Irinotécan

L’irinotécan est un dérivé de la camptothécine qui inhibe l’enzyme ADN topoisomérase I. C’est une prodrogue : des enzymes carboxylestérases le transforment en métabolite actif, le SN-38, environ 1 000 fois plus puissant contre la topoisomérase I. Dans l’UE, la substance est utilisée sous deux formulations qui se comportent différemment dans l’organisme et ne peuvent pas être substituées l’une à l’autre : l’irinotécan conventionnel, une solution de chlorhydrate d’irinotécan (autorisé au niveau national), et l’irinotécan liposomal pégylé, dans lequel le médicament est enfermé dans des vésicules lipidiques (Onivyde pegylated liposomal, autorisé par procédure centralisée).

Mécanisme d’action

• Inhibition de la topoisomérase I : la topoisomérase I est une enzyme nucléaire qui soulage la contrainte de torsion de l’ADN pendant la réplication et la transcription en créant des cassures simple-brin réversibles. L’irinotécan et le SN-38 se lient au complexe enzyme-ADN et empêchent les cassures d’être refermées.
• Lésions de l’ADN et mort cellulaire : le complexe stabilisé bloque la fourche de réplication qui progresse et transforme les cassures simple-brin en cassures double-brin létales. Les cellules de mammifères ne peuvent pas les réparer efficacement, de sorte que la cellule cancéreuse meurt par apoptose. L’effet porte sur les cellules en phase S et G2 du cycle cellulaire.
• Activation et inactivation : la carboxylestérase du foie et du tube digestif clive l’irinotécan en SN-38. L’UGT1A1 transforme ensuite le SN-38 en son glucuronide (SN-38G), principale voie d’inactivation. Le CYP3A4 oxyde l’irinotécan en d’autres métabolites qui ne contribuent vraisemblablement pas à son activité.
• Activité réduite de l’UGT1A1 : chez les patients ayant une faible activité de l’UGT1A1 (par exemple le syndrome de Gilbert ou le variant UGT1A1*28), le SN-38 s’accumule et le risque de neutropénie sévère et de diarrhée augmente (voir Précautions particulières).
• Formulation liposomale : dans Onivyde pegylated liposomal, l’irinotécan est enfermé dans une vésicule à bicouche lipidique. Dans les modèles animaux, cela a prolongé le temps de présence de l’irinotécan dans le plasma et prolongé l’exposition au SN-38 au niveau de la tumeur.

Pharmacocinétique

• Irinotécan conventionnel, distribution : après perfusion intraveineuse, l’ASC de l’irinotécan augmente linéairement avec la dose entre 50 et 350 mg/m², alors que l’ASC du SN-38 augmente de façon moins que proportionnelle. Le volume de distribution est important (138 l/m²). L’irinotécan est lié à 30 à 68 % aux protéines plasmatiques et le SN-38 à environ 95 %, principalement à l’albumine.
• Irinotécan conventionnel, métabolisme et élimination : le SN-38 atteint généralement son pic dans un délai de 1 heure après la fin d’une perfusion de 90 minutes, à des concentrations très inférieures à celles de l’irinotécan. La demi-vie terminale est d’environ 6 à 12 heures pour l’irinotécan et de 10 à 20 heures pour le SN-38. La clairance totale est d’environ 13 à 14 l/h/m². L’excrétion urinaire représente 11 à 20 % de la dose sous forme d’irinotécan, moins de 1 % sous forme de SN-38 et environ 3 % sous forme de glucuronide du SN-38.
• Irinotécan liposomal, distribution : l’encapsulation prolonge la circulation et limite la distribution par rapport à l’irinotécan conventionnel. Environ 95 % de l’irinotécan reste à l’intérieur des liposomes tant qu’il est dans la circulation. Le volume de distribution est d’environ 4 l, de sorte que le médicament reste en grande partie confiné à l’espace vasculaire, et la liaison aux protéines plasmatiques est négligeable (moins de 0,44 % de l’irinotécan total).
• Irinotécan liposomal, exposition et élimination : l’irinotécan libéré par les liposomes est métabolisé de la même façon que le médicament conventionnel. La demi-vie terminale de l’irinotécan total est d’environ 1,9 jour. À 50 mg/m² (association avec l’oxaliplatine), la concentration maximale moyenne géométrique était de 25,1 µg/ml pour l’irinotécan total et de 2,09 ng/ml pour le SN-38 total ; à 70 mg/m² (association avec le 5-FU et la leucovorine), elle était de 29,0 µg/ml et de 2,50 ng/ml.
• Populations particulières : chez les patients ayant une bilirubine élevée, les concentrations de SN-38 total sont plus élevées, ce qui augmente le risque de neutropénie. Dans une analyse de population de la forme liposomale, les patients asiatiques avaient une exposition plus faible à l’irinotécan et plus élevée au SN-38 que les patients blancs. Aucune étude dédiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale n’a été réalisée avec la forme liposomale.

Irinotécan liposomal pégylé (Onivyde pegylated liposomal), adultes :

• Cancer du pancréas en première ligne : en association avec l’oxaliplatine, le 5-fluorouracile (5-FU) et la leucovorine (LV) dans l’adénocarcinome du pancréas métastatique.
• Cancer du pancréas après la gemcitabine : en association avec le 5-FU et la LV dans l’adénocarcinome du pancréas métastatique chez les adultes dont la maladie a progressé après un traitement à base de gemcitabine.

Irinotécan conventionnel (autorisé au niveau national ; libellé du RCP espagnol d’une poche prête à l’emploi de 1,5 mg/ml), adultes atteints d’un cancer colorectal avancé :

• Avec le 5-FU et l’acide folinique : chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie auparavant pour la maladie avancée.
• Monothérapie : chez les patients chez qui un schéma établi contenant du 5-FU a échoué.
• Avec le cétuximab : cancer colorectal métastatique exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et de type RAS sauvage, soit sans traitement antérieur de la maladie métastatique, soit après échec d’un traitement cytotoxique comportant de l’irinotécan.
• Avec le 5-FU, l’acide folinique et le bévacizumab : traitement de première ligne du carcinome métastatique du côlon ou du rectum.
• Avec la capécitabine, avec ou sans bévacizumab : traitement de première ligne du carcinome colorectal métastatique.

Les deux formes ont des indications différentes et ne doivent pas être substituées l’une à l’autre. Les RCP des autres produits d’irinotécan conventionnel autorisés au niveau national peuvent formuler leurs indications différemment.

Irinotécan liposomal pégylé :

• Antécédents d’hypersensibilité sévère à l’irinotécan ou à l’un des excipients.
• Allaitement.

Irinotécan conventionnel :

• Maladie inflammatoire chronique de l’intestin et/ou occlusion intestinale.
• Hypersensibilité à l’irinotécan ou à l’un des excipients.
• Allaitement.
• Bilirubine supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale.
• Insuffisance médullaire sévère.
• Indice de performance de l’OMS supérieur à 2.
• Utilisation concomitante de millepertuis.
• Vaccins vivants atténués.
• Les contre-indications du cétuximab, du bévacizumab ou de la capécitabine s’appliquent également lorsque l’irinotécan leur est associé.

La diarrhée et la neutropénie sont les principaux effets indésirables des deux formes. Les deux formes ont des tableaux distincts dans le RCP, elles sont donc présentées séparément ici.

Irinotécan liposomal pégylé (Onivyde pegylated liposomal)

Chez 370 patients recevant ce médicament avec l’oxaliplatine, le 5-FU et la leucovorine (NAPOLI-3), les réactions les plus fréquentes (au moins 20 %) étaient la diarrhée, les nausées, les vomissements, la diminution de l’appétit, la fatigue, l’asthénie, la neutropénie, la diminution du nombre de neutrophiles et l’anémie. Chez 264 patients le recevant avec le 5-FU et la leucovorine après la gemcitabine, il s’agissait de la diarrhée, des nausées, des vomissements, de la diminution de l’appétit, de la neutropénie, de la fatigue, de l’asthénie, de l’anémie, de la stomatite et de la fièvre. Les effets indésirables ont conduit à l’arrêt définitif chez 9,5 % des patients (association avec l’oxaliplatine) et 11 % (association avec le 5-FU et la leucovorine). Dans l’association avec l’oxaliplatine, 52,4 % des patients ont nécessité une réduction de dose. Les groupes ci-dessous présentent les deux schémas séparément.

Très fréquents (≥1/10) :

• Avec l’oxaliplatine, le 5-FU et la leucovorine : anémie, neutropénie, thrombocytopénie, hypokaliémie, diminution de l’appétit, neuropathie périphérique, dysgueusie, paresthésie, diarrhée, nausées, vomissements, douleur ou gêne abdominale, stomatite, alopécie, asthénie, inflammation des muqueuses, perte de poids.
• Avec le 5-FU et la leucovorine : neutropénie, leucopénie, anémie, thrombocytopénie, hypokaliémie, hypomagnésémie, déshydratation, diminution de l’appétit, sensations vertigineuses, diarrhée, vomissements, nausées, douleur abdominale, stomatite, alopécie, fièvre, œdème périphérique, inflammation des muqueuses, asthénie, perte de poids.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) :

• Avec l’oxaliplatine, le 5-FU et la leucovorine : sepsis, infection urinaire, infection à Candida, rhinopharyngite, neutropénie fébrile, leucopénie, lymphopénie, déshydratation, hyponatrémie, hypophosphatémie, hypomagnésémie, hypoalbuminémie, hypocalcémie, tremblements, neurotoxicité, dysesthésie, syndrome cholinergique, céphalées, sensations vertigineuses, vision trouble, tachycardie, hypotension, événements thromboemboliques, embolie pulmonaire, hoquet, dyspnée, épistaxis, colite, entérocolite, constipation, bouche sèche, flatulence, distension abdominale, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, hémorroïdes, dysphagie, hyperbilirubinémie, sécheresse cutanée, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, éruption cutanée, hyperpigmentation cutanée, faiblesse musculaire, myalgie, spasmes musculaires, lésion rénale aiguë, fièvre, œdème, frissons, réaction liée à la perfusion, augmentation des transaminases, de la phosphatase alcaline, de la gamma-glutamyltransférase et de la créatinine sanguine.
• Avec le 5-FU et la leucovorine : choc septique, sepsis, pneumonie, neutropénie fébrile, gastro-entérite, candidose buccale, lymphopénie, hypoglycémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, insomnie, syndrome cholinergique, dysgueusie, hypotension, embolie pulmonaire, événements thromboemboliques, dyspnée, dysphonie, colite, hémorroïdes, prurit, insuffisance rénale aiguë, réaction liée à la perfusion, œdème, augmentation de la bilirubine, des transaminases et du rapport international normalisé.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) :

• Avec l’oxaliplatine, le 5-FU et la leucovorine (sélection) : diverticulite, pneumonie, abcès anal, infection à Clostridium difficile, herpès simplex, sinusite, œdème péritumoral, pancytopénie, anémie hémolytique, hypersensibilité, hypercalcémie, hyperglycémie, hyperkaliémie, goutte, malnutrition, état confusionnel, dépression, convulsion, hémorragie cérébrale, ischémie cérébrale, accident vasculaire cérébral ischémique, accident ischémique transitoire, syncope, vertige, angor, infarctus aigu du myocarde, palpitations, hypertension, pneumonite, toxicité gastro-intestinale, obstruction duodénale, iléus paralytique, hémorragie rectale, cholangite, hépatite toxique, cholestase, cytolyse hépatique, dermatite exfoliative généralisée, dermatite bulleuse, urticaire, atteinte de la fonction rénale et insuffisance rénale, protéinurie, syndrome de dysfonctionnement multiviscéral, allongement de l’intervalle QT, augmentation de la troponine I, et d’autres effets listés dans le RCP.
• Avec le 5-FU et la leucovorine : sepsis biliaire, hypersensibilité, hypoxie, pneumopathie interstitielle (y compris pneumonite), œsophagite, rectite, urticaire, éruption cutanée, décoloration des ongles.

Fréquence indéterminée : avec le 5-FU et la leucovorine, réaction anaphylactique ou anaphylactoïde, angio-œdème et érythème.

Réactions graves importantes : une diarrhée de tout grade est survenue chez 64,3 % des patients recevant l’association avec l’oxaliplatine (de grade 3 ou 4 chez 19,5 %), et une diarrhée de grade 3 ou 4 chez 12,8 % de ceux recevant l’association avec le 5-FU et la leucovorine, dans laquelle une diarrhée précoce (dans les 24 heures) est survenue chez 29,9 % et des événements cholinergiques chez 3,4 %. Une neutropénie de grade 3 ou supérieur est survenue chez 27,4 % des patients sous 5-FU et leucovorine (1,5 % sous 5-FU et leucovorine seuls), avec les valeurs les plus basses en médiane 23 jours après la première dose ; avec l’association avec l’oxaliplatine, une neutropénie de grade 3 ou 4 est survenue chez 14,1 % et une neutropénie fébrile chez 1,9 %, et une neutropénie fébrile ou une pancytopénie d’issue fatale chez 0,3 % chacune. Une insuffisance rénale aiguë, généralement avec déshydratation due aux vomissements ou à la diarrhée, est survenue chez 5,1 % des patients sous 5-FU et leucovorine. Des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 1,4 % des patients recevant l’association avec l’oxaliplatine et chez 6,8 % de ceux recevant l’association avec le 5-FU et la leucovorine.

Irinotécan conventionnel

Les réactions limitant la dose les plus fréquentes sont la diarrhée retardée (débutant plus de 24 heures après la perfusion) et les troubles sanguins, notamment la neutropénie, l’anémie et la thrombocytopénie. La neutropénie est la toxicité dose-limitante ; elle est réversible et non cumulative, la valeur la plus basse survenant en médiane 8 jours après la dose. Un syndrome cholinergique aigu est très fréquent. Les groupes ci-dessous portent sur 765 patients ayant reçu 350 mg/m² toutes les 3 semaines en monothérapie ; les réactions dans les autres indications devraient être similaires à celles du cancer colorectal.

Très fréquents (≥1/10) : neutropénie, anémie, diminution de l’appétit, syndrome cholinergique, diarrhée, vomissements, nausées, douleur abdominale, alopécie (réversible), inflammation des muqueuses, fièvre, asthénie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection, thrombocytopénie, neutropénie fébrile, constipation, augmentation de la créatinine sanguine, augmentation des transaminases (ALAT et ASAT), augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine.

Le syndrome cholinergique aigu se caractérise par une diarrhée précoce avec douleur abdominale, sudation, myosis et hypersalivation, pendant la perfusion ou dans les 24 heures ; il cède après l’atropine.

Les affirmations sur les inducteurs et inhibiteurs enzymatiques figurant dans le RCP du produit liposomal proviennent de données publiées sur l’irinotécan non liposomal.

• Millepertuis : a diminué la concentration plasmatique du SN-38 de 42 % dans une petite étude portant sur cinq patients (irinotécan 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis). Il est contre-indiqué avec l’irinotécan conventionnel, et l’irinotécan liposomal ne doit pas être administré avec lui.
• Inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de l’UGT1A1 (anticonvulsivants tels que la phénytoïne, le phénobarbital et la carbamazépine ; rifampicine ; rifabutine ; apalutamide) : avec l’irinotécan non liposomal, l’ASC de l’irinotécan a diminué de 57 à 79 % et l’ASC du SN-38 de 36 à 92 % avec les anticonvulsivants, ce qui réduit l’effet. Avec l’irinotécan conventionnel, il faut les éviter. L’irinotécan liposomal ne doit pas être administré avec eux, sauf en l’absence d’alternative ; la dose initiale appropriée n’a pas été définie, et le passage à un médicament non inducteur au moins 2 semaines avant le traitement doit être envisagé.
• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, clarithromycine, itraconazole, voriconazole, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, néfazodone, jus de pamplemousse) : le kétoconazole, inhibiteur du CYP3A4 et de l’UGT1A1, a augmenté de 109 % l’exposition au SN-38 de l’irinotécan non liposomal. Avec l’irinotécan conventionnel, il faut les éviter. L’irinotécan liposomal ne doit pas être administré avec eux ; les inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être arrêtés au moins 1 semaine avant le début du traitement.
• Inhibiteurs de l’UGT1A1 (atazanavir, gemfibrozil, indinavir, régorafénib) : peuvent augmenter l’exposition. L’irinotécan liposomal ne doit pas être administré avec des inhibiteurs puissants de l’UGT1A, sauf en l’absence d’alternative.
• Autres médicaments cytotoxiques : les agents antinéoplasiques ayant un profil d’effets indésirables similaire, notamment la flucytosine (une prodrogue du 5-FU), peuvent aggraver des effets tels que la myélosuppression.
• Vaccins vivants : l’irinotécan conventionnel est contre-indiqué avec les vaccins vivants atténués (par exemple le vaccin contre la fièvre jaune) pendant le traitement et pendant 6 mois après l’arrêt de la chimiothérapie. Avec l’irinotécan liposomal, les vaccins vivants doivent être évités en raison du risque d’infection grave ou fatale. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, mais la réponse peut être diminuée.
• 5-FU et leucovorine : administrés avec l’irinotécan liposomal, ils n’ont pas modifié sa pharmacocinétique dans l’analyse de population.

Les deux formes sont cytotoxiques et sont administrées par perfusion intraveineuse, prescrites et surveillées par un médecin expérimenté en chimiothérapie anticancéreuse. Elles diffèrent par la dose, le schéma, la concentration et l’indication, et l’une ne doit jamais être utilisée à la place de l’autre. Les doses de la forme liposomale sont exprimées en base libre d’irinotécan, alors que le RCP de la forme conventionnelle exprime les doses en milligrammes de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté.

Irinotécan liposomal pégylé : doses

• Pas en monothérapie : Onivyde pegylated liposomal est toujours associé à d’autres médicaments, et le traitement se poursuit jusqu’à la progression de la maladie ou l’intolérance.
• Avec l’oxaliplatine, le 5-FU et la leucovorine (première ligne) : 50 mg/m² par voie intraveineuse en 90 minutes, puis oxaliplatine 60 mg/m² en 120 minutes, puis leucovorine 400 mg/m² en 30 minutes, puis 5-FU 2 400 mg/m² en 46 heures, toutes les 2 semaines. L’oxaliplatine peut être arrêtée si elle n’est pas bien tolérée, et l’irinotécan liposomal avec le 5-FU et la leucovorine peut être poursuivi. La dose initiale reste à 50 mg/m² chez les patients connus pour être homozygotes pour l’UGT1A1*28.
• Avec le 5-FU et la leucovorine (après la gemcitabine) : 70 mg/m² par voie intraveineuse en 90 minutes, puis leucovorine 400 mg/m² en 30 minutes, puis 5-FU 2 400 mg/m² en 46 heures, toutes les 2 semaines. Chez les patients connus pour être homozygotes pour l’UGT1A1*28, une dose initiale réduite de 50 mg/m² doit être envisagée, avec une augmentation à 70 mg/m² si elle est tolérée lors des cycles suivants.

Irinotécan liposomal pégylé : prémédication, ajustements et méthode

• Prémédication : doses standard de dexaméthasone (ou d’un corticoïde équivalent) avec un antagoniste des récepteurs 5-HT3 ou un autre antiémétique, au moins 30 minutes avant la perfusion.
• Ajustements de dose : toutes les modifications sont fondées sur la toxicité la plus sévère précédente ; la dose de leucovorine n’a pas besoin d’être ajustée. Les tableaux du RCP fixent les réductions et les reports pour chaque toxicité.
• Administration : le concentré est dilué et administré en une seule perfusion intraveineuse de 90 minutes. Il est cytotoxique : le port de gants, de lunettes de protection et de vêtements de protection est recommandé, et le personnel enceinte ne doit pas le manipuler.

Irinotécan conventionnel : doses

• Adultes uniquement ; l’utilisation est réservée aux unités spécialisées en chimiothérapie cytotoxique.
• Monothérapie (patients préalablement traités) : 350 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines. Un schéma hebdomadaire peut être envisagé chez les patients nécessitant une surveillance plus étroite ou exposés à un risque particulier de neutropénie sévère.
• Avec le 5-FU et l’acide folinique (patients non préalablement traités) : 180 mg/m² toutes les 2 semaines en perfusion de 30 à 90 minutes, suivie des perfusions d’acide folinique et de 5-FU.
• Avec le cétuximab : en général la dose d’irinotécan utilisée lors des derniers cycles du schéma précédent à base d’irinotécan, administrée au moins 1 heure après la fin de la perfusion de cétuximab. Pour le bévacizumab et la capécitabine, voir leurs propres RCP.
• Ajustements de dose : l’irinotécan est administré après le retour de tous les événements indésirables au grade 0 ou 1 et la résolution complète de la diarrhée liée au traitement. Après une diarrhée sévère ou des événements hématologiques sévères, la dose est réduite lors des cycles suivants ; voir le RCP pour le détail.
• Poches : les poches prêtes à l’emploi de 1,5 mg/ml permettent d’administrer 180, 200, 220 ou 240 ml (270, 300, 330 ou 360 mg). Si la dose ne peut pas être atteinte avec ces présentations, un autre produit d’irinotécan, tel qu’un concentré, est utilisé.

Populations particulières

• Insuffisance hépatique : pour la forme liposomale, il n’existe pas d’étude dédiée, et elle doit être évitée si la bilirubine est supérieure à 2,0 mg/dl, ou si l’ASAT et l’ALAT sont supérieures à 2,5 fois la limite supérieure de la normale (supérieures à 5 fois en cas de métastases hépatiques). Pour la forme conventionnelle, la fonction hépatique est contrôlée avant le traitement et avant chaque cycle ; lorsque la bilirubine est comprise entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure, une numération sanguine est réalisée chaque semaine ; au-delà de 3 fois la limite supérieure, elle ne doit pas être administrée.
• Insuffisance rénale : pour la forme liposomale, aucun ajustement en cas d’insuffisance légère à modérée ; elle n’est pas recommandée en cas d’insuffisance sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).
• Sujets âgés : aucun ajustement de dose pour la forme liposomale (41 à 50 % des patients des essais avaient 65 ans ou plus). Pour la forme conventionnelle, la dose est choisie avec prudence car la fonction hépatique est plus souvent diminuée.
• Enfants et adolescents : la forme conventionnelle est réservée aux adultes ; la sécurité et l’efficacité de la forme liposomale à 18 ans ou moins n’ont pas été établies.

L’irinotécan liposomal et l’irinotécan conventionnel ne sont pas interchangeables

Le RCP de la forme liposomale indique qu’Onivyde pegylated liposomal a une pharmacocinétique différente de celle de l’irinotécan non liposomal, avec une concentration et un dosage différents, qu’il n’est pas équivalent à ce dernier et qu’il ne doit pas lui être substitué. Une dose d’une forme ne peut pas être transposée à l’autre. Chez les quelques patients précédemment exposés à l’irinotécan non liposomal, aucun bénéfice de la forme liposomale n’a été démontré.

Diarrhée

Irinotécan liposomal

• Il peut provoquer une diarrhée sévère et mettant la vie en danger et ne doit pas être administré aux patients présentant une occlusion intestinale ou une maladie inflammatoire chronique de l’intestin.
• La diarrhée est précoce (dans les 24 heures suivant le début de la perfusion) ou tardive (après 24 heures). En cas de diarrhée précoce ou de symptômes cholinergiques (écoulement nasal, hypersalivation, bouffées de chaleur, sudation, ralentissement du rythme cardiaque, pupilles contractées, hyperpéristaltisme), de l’atropine prophylactique ou thérapeutique doit être envisagée, sauf contre-indication.
• La diarrhée tardive peut être invalidante et, rarement, mettre la vie en danger, par déshydratation, déséquilibre électrolytique, colite, ulcération gastro-intestinale, infection ou sepsis. À la première selle liquide, le patient boit de grandes quantités de boissons contenant des électrolytes. Le lopéramide (ou un équivalent) est gardé à disposition et commencé à la première selle molle ou lorsque les selles deviennent plus fréquentes que d’habitude (maximum 16 mg par jour), et poursuivi jusqu’à ce que le patient soit exempt de diarrhée depuis au moins 12 heures. Les produits contenant du lactose sont arrêtés, l’hydratation est maintenue et un régime pauvre en graisses est conseillé.
• Si la diarrhée persiste plus de 24 heures sous lopéramide, un soutien antibiotique par voie orale (par exemple une fluoroquinolone pendant 7 jours) doit être envisagé. Le lopéramide n’est pas utilisé plus de 48 heures consécutives en raison du risque d’iléus paralytique ; si la diarrhée dure au-delà de 48 heures, le lopéramide est arrêté, les liquides et les électrolytes sont remplacés et les antibiotiques sont poursuivis jusqu’à la résolution des symptômes.
• Un nouveau cycle ne débute pas tant que la diarrhée n’est pas redescendue au grade 1 ou moins (2 à 3 selles par jour de plus qu’avant le traitement). Après une diarrhée de grade 3 ou 4, la dose suivante est réduite.

Irinotécan conventionnel

• Les patients sont avertis de la diarrhée retardée, qui peut débuter plus de 24 heures après la perfusion et à tout moment avant le cycle suivant ; en monothérapie, la première selle liquide est survenue en médiane 5 jours après la perfusion. Ils doivent la signaler rapidement et commencer le traitement immédiatement.
• Le risque est plus élevé après une radiothérapie abdominale ou pelvienne, avec un taux initial élevé de globules blancs, avec un indice de performance de 2 ou pire, et chez les femmes. Sans traitement, la diarrhée peut être fatale, en particulier en cas de neutropénie.
• À la première selle liquide, le patient boit de grandes quantités de boissons contenant des électrolytes et commence le traitement antidiarrhéique, prescrit par le service qui a administré le cycle. Le patient rapporte le médicament à domicile afin que le traitement puisse débuter dès l’apparition de la diarrhée, et prévient le médecin ou l’hôpital.
• Le traitement recommandé est le lopéramide à forte dose : 4 mg au départ, puis 2 mg toutes les 2 heures, poursuivi pendant 12 heures après la dernière selle liquide et sans modification. À ces doses, il ne doit jamais être administré plus de 48 heures consécutives (risque d’iléus paralytique) ni moins de 12 heures. Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même après une diarrhée retardée lors des cycles précédents.
• En cas de neutropénie sévère (neutrophiles inférieurs à 500/mm³), un antibiotique à large spectre est administré à titre prophylactique en plus de l’antidiarrhéique. Une prise en charge hospitalière, avec un antibiotique, est recommandée en cas de diarrhée avec fièvre, de diarrhée sévère nécessitant un apport de liquide par voie intraveineuse, ou de diarrhée persistant plus de 48 heures après le début du lopéramide à forte dose, et en cas de vomissements associés à la diarrhée retardée. Après une diarrhée sévère, la dose est réduite lors des cycles suivants.

Syndrome cholinergique aigu et hypersensibilité

• Irinotécan conventionnel : le syndrome cholinergique aigu (diarrhée précoce avec sudation, crampes abdominales, myosis et hypersalivation) peut survenir pendant la perfusion ou peu après, est considéré comme le reflet de l’activité anticholinestérasique de l’irinotécan et est plus fréquent à des doses plus élevées. Du sulfate d’atropine 0,25 mg par voie sous-cutanée est administré, sauf contre-indication clinique ; prudence en cas d’asthme. Après un épisode sévère, l’atropine est conseillée en prophylaxie lors des doses suivantes.
• Irinotécan liposomal : les réactions à la perfusion, principalement éruption cutanée, urticaire, œdème périorbitaire ou prurit (toutes de grade 1 ou 2), surviennent surtout en début de traitement. Une hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes et un angio-œdème, peut survenir ; le traitement est arrêté en cas d’hypersensibilité sévère.

Neutropénie et infections

• Les deux formes : la numération sanguine est surveillée. Une neutropénie fébrile (température supérieure à 38 °C avec des neutrophiles à 1 000 cellules/mm³ ou moins) nécessite une prise en charge hospitalière urgente avec des antibiotiques intraveineux à large spectre, et les patients doivent signaler toute fièvre. Des événements hématologiques sévères imposent une réduction de dose lors des cycles suivants.
• Irinotécan liposomal : des sepsis avec fièvre neutropénique et des chocs septiques fatals ont été observés dans le cancer du pancréas métastatique. Les patients présentant une insuffisance médullaire sévère ne doivent pas être traités. Une radiothérapie abdominale antérieure augmente le risque de neutropénie sévère et fébrile ; la numération sanguine est donc étroitement surveillée et des facteurs de croissance myéloïdes sont envisagés, avec prudence si une irradiation est administrée en même temps. Après une intervention de Whipple, le risque d’infection grave est plus élevé.
• Irinotécan conventionnel : une numération formule sanguine complète hebdomadaire est conseillée. La neutropénie est plus fréquente après une irradiation abdominale ou pelvienne (prendre un soin particulier après une irradiation étendue, par exemple de plus de 25 % de la moelle osseuse au cours des 6 semaines précédentes) et avec une bilirubine initiale de 1,0 mg/dl ou plus. Une diarrhée sévère augmente le risque d’infection et de toxicité hématologique ; une numération sanguine est donc réalisée dans ce cas.

Activité de l’UGT1A1 et syndrome de Gilbert

• Irinotécan liposomal : les patients présentant un déficit de glucuronidation de la bilirubine, comme dans le syndrome de Gilbert, peuvent être exposés à un risque accru de myélosuppression. Les personnes homozygotes pour l’allèle UGT1A1*28 présentent un risque plus élevé de neutropénie avec l’irinotécan non liposomal. Dans NAPOLI-1, une neutropénie de grade 3 ou supérieur est survenue chez 2 de ces 7 patients (28,6 %), de façon similaire à 30 sur 110 (27,3 %) des patients non homozygotes sous 70 mg/m² ; cela n’a pas été évalué dans NAPOLI-3. La posologie pour ces patients est indiquée dans la section Administration et posologie.
• Irinotécan conventionnel : les métaboliseurs lents de l’UGT1A1, comme les patients atteints du syndrome de Gilbert (par exemple homozygotes pour les variants UGT1A1*28 ou *6), présentent un risque accru de neutropénie sévère et de diarrhée, et le risque augmente avec la dose. Aucune réduction exacte de la dose initiale n’a été établie, mais une dose initiale réduite doit être envisagée, en particulier pour des doses supérieures à 180 mg/m² ou chez les patients fragiles, conformément aux recommandations cliniques applicables. Les doses suivantes peuvent être augmentées si elles sont tolérées. Le génotypage de l’UGT1A1 peut identifier les patients à risque plus élevé, mais son utilité clinique est incertaine, car le polymorphisme n’explique pas toute la toxicité.

Mises en garde concernant le foie, le rein, le poumon et le système vasculaire

• Foie : avec la forme liposomale, une bilirubine élevée augmente les taux de SN-38 et le risque de neutropénie ; la numération sanguine est contrôlée régulièrement si la bilirubine totale est de 1,0 à 2,0 mg/dl, et la prudence s’impose en cas d’insuffisance hépatique (bilirubine supérieure à 2 fois la limite supérieure, transaminases supérieures à 5 fois) et avec d’autres médicaments hépatotoxiques.
• Rein : des augmentations de la créatinine sérique et de l’azote uréique ainsi qu’une insuffisance rénale aiguë ont été observées avec la forme conventionnelle, généralement après une infection ou une déshydratation due aux nausées, aux vomissements ou à la diarrhée ; une dysfonction rénale rare due à un syndrome de lyse tumorale a été rapportée.
• Poumon : des événements de type pneumopathie interstitielle, certains fatals, sont survenus avec l’irinotécan (pneumonite chez 0,3 % avec l’association liposomale à l’oxaliplatine). Les facteurs de risque sont une maladie pulmonaire préexistante, les médicaments pneumotoxiques, les facteurs de stimulation des colonies et une radiothérapie antérieure. Une dyspnée, une toux ou une fièvre nouvelles ou qui s’aggravent doivent conduire à interrompre le traitement en attendant les examens, et la forme liposomale est arrêtée si une pneumopathie interstitielle est confirmée.
• Vasculaire et cardiaque : des événements thromboemboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse, thromboembolie artérielle) sont associés à la forme liposomale et rarement à la forme conventionnelle. Des événements ischémiques myocardiques ont été observés avec la forme conventionnelle, principalement chez des patients atteints d’une cardiopathie ou présentant d’autres facteurs de risque, qui nécessitent une surveillance étroite.
• Patients en insuffisance pondérale : avec la forme liposomale, 5 patients sur 8 ayant un indice de masse corporelle inférieur à 18,5 kg/m² ont présenté des réactions de grade 3 ou 4 et 7 sur 8 ont nécessité une modification de dose ; utiliser avec prudence.
• Autres précautions pour la forme conventionnelle : prophylaxie antiémétique avant chaque dose ; précaution pour éviter l’extravasation (l’irinotécan n’est pas un vésicant ; si elle survient, rincer la zone et appliquer de la glace) ; l’occlusion intestinale doit être résolue avant le traitement ; la prescription est pesée avec soin chez les patients ayant un indice de performance de 2 ou susceptibles de ne pas suivre les conseils de prise en charge des événements indésirables, qui nécessitent un suivi hospitalier étroit.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : avec la forme liposomale, les femmes en âge de procréer utilisent une contraception efficace pendant le traitement et pendant 7 mois après, et les hommes utilisent des préservatifs pendant le traitement et pendant 4 mois après. Avec la forme conventionnelle, les femmes utilisent une contraception hautement efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après la dernière dose, et les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer utilisent une contraception efficace pendant le traitement et pendant 3 mois après, en raison du potentiel de génotoxicité.
• Grossesse : l’irinotécan s’est révélé embryotoxique et tératogène chez l’animal. La forme liposomale ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf nécessité manifeste, et toute patiente qui débute une grossesse doit être informée du risque pour le fœtus.
• Allaitement : contre-indiqué avec les deux formes. Après la dernière dose de la forme liposomale, les patientes ne doivent pas allaiter pendant un mois.
• Fertilité : avec la forme liposomale, il n’existe pas de données chez l’homme ; l’irinotécan non liposomal a provoqué une atrophie des organes reproducteurs mâles et femelles chez l’animal, et un conseil sur la préservation des gamètes doit être envisagé avant le traitement.

Sodium, sorbitol et glucose

Le flacon de la forme liposomale contient 33,1 mg de sodium (1,65 % de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS, qui est de 2 g pour un adulte). Les poches conventionnelles contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose. Elles contiennent aussi du sorbitol, source de fructose (607,5 mg dans la poche de 180 ml, jusqu’à 810 mg dans la poche de 240 ml), et les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose ne doivent pas les recevoir sauf nécessité absolue. La teneur en glucose (8,325 g dans la poche de 180 ml, jusqu’à 11,100 g dans la poche de 240 ml) est à prendre en compte chez les patients diabétiques.

Effets sur la conduite

La forme liposomale a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, et les patients doivent faire preuve de prudence.

Irinotécan liposomal pégylé (Onivyde pegylated liposomal) : à conserver au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Il est expédié et maintenu dans la chaîne du froid jusqu’à sa préparation. Après dilution, la dispersion est stable jusqu’à 6 heures à 15–25 °C ou au maximum 24 heures à 2–8 °C. Du point de vue microbiologique, elle doit être utilisée immédiatement ; sinon, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Irinotécan conventionnel (poches prêtes à l’emploi de 1,5 mg/ml) : à conserver à une température inférieure à 25 °C dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Une fois la poche ouverte, elle doit être utilisée immédiatement. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

• Onivyde pegylated liposomal : 3 ans pour le flacon non ouvert. Après dilution, 6 heures à 15–25 °C ou jusqu’à 24 heures à 2–8 °C.
• Poches d’irinotécan conventionnel : 2 ans. Une fois la poche ouverte, elle doit être utilisée immédiatement.

Sur prescription médicale uniquement (Rx). Les deux formes doivent être prescrites et administrées par des professionnels de santé expérimentés en traitement anticancéreux, et la forme conventionnelle uniquement dans des unités spécialisées en chimiothérapie cytotoxique. Ce sont des perfusions intraveineuses administrées à l’hôpital ou en clinique, elles sont donc fournies à l’hôpital ou à la clinique qui les administre. Onivyde pegylated liposomal est livré réfrigéré à 2–8 °C dans la chaîne du froid ; les poches d’irinotécan conventionnel sont conservées à une température inférieure à 25 °C. Comme le RCP indique que la forme liposomale ne doit pas être substituée à l’irinotécan non liposomal, le produit mentionné sur l’ordonnance est celui qui doit être fourni.