Irinotecan

L’irinotecan è un derivato della camptotecina che inibisce l’enzima DNA topoisomerasi I. È un profarmaco: gli enzimi carbossilesterasi lo convertono nel metabolita attivo SN-38, circa 1.000 volte più potente contro la topoisomerasi I. Nell’UE la sostanza è utilizzata in due formulazioni che si comportano in modo diverso nell’organismo e non possono essere sostituite l’una con l’altra: l’irinotecan convenzionale, una soluzione di irinotecan cloridrato (autorizzato a livello nazionale), e l’irinotecan liposomiale pegilato, in cui il farmaco è racchiuso in vescicole lipidiche (Onivyde pegylated liposomal, autorizzato a livello centralizzato).

Meccanismo d’azione

• Inibizione della topoisomerasi I: la topoisomerasi I è un enzima nucleare che allevia la tensione torsionale del DNA durante la replicazione e la trascrizione creando rotture reversibili di un singolo filamento. L’irinotecan e l’SN-38 si legano al complesso enzima-DNA e impediscono che le rotture vengano risaldate.
• Danno al DNA e morte cellulare: il complesso stabilizzato blocca la forcella di replicazione in avanzamento e trasforma le rotture del singolo filamento in rotture letali del doppio filamento. Le cellule dei mammiferi non riescono a ripararle in modo efficiente, per cui la cellula tumorale muore per apoptosi. L’effetto riguarda le cellule nelle fasi S e G2 del ciclo cellulare.
• Attivazione e inattivazione: la carbossilesterasi del fegato e del tratto gastrointestinale scinde l’irinotecan in SN-38. L’UGT1A1 converte poi l’SN-38 nel suo glucuronide (SN-38G), la principale via di inattivazione. Il CYP3A4 ossida l’irinotecan in altri metaboliti che verosimilmente non contribuiscono alla sua attività.
• Ridotta attività di UGT1A1: nei pazienti con bassa attività di UGT1A1 (ad esempio sindrome di Gilbert o variante UGT1A1*28), l’SN-38 si accumula e il rischio di neutropenia grave e di diarrea aumenta (vedere Avvertenze speciali).
• Formulazione liposomiale: in Onivyde pegylated liposomal l’irinotecan è racchiuso in una vescicola a doppio strato lipidico. Nei modelli animali ciò ha prolungato il tempo di permanenza dell’irinotecan nel plasma e ha prolungato l’esposizione all’SN-38 a livello del tumore.

Farmacocinetica

• Irinotecan convenzionale, distribuzione: dopo infusione endovenosa l’AUC dell’irinotecan aumenta linearmente con la dose tra 50 e 350 mg/m², mentre l’AUC dell’SN-38 aumenta in misura meno che proporzionale. Il volume di distribuzione è ampio (138 l/m²). L’irinotecan è legato per il 30-68% alle proteine plasmatiche e l’SN-38 per circa il 95%, principalmente all’albumina.
• Irinotecan convenzionale, metabolismo ed eliminazione: l’SN-38 raggiunge di solito il picco entro 1 ora dalla fine di un’infusione di 90 minuti, a concentrazioni molto inferiori a quelle dell’irinotecan. L’emivita terminale è di circa 6-12 ore per l’irinotecan e di 10-20 ore per l’SN-38. La clearance totale è di circa 13-14 l/h/m². L’escrezione urinaria rappresenta l’11-20% della dose come irinotecan, meno dell’1% come SN-38 e circa il 3% come glucuronide dell’SN-38.
• Irinotecan liposomiale, distribuzione: l’incapsulamento prolunga la circolazione e limita la distribuzione rispetto all’irinotecan convenzionale. Circa il 95% dell’irinotecan rimane all’interno dei liposomi mentre è in circolo. Il volume di distribuzione è di circa 4 l, quindi il farmaco è in gran parte confinato nello spazio vascolare, e il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile (inferiore allo 0,44% dell’irinotecan totale).
• Irinotecan liposomiale, esposizione ed eliminazione: l’irinotecan rilasciato dai liposomi viene metabolizzato nello stesso modo del farmaco convenzionale. L’emivita terminale dell’irinotecan totale è di circa 1,9 giorni. A 50 mg/m² (associazione con oxaliplatino) la concentrazione di picco media geometrica è stata di 25,1 µg/ml per l’irinotecan totale e di 2,09 ng/ml per l’SN-38 totale; a 70 mg/m² (associazione con 5-FU e leucovorina) è stata di 29,0 µg/ml e 2,50 ng/ml.
• Popolazioni speciali: nei pazienti con bilirubina elevata le concentrazioni di SN-38 totale sono più alte, il che aumenta il rischio di neutropenia. In un’analisi di popolazione della forma liposomiale, i pazienti asiatici presentavano un’esposizione inferiore all’irinotecan e superiore all’SN-38 rispetto ai pazienti di etnia bianca. Con la forma liposomiale non è stato condotto alcuno studio dedicato sulla compromissione epatica o renale.

Irinotecan liposomiale pegilato (Onivyde pegylated liposomal), adulti:

• Carcinoma del pancreas in prima linea: in associazione con oxaliplatino, 5-fluorouracile (5-FU) e leucovorina (LV) per l’adenocarcinoma del pancreas metastatico.
• Carcinoma del pancreas dopo gemcitabina: in associazione con 5-FU e LV per l’adenocarcinoma del pancreas metastatico negli adulti che hanno presentato progressione dopo una terapia a base di gemcitabina.

Irinotecan convenzionale (autorizzato a livello nazionale; formulazione dell’RCP spagnolo di una sacca pronta all’uso da 1,5 mg/ml), adulti con carcinoma colorettale avanzato:

• Con 5-FU e acido folinico: nei pazienti che non hanno ricevuto in precedenza chemioterapia per la malattia avanzata.
• Monoterapia: nei pazienti in cui un regime consolidato contenente 5-FU ha fallito.
• Con cetuximab: carcinoma colorettale metastatico che esprime il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e RAS wild-type, sia senza trattamento precedente della malattia metastatica sia dopo fallimento di una terapia citotossica comprendente irinotecan.
• Con 5-FU, acido folinico e bevacizumab: trattamento di prima linea del carcinoma metastatico del colon o del retto.
• Con capecitabina, con o senza bevacizumab: trattamento di prima linea del carcinoma colorettale metastatico.

Le due forme hanno indicazioni diverse e non devono essere sostituite l’una con l’altra. Gli RCP di altri prodotti a base di irinotecan convenzionale autorizzati a livello nazionale possono formulare le indicazioni in modo diverso.

Irinotecan liposomiale pegilato:

• Anamnesi di grave ipersensibilità all’irinotecan o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Allattamento.

Irinotecan convenzionale:

• Malattia infiammatoria cronica intestinale e/o ostruzione intestinale.
• Ipersensibilità all’irinotecan o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Allattamento.
• Bilirubina superiore a 3 volte il limite superiore della norma.
• Grave insufficienza midollare.
• Performance status secondo l’OMS superiore a 2.
• Uso concomitante di erba di San Giovanni.
• Vaccini vivi attenuati.
• Le controindicazioni di cetuximab, bevacizumab o capecitabina si applicano anche quando l’irinotecan è associato a tali farmaci.

La diarrea e la neutropenia sono i principali effetti indesiderati di entrambe le forme. Le due forme hanno tabelle separate nell’RCP, quindi vengono riportate separatamente.

Irinotecan liposomiale pegilato (Onivyde pegylated liposomal)

In 370 pazienti trattati con oxaliplatino, 5-FU e leucovorina (NAPOLI-3), le reazioni più comuni (almeno il 20%) sono state diarrea, nausea, vomito, appetito ridotto, affaticamento, astenia, neutropenia, conta dei neutrofili ridotta e anemia. In 264 pazienti trattati con 5-FU e leucovorina dopo gemcitabina sono state diarrea, nausea, vomito, appetito ridotto, neutropenia, affaticamento, astenia, anemia, stomatite e piressia. Gli effetti indesiderati hanno portato alla sospensione definitiva nel 9,5% dei pazienti (associazione con oxaliplatino) e nell’11% (associazione con 5-FU e leucovorina). Nell’associazione con oxaliplatino, il 52,4% dei pazienti ha avuto bisogno di una riduzione della dose. I gruppi seguenti riportano i due regimi separatamente.

Molto comuni (≥1/10):

• Con oxaliplatino, 5-FU e leucovorina: anemia, neutropenia, trombocitopenia, ipopotassiemia, appetito ridotto, neuropatia periferica, disgeusia, parestesia, diarrea, nausea, vomito, dolore o fastidio addominale, stomatite, alopecia, astenia, infiammazione della mucosa, peso diminuito.
• Con 5-FU e leucovorina: neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, disidratazione, appetito ridotto, capogiro, diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, stomatite, alopecia, piressia, edema periferico, infiammazione della mucosa, astenia, peso diminuito.

Comuni (≥1/100, <1/10):

• Con oxaliplatino, 5-FU e leucovorina: sepsi, infezione delle vie urinarie, infezione da Candida, rinofaringite, neutropenia febbrile, leucopenia, linfopenia, disidratazione, iponatriemia, ipofosfatemia, ipomagnesiemia, ipoalbuminemia, ipocalcemia, tremore, neurotossicità, disestesia, sindrome colinergica, cefalea, capogiro, visione offuscata, tachicardia, ipotensione, eventi tromboembolici, embolia polmonare, singhiozzo, dispnea, epistassi, colite, enterocolite, stipsi, secchezza della bocca, flatulenza, distensione addominale, dispepsia, malattia da reflusso gastroesofageo, emorroidi, disfagia, iperbilirubinemia, cute secca, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, eruzione cutanea, iperpigmentazione cutanea, debolezza muscolare, mialgia, spasmi muscolari, danno renale acuto, piressia, edema, brividi, reazione correlata all’infusione, aumento di transaminasi, fosfatasi alcalina, gamma-glutamiltransferasi e creatinina ematica.
• Con 5-FU e leucovorina: shock settico, sepsi, polmonite, neutropenia febbrile, gastroenterite, candidosi orale, linfopenia, ipoglicemia, iponatriemia, ipofosfatemia, insonnia, sindrome colinergica, disgeusia, ipotensione, embolia polmonare, eventi tromboembolici, dispnea, disfonia, colite, emorroidi, prurito, insufficienza renale acuta, reazione correlata all’infusione, edema, aumento di bilirubina, transaminasi e rapporto internazionale normalizzato.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100):

• Con oxaliplatino, 5-FU e leucovorina (selezione): diverticolite, polmonite, ascesso anale, infezione da Clostridium difficile, herpes simplex, sinusite, edema peritumorale, pancitopenia, anemia emolitica, ipersensibilità, ipercalcemia, iperglicemia, iperpotassiemia, gotta, malnutrizione, stato confusionale, depressione, convulsione, emorragia cerebrale, ischemia cerebrale, ictus ischemico, attacco ischemico transitorio, sincope, vertigine, angina pectoris, infarto miocardico acuto, palpitazioni, ipertensione, pneumonite, tossicità gastrointestinale, ostruzione duodenale, ileo paralitico, emorragia rettale, colangite, epatite tossica, colestasi, citolisi epatica, dermatite esfoliativa generalizzata, dermatite bollosa, orticaria, compromissione renale e insufficienza renale, proteinuria, sindrome da disfunzione multiorgano, prolungamento dell’intervallo QT, aumento della troponina I e altri riportati nell’RCP.
• Con 5-FU e leucovorina: sepsi biliare, ipersensibilità, ipossia, malattia polmonare interstiziale (inclusa la pneumonite), esofagite, proctite, orticaria, eruzione cutanea, alterazione del colore delle unghie.

Non nota: con 5-FU e leucovorina, reazione anafilattica o anafilattoide, angioedema ed eritema.

Reazioni gravi importanti: la diarrea di qualsiasi grado si è verificata nel 64,3% dei pazienti trattati con l’associazione con oxaliplatino (di grado 3 o 4 nel 19,5%), e la diarrea di grado 3 o 4 nel 12,8% con l’associazione con 5-FU e leucovorina, nella quale la diarrea precoce (entro 24 ore) si è verificata nel 29,9% e gli eventi colinergici nel 3,4%. La neutropenia di grado 3 o superiore si è verificata nel 27,4% con 5-FU e leucovorina (1,5% con 5-FU e leucovorina da soli), con i valori più bassi in mediana 23 giorni dopo la prima dose; con l’associazione con oxaliplatino la neutropenia di grado 3 o 4 si è verificata nel 14,1% e la neutropenia febbrile nell’1,9%, e la neutropenia febbrile o la pancitopenia fatali nello 0,3% ciascuna. L’insufficienza renale acuta, di solito con disidratazione da vomito o diarrea, si è verificata nel 5,1% dei pazienti con 5-FU e leucovorina. Le reazioni correlate all’infusione si sono verificate nell’1,4% dei pazienti trattati con l’associazione con oxaliplatino e nel 6,8% con l’associazione con 5-FU e leucovorina.

Irinotecan convenzionale

Le reazioni dose-limitanti più frequenti sono la diarrea ritardata (che inizia più di 24 ore dopo l’infusione) e i disturbi del sangue, tra cui neutropenia, anemia e trombocitopenia. La neutropenia è la tossicità dose-limitante; è reversibile e non cumulativa, con il valore più basso in mediana 8 giorni dopo la dose. La sindrome colinergica acuta è molto comune. I gruppi seguenti riguardano 765 pazienti trattati con 350 mg/m² ogni 3 settimane in monoterapia; le reazioni in altre indicazioni dovrebbero essere simili a quelle osservate nel carcinoma colorettale.

Molto comuni (≥1/10): neutropenia, anemia, appetito ridotto, sindrome colinergica, diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, alopecia (reversibile), infiammazione della mucosa, piressia, astenia.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione, trombocitopenia, neutropenia febbrile, stipsi, aumento della creatinina ematica, aumento delle transaminasi (ALT e AST), aumento della bilirubina ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica.

La sindrome colinergica acuta consiste in diarrea precoce con dolore addominale, sudorazione, miosi e aumento della salivazione, durante l’infusione o entro 24 ore; si risolve con l’atropina.

Le affermazioni su induttori e inibitori enzimatici riportate nell’RCP del prodotto liposomiale derivano da dati pubblicati sull’irinotecan non liposomiale.

• Erba di San Giovanni: ha ridotto del 42% il livello plasmatico di SN-38 in un piccolo studio su cinque pazienti (irinotecan 350 mg/m² con 900 mg di erba di San Giovanni). È controindicata con l’irinotecan convenzionale, e l’irinotecan liposomiale non deve essere somministrato con essa.
• Forti induttori di CYP3A4 e/o UGT1A1 (anticonvulsivanti come fenitoina, fenobarbital e carbamazepina; rifampicina; rifabutina; apalutamide): con l’irinotecan non liposomiale, l’AUC dell’irinotecan è diminuita del 57-79% e l’AUC dell’SN-38 del 36-92% con gli anticonvulsivanti, riducendo l’effetto. Con l’irinotecan convenzionale vanno evitati. L’irinotecan liposomiale non deve essere somministrato con essi, a meno che non vi sia alternativa; la dose iniziale appropriata non è stata definita e deve essere considerato il passaggio a un medicinale non induttore almeno 2 settimane prima del trattamento.
• Forti inibitori di CYP3A4 (ketoconazolo, claritromicina, itraconazolo, voriconazolo, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nefazodone, succo di pompelmo): il ketoconazolo, inibitore di CYP3A4 e UGT1A1, ha aumentato del 109% l’esposizione all’SN-38 dell’irinotecan non liposomiale. Con l’irinotecan convenzionale vanno evitati. L’irinotecan liposomiale non deve essere somministrato con essi; i forti inibitori di CYP3A4 devono essere sospesi almeno 1 settimana prima dell’inizio.
• Inibitori di UGT1A1 (atazanavir, gemfibrozil, indinavir, regorafenib): possono aumentare l’esposizione. L’irinotecan liposomiale non deve essere somministrato con forti inibitori di UGT1A, a meno che non vi sia alternativa.
• Altri medicinali citotossici: gli antineoplastici con un profilo di effetti indesiderati simile, inclusa la flucitosina (un profarmaco del 5-FU), possono peggiorare effetti come la mielosoppressione.
• Vaccini vivi: l’irinotecan convenzionale è controindicato con i vaccini vivi attenuati (ad esempio il vaccino contro la febbre gialla) durante il trattamento e per 6 mesi dopo la sospensione della chemioterapia. Con l’irinotecan liposomiale i vaccini vivi devono essere evitati a causa del rischio di infezione grave o fatale. Possono essere somministrati vaccini uccisi o inattivati, ma la risposta può essere ridotta.
• 5-FU e leucovorina: somministrati con l’irinotecan liposomiale, non ne hanno modificato la farmacocinetica nell’analisi di popolazione.

Entrambe le forme sono citotossiche e vengono somministrate per infusione endovenosa, prescritte e supervisionate da un medico esperto in chemioterapia antitumorale. Differiscono per dose, schema, concentrazione e indicazione, e una forma non deve mai essere usata al posto dell’altra. Le dosi della forma liposomiale sono espresse come base libera di irinotecan, mentre l’RCP della forma convenzionale esprime le dosi in milligrammi di irinotecan cloridrato triidrato.

Irinotecan liposomiale pegilato: dosi

• Non come agente singolo: Onivyde pegylated liposomal è sempre associato ad altri farmaci, e il trattamento prosegue fino a progressione della malattia o intolleranza.
• Con oxaliplatino, 5-FU e leucovorina (prima linea): 50 mg/m² per via endovenosa in 90 minuti, poi oxaliplatino 60 mg/m² in 120 minuti, poi leucovorina 400 mg/m² in 30 minuti, poi 5-FU 2.400 mg/m² in 46 ore, ogni 2 settimane. L’oxaliplatino può essere sospeso se non è ben tollerato, e l’irinotecan liposomiale con 5-FU e leucovorina può proseguire. La dose iniziale resta di 50 mg/m² nei pazienti noti per essere omozigoti per UGT1A1*28.
• Con 5-FU e leucovorina (dopo gemcitabina): 70 mg/m² per via endovenosa in 90 minuti, poi leucovorina 400 mg/m² in 30 minuti, poi 5-FU 2.400 mg/m² in 46 ore, ogni 2 settimane. Nei pazienti noti per essere omozigoti per UGT1A1*28 deve essere considerata una dose iniziale ridotta di 50 mg/m², con un aumento a 70 mg/m² se tollerata nei cicli successivi.

Irinotecan liposomiale pegilato: premedicazione, aggiustamenti e metodo

• Premedicazione: dosi standard di desametasone (o di un corticosteroide equivalente) con un antagonista di 5-HT3 o un altro antiemetico, almeno 30 minuti prima dell’infusione.
• Aggiustamenti della dose: tutte le modifiche si basano sulla peggiore tossicità precedente; la dose di leucovorina non necessita di aggiustamenti. Le tabelle dell’RCP stabiliscono le riduzioni e i ritardi per ciascuna tossicità.
• Somministrazione: il concentrato viene diluito e somministrato come singola infusione endovenosa della durata di 90 minuti. È citotossico: si raccomandano guanti, occhiali e indumenti protettivi, e il personale in gravidanza non deve manipolarlo.

Irinotecan convenzionale: dosi

• Solo adulti; l’uso è limitato a unità specializzate in chemioterapia citotossica.
• Monoterapia (pazienti precedentemente trattati): 350 mg/m² come infusione endovenosa in 30-90 minuti ogni 3 settimane. Può essere considerato uno schema settimanale per i pazienti che necessitano di un monitoraggio più stretto o sono a particolare rischio di neutropenia grave.
• Con 5-FU e acido folinico (pazienti non precedentemente trattati): 180 mg/m² ogni 2 settimane come infusione in 30-90 minuti, seguita dalle infusioni di acido folinico e 5-FU.
• Con cetuximab: di solito la dose di irinotecan usata negli ultimi cicli del precedente regime con irinotecan, somministrata almeno 1 ora dopo la fine dell’infusione di cetuximab. Per bevacizumab e capecitabina, vedere i rispettivi RCP.
• Aggiustamenti della dose: l’irinotecan viene somministrato dopo che tutti gli eventi avversi si sono risolti al grado 0 o 1 e la diarrea correlata al trattamento si è risolta completamente. Dopo diarrea grave o eventi ematologici gravi la dose viene ridotta nei cicli successivi; per i dettagli vedere l’RCP.
• Sacche: le sacche pronte all’uso da 1,5 mg/ml consentono di somministrare 180, 200, 220 o 240 ml (270, 300, 330 o 360 mg). Se la dose non può essere raggiunta con queste presentazioni, si utilizza un altro prodotto a base di irinotecan, come un concentrato.

Popolazioni speciali

• Compromissione epatica: per la forma liposomiale non vi è uno studio dedicato, e deve essere evitata se la bilirubina è superiore a 2,0 mg/dl, oppure se AST e ALT sono superiori a 2,5 volte il limite superiore della norma (superiori a 5 volte in presenza di metastasi epatiche). Per la forma convenzionale, la funzionalità epatica viene controllata prima del trattamento e prima di ogni ciclo; con bilirubina compresa tra 1,5 e 3 volte il limite superiore, l’emocromo viene eseguito ogni settimana; oltre 3 volte il limite superiore, non deve essere somministrata.
• Compromissione renale: per la forma liposomiale, nessun aggiustamento nella compromissione da lieve a moderata; non è raccomandata nella compromissione grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).
• Anziani: nessun aggiustamento della dose per la forma liposomiale (dal 41 al 50% dei pazienti degli studi aveva 65 anni o più). Per la forma convenzionale, la dose viene scelta con cautela perché la funzionalità epatica è più spesso ridotta.
• Bambini e adolescenti: la forma convenzionale è destinata solo agli adulti; la sicurezza e l’efficacia della forma liposomiale a 18 anni o meno non sono state stabilite.

L’irinotecan liposomiale e quello convenzionale non sono intercambiabili

L’RCP del prodotto liposomiale afferma che Onivyde pegylated liposomal ha una farmacocinetica diversa da quella dell’irinotecan non liposomiale, con concentrazione e dosaggio diversi, non è equivalente a esso e non deve essere scambiato con esso. La dose di una forma non può essere trasferita all’altra. Nei pochi pazienti precedentemente esposti all’irinotecan non liposomiale, non è stato dimostrato alcun beneficio della forma liposomiale.

Diarrea

Irinotecan liposomiale

• Può causare diarrea grave e potenzialmente letale e non deve essere somministrato a pazienti con ostruzione intestinale o malattia infiammatoria cronica intestinale.
• La diarrea è precoce (entro 24 ore dall’inizio dell’infusione) o tardiva (dopo 24 ore). In caso di diarrea precoce o di sintomi colinergici (rinorrea, aumento della salivazione, arrossamento, sudorazione, frequenza cardiaca lenta, pupille ristrette, iperperistalsi), si deve considerare l’atropina profilattica o terapeutica, a meno che non sia controindicata.
• La diarrea tardiva può essere debilitante e, raramente, pericolosa per la vita, a causa di disidratazione, squilibrio elettrolitico, colite, ulcerazione gastrointestinale, infezione o sepsi. Alla prima scarica liquida il paziente beve grandi quantità di bevande contenenti elettroliti. La loperamide (o un equivalente) viene tenuta pronta e iniziata alla prima scarica di feci molli o quando le evacuazioni diventano più frequenti del solito (massimo 16 mg al giorno), e proseguita finché il paziente non è libero da diarrea da almeno 12 ore. I prodotti contenenti lattosio vengono sospesi, l’idratazione viene mantenuta e si consiglia una dieta povera di grassi.
• Se la diarrea continua per più di 24 ore con la loperamide, si deve considerare un supporto antibiotico per via orale (ad esempio un fluorochinolone per 7 giorni). La loperamide non viene usata per più di 48 ore consecutive a causa del rischio di ileo paralitico; se la diarrea dura oltre 48 ore, la loperamide viene sospesa, i liquidi e gli elettroliti vengono reintegrati e gli antibiotici proseguono fino alla risoluzione dei sintomi.
• Un nuovo ciclo non inizia finché la diarrea non è scesa al grado 1 o inferiore (2-3 scariche al giorno in più rispetto a prima del trattamento). Dopo diarrea di grado 3 o 4 la dose successiva viene ridotta.

Irinotecan convenzionale

• I pazienti vengono avvertiti della diarrea ritardata, che può iniziare più di 24 ore dopo l’infusione e in qualsiasi momento prima del ciclo successivo; in monoterapia la prima scarica liquida è comparsa in mediana 5 giorni dopo l’infusione. Devono segnalarla tempestivamente e iniziare subito il trattamento.
• Il rischio è più alto dopo radioterapia addominale o pelvica, con un’elevata conta basale dei globuli bianchi, con performance status 2 o peggiore e nelle donne. Se non trattata, la diarrea può essere fatale, in particolare in presenza di neutropenia.
• Alla prima scarica liquida il paziente beve grandi quantità di bevande contenenti elettroliti e inizia il trattamento antidiarroico, prescritto dal reparto che ha somministrato il ciclo. Il paziente porta a casa il medicinale in modo che il trattamento possa iniziare non appena compare la diarrea, e informa il medico o l’ospedale.
• Il trattamento raccomandato è la loperamide ad alte dosi: prima 4 mg, poi 2 mg ogni 2 ore, proseguita per 12 ore dopo l’ultima scarica liquida e senza modifiche. A queste dosi non deve mai essere somministrata per più di 48 ore consecutive (rischio di ileo paralitico) né per meno di 12 ore. La loperamide non deve essere somministrata a scopo profilattico, nemmeno dopo diarrea ritardata nei cicli precedenti.
• In caso di neutropenia grave (neutrofili inferiori a 500/mm³), viene somministrato un antibiotico ad ampio spettro a scopo profilattico insieme all’antidiarroico. Il trattamento ospedaliero, con un antibiotico, è raccomandato per la diarrea con febbre, la diarrea grave che richiede liquidi per via endovenosa o la diarrea che persiste per più di 48 ore dopo l’inizio della loperamide ad alte dosi, e per il vomito associato a diarrea ritardata. Dopo diarrea grave la dose viene ridotta nei cicli successivi.

Sindrome colinergica acuta e ipersensibilità

• Irinotecan convenzionale: la sindrome colinergica acuta (diarrea precoce con sudorazione, crampi addominali, miosi e salivazione) può comparire durante l’infusione o subito dopo, si ritiene rifletta l’attività anticolinesterasica dell’irinotecan ed è più frequente a dosi più alte. Si somministra atropina solfato 0,25 mg per via sottocutanea, a meno che non sia clinicamente controindicata; cautela nell’asma. Dopo un episodio grave, l’atropina è consigliata come profilassi con le dosi successive.
• Irinotecan liposomiale: le reazioni all’infusione, principalmente eruzione cutanea, orticaria, edema periorbitale o prurito (tutte di grado 1 o 2), si verificano soprattutto all’inizio del trattamento. Può verificarsi ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche o anafilattoidi e angioedema; il trattamento viene interrotto in caso di ipersensibilità grave.

Neutropenia e infezioni

• Entrambe le forme: l’emocromo viene monitorato. La neutropenia febbrile (temperatura superiore a 38 °C con neutrofili pari o inferiori a 1.000 cellule/mm³) richiede un trattamento ospedaliero urgente con antibiotici ad ampio spettro per via endovenosa, e i pazienti devono segnalare qualsiasi febbre. Eventi ematologici gravi richiedono una riduzione della dose nei cicli successivi.
• Irinotecan liposomiale: nel carcinoma del pancreas metastatico sono stati osservati sepsi con febbre neutropenica e shock settico fatale. I pazienti con grave insufficienza midollare non devono essere trattati. Una precedente radioterapia addominale aumenta il rischio di neutropenia grave e febbrile, per cui l’emocromo viene tenuto sotto stretto controllo e si considerano i fattori di crescita mieloidi, con cautela se l’irradiazione viene somministrata contemporaneamente. Dopo un intervento di Whipple il rischio di infezione grave è più alto.
• Irinotecan convenzionale: si consigliano emocromi completi settimanali. La neutropenia è più frequente dopo irradiazione addominale o pelvica (prestare particolare attenzione dopo irradiazione estesa, ad esempio di più del 25% del midollo osseo nelle 6 settimane precedenti) e con bilirubina basale pari o superiore a 1,0 mg/dl. La diarrea grave aumenta il rischio di infezione e di tossicità ematologica, quindi in tal caso si esegue un emocromo.

Attività di UGT1A1 e sindrome di Gilbert

• Irinotecan liposomiale: i pazienti con glucuronidazione deficitaria della bilirubina, come nella sindrome di Gilbert, possono essere a maggior rischio di mielosoppressione. Le persone omozigoti per l’allele UGT1A1*28 sono a maggior rischio di neutropenia con l’irinotecan non liposomiale. In NAPOLI-1, la neutropenia di grado 3 o superiore si è verificata in 2 di 7 di tali pazienti (28,6%), in modo simile a 30 su 110 (27,3%) dei pazienti non omozigoti con 70 mg/m²; ciò non è stato valutato in NAPOLI-3. La posologia per questi pazienti è riportata in Somministrazione e posologia.
• Irinotecan convenzionale: i metabolizzatori lenti di UGT1A1, come i pazienti con sindrome di Gilbert (ad esempio omozigoti per le varianti UGT1A1*28 o *6), sono a maggior rischio di neutropenia grave e diarrea, e il rischio aumenta con la dose. Non è stata stabilita una riduzione esatta della dose iniziale, ma si deve considerare una dose iniziale ridotta, in particolare per dosi superiori a 180 mg/m² o nei pazienti fragili, seguendo le linee guida cliniche applicabili. Le dosi successive possono essere aumentate se tollerate. La genotipizzazione di UGT1A1 può identificare i pazienti a rischio più elevato, ma la sua utilità clinica è incerta perché il polimorfismo non spiega tutta la tossicità.

Avvertenze su fegato, rene, polmone e sistema vascolare

• Fegato: con la forma liposomiale, la bilirubina elevata aumenta i livelli di SN-38 e il rischio di neutropenia; l’emocromo viene controllato regolarmente se la bilirubina totale è di 1,0-2,0 mg/dl, e occorre cautela nella compromissione epatica (bilirubina superiore a 2 volte il limite superiore, transaminasi superiori a 5 volte) e con altri medicinali epatotossici.
• Rene: con la forma convenzionale sono stati osservati aumenti della creatinina sierica e dell’azotemia e insufficienza renale acuta, di solito dopo infezione o disidratazione da nausea, vomito o diarrea; è stata riportata una rara disfunzione renale da sindrome da lisi tumorale.
• Polmone: con l’irinotecan si sono verificati eventi simili a malattia polmonare interstiziale, alcuni fatali (pneumonite nello 0,3% con l’associazione liposomiale con oxaliplatino). I fattori di rischio sono malattia polmonare preesistente, medicinali pneumotossici, fattori stimolanti le colonie e precedente radioterapia. Dispnea, tosse o febbre nuove o in peggioramento devono indurre a interrompere il trattamento in attesa di accertamenti, e la forma liposomiale viene sospesa se viene confermata una malattia polmonare interstiziale.
• Vascolare e cardiaco: gli eventi tromboembolici (embolia polmonare, trombosi venosa, tromboembolia arteriosa) sono associati alla forma liposomiale e raramente alla forma convenzionale. Eventi ischemici miocardici sono stati osservati con la forma convenzionale, soprattutto in pazienti con cardiopatia o altri fattori di rischio, che necessitano di uno stretto monitoraggio.
• Pazienti sottopeso: con la forma liposomiale, 5 pazienti su 8 con indice di massa corporea inferiore a 18,5 kg/m² hanno avuto reazioni di grado 3 o 4 e 7 su 8 hanno richiesto una modifica della dose; usare con cautela.
• Altre precauzioni per la forma convenzionale: profilassi antiemetica prima di ogni dose; cautela per evitare lo stravaso (l’irinotecan non è un vescicante; se si verifica, sciacquare la zona e applicare ghiaccio); l’ostruzione intestinale deve essere risolta prima del trattamento; la prescrizione viene valutata con attenzione nei pazienti con performance status 2 o che potrebbero non seguire i consigli per la gestione degli eventi avversi, che necessitano di uno stretto follow-up ospedaliero.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: con la forma liposomiale, le donne in età fertile usano una contraccezione efficace durante il trattamento e per 7 mesi dopo, e gli uomini usano il preservativo durante il trattamento e per 4 mesi dopo. Con la forma convenzionale, le donne usano una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo l’ultima dose, e gli uomini con partner in età fertile usano una contraccezione efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo, a causa del potenziale di genotossicità.
• Gravidanza: l’irinotecan è risultato embriotossico e teratogeno negli animali. La forma liposomiale non deve essere usata in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario, e ogni paziente che inizia una gravidanza deve essere informata del rischio per il feto.
• Allattamento: controindicato con entrambe le forme. Dopo l’ultima dose della forma liposomiale, le pazienti non devono allattare per un mese.
• Fertilità: con la forma liposomiale non vi sono dati nell’uomo; l’irinotecan non liposomiale ha causato atrofia degli organi riproduttivi maschili e femminili negli animali, e prima del trattamento si deve considerare una consulenza sulla conservazione dei gameti.

Sodio, sorbitolo e glucosio

Il flaconcino della forma liposomiale contiene 33,1 mg di sodio (1,65% dell’assunzione giornaliera massima raccomandata dall’OMS di 2 g per un adulto). Le sacche convenzionali contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose. Contengono anche sorbitolo, una fonte di fruttosio (607,5 mg nella sacca da 180 ml, fino a 810 mg nella sacca da 240 ml), e i pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non devono riceverle se non strettamente necessario. Il contenuto di glucosio (8,325 g nella sacca da 180 ml, fino a 11,100 g nella sacca da 240 ml) è rilevante per i pazienti con diabete mellito.

Effetti sulla guida

La forma liposomiale ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari, e i pazienti devono prestare attenzione.

Irinotecan liposomiale pegilato (Onivyde pegylated liposomal): conservare in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggerlo dalla luce. Viene spedito e mantenuto nella catena del freddo fino alla preparazione. Dopo la diluizione la dispersione è stabile fino a 6 ore a 15–25 °C o per non più di 24 ore a 2–8 °C. Dal punto di vista microbiologico deve essere usata immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

Irinotecan convenzionale (sacche pronte all’uso da 1,5 mg/ml): conservare sotto i 25 °C nella confezione originale per proteggerlo dalla luce. Una volta aperta, la sacca deve essere usata immediatamente. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

• Onivyde pegylated liposomal: 3 anni per il flaconcino chiuso. Dopo la diluizione, 6 ore a 15–25 °C o fino a 24 ore a 2–8 °C.
• Sacche di irinotecan convenzionale: 2 anni. Una volta aperta, la sacca deve essere usata immediatamente.

Solo su prescrizione medica (Rx). Entrambe le forme devono essere prescritte e somministrate da operatori sanitari esperti in terapia antitumorale, e la forma convenzionale solo in unità specializzate in chemioterapia citotossica. Sono infusioni endovenose somministrate in ospedale o in clinica, quindi vengono fornite all’ospedale o alla clinica che le somministra. Onivyde pegylated liposomal viene consegnato refrigerato a 2–8 °C nella catena del freddo; le sacche di irinotecan convenzionale vengono conservate sotto i 25 °C. Poiché l’RCP stabilisce che la forma liposomiale non deve essere scambiata con l’irinotecan non liposomiale, il prodotto indicato nella prescrizione è quello che deve essere fornito.