: при обычной форме наблюдались повышение уровня креатинина и азота мочевины в сыворотке и острая почечная недостаточность, как правило, после инфекции или обезвоживания из-за тошноты, рвоты или диареи; сообщалось о редких случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.
• Лёгкие: на фоне иринотекана отмечались явления, сходные с интерстициальным заболеванием лёгких, некоторые с летальным исходом (пневмонит у 0,3 % при липосомальной комбинации с оксалиплатином). Факторы риска — ранее существовавшее заболевание лёгких, пневмотоксичные препараты, колониестимулирующие факторы и предшествующая лучевая терапия. Новая или усиливающаяся одышка, кашель или лихорадка должны служить поводом прервать лечение до выяснения причины, а липосомальную форму отменяют при подтверждении интерстициального заболевания лёгких.
• Сосуды и сердце: тромбоэмболические явления (тромбоэмболия лёгочной артерии, венозный тромбоз, артериальная тромбоэмболия) связаны с липосомальной формой и редко — с обычной формой. Ишемические явления со стороны миокарда наблюдались при обычной форме, главным образом у пациентов с заболеванием сердца или другими факторами риска, которым необходим тщательный контроль.
• Пациенты с недостаточной массой тела: при липосомальной форме у 5 из 8 пациентов с индексом массы тела менее 18,5 кг/м² отмечались реакции 3-й или 4-й степени, а у 7 из 8 потребовалось изменение дозы; применять с осторожностью.
• Другие меры предосторожности при обычной форме: противорвотная профилактика перед каждой дозой; осторожность во избежание экстравазации (иринотекан не является везикантом; если она произошла, область промывают и прикладывают лёд); кишечную непроходимость необходимо устранить до начала лечения; назначение тщательно взвешивают у пациентов со статусом по шкале ВОЗ 2 или у тех, кто может не следовать рекомендациям по ведению нежелательных явлений; им требуется тщательное наблюдение в стационаре.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: при липосомальной форме женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом используют эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 7 месяцев после него, а мужчины используют презервативы во время лечения и в течение 4 месяцев после него. При обычной форме женщины используют высокоэффективную контрацепцию во время лечения и до 6 месяцев после последней дозы, а мужчины, партнёрши которых могут забеременеть, используют эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после него из-за потенциальной генотоксичности.
• Беременность: у животных иринотекан оказывал эмбриотоксическое и тератогенное действие. Липосомальную форму не следует применять во время беременности, если это не абсолютно необходимо, а любую пациентку, у которой наступила беременность, необходимо предупредить об опасности для плода.
• Грудное вскармливание: противопоказано при обеих формах. После последней дозы липосомальной формы пациенткам не следует кормить грудью в течение одного месяца.
• Фертильность: для липосомальной формы данных у человека нет; нелипосомальный иринотекан вызывал у животных атрофию мужских и женских репродуктивных органов, и перед лечением следует рассмотреть консультирование по сохранению гамет.

Натрий, сорбитол и глюкоза

Флакон липосомальной формы содержит 33,1 мг натрия (1,65 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления 2 г для взрослого). Пакеты обычной формы содержат менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу. Они также содержат сорбитол — источник фруктозы (607,5 мг в пакете 180 мл, до 810 мг в пакете 240 мл), и пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы их не следует вводить, кроме случаев строгой необходимости. Содержание глюкозы (8,325 г в пакете 180 мл, до 11,100 г в пакете 240 мл) имеет значение для пациентов с сахарным диабетом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Липосомальная форма умеренно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, и пациентам следует соблюдать осторожность.

Пегилированный липосомальный иринотекан (Onivyde pegylated liposomal): хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Флакон хранить в картонной пачке для защиты от света. До приготовления препарат перевозят и хранят с соблюдением холодовой цепи. После разведения дисперсия стабильна до 6 часов при 15–25 °C или не более 24 часов при 2–8 °C. С микробиологической точки зрения её следует использовать сразу; в противном случае длительность и условия хранения во время использования находятся в ответственности пользователя.

Обычный иринотекан (готовые к применению пакеты 1,5 мг/мл): хранить при температуре ниже 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. После вскрытия пакет необходимо использовать сразу. Хранить в месте, недоступном для детей.

• Onivyde pegylated liposomal: 3 года для невскрытого флакона. После разведения — 6 часов при 15–25 °C или до 24 часов при 2–8 °C.
• Пакеты с обычным иринотеканом: 2 года. После вскрытия пакет необходимо использовать сразу.

Только по рецепту (Rx). Обе формы должны назначаться и вводиться медицинскими работниками, имеющими опыт противоопухолевой терапии, а обычная форма — только в подразделениях, специализирующихся на цитотоксической химиотерапии. Это внутривенные инфузии, проводимые в больнице или клинике, поэтому их поставляют в больницу или клинику, где их вводят. Onivyde pegylated liposomal доставляется охлаждённым при 2–8 °C с соблюдением холодовой цепи; пакеты с обычным иринотеканом хранятся при температуре ниже 25 °C. Поскольку в SmPC указано, что липосомальную форму нельзя заменять нелипосомальным иринотеканом, поставляться должен препарат, указанный в рецепте.