Irinotecan

Irinotecan is een derivaat van camptothecine dat het enzym DNA-topo-isomerase I remt. Het is een prodrug: carboxylesterase-enzymen zetten het om in de actieve metaboliet SN-38, die ongeveer 1.000 keer sterker werkt tegen topo-isomerase I. In de EU wordt de stof gebruikt in twee formuleringen die zich in het lichaam verschillend gedragen en niet voor elkaar kunnen worden gesubstitueerd: conventioneel irinotecan, een oplossing van irinotecanhydrochloride (nationaal vergund), en gepegyleerd liposomaal irinotecan, waarin het geneesmiddel is ingesloten in lipidenblaasjes (Onivyde pegylated liposomal, centraal vergund).

Werkingsmechanisme

• Remming van topo-isomerase I: topo-isomerase I is een enzym in de celkern dat de torsiespanning in DNA tijdens replicatie en transcriptie opheft door omkeerbare enkelstrengsbreuken te maken. Irinotecan en SN-38 binden aan het enzym-DNA-complex en voorkomen dat de breuken weer worden gesloten.
• DNA-schade en celdood: het gestabiliseerde complex blokkeert de oprukkende replicatievork en zet de enkelstrengsbreuken om in dodelijke dubbelstrengsbreuken. Cellen van zoogdieren kunnen deze niet efficiënt herstellen, waardoor de kankercel afsterft door apoptose. Het effect treft cellen in de S- en G2-fase van de celcyclus.
• Activering en inactivering: carboxylesterase in de lever en het maag-darmkanaal splitst irinotecan tot SN-38. UGT1A1 zet SN-38 vervolgens om in het glucuronide (SN-38G), de belangrijkste route van inactivering. CYP3A4 oxideert irinotecan tot andere metabolieten die waarschijnlijk niet bijdragen aan de werking.
• Verminderde UGT1A1-activiteit: bij patiënten met een lage UGT1A1-activiteit (bijvoorbeeld het syndroom van Gilbert of de UGT1A1*28-variant) hoopt SN-38 zich op en neemt het risico op ernstige neutropenie en diarree toe (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Liposomale formulering: in Onivyde pegylated liposomal is irinotecan ingesloten in een blaasje met een lipidendubbellaag. In diermodellen verlengde dit de tijd dat irinotecan in het plasma bleef en verlengde het de blootstelling aan SN-38 op de plaats van de tumor.

Farmacokinetiek

• Conventioneel irinotecan, distributie: na intraveneuze infusie neemt de AUC van irinotecan lineair toe met de dosis tussen 50 en 350 mg/m², terwijl de AUC van SN-38 minder dan evenredig toeneemt. Het distributievolume is groot (138 l/m²). Irinotecan is voor 30 tot 68% gebonden aan plasma-eiwitten en SN-38 voor ongeveer 95%, voornamelijk aan albumine.
• Conventioneel irinotecan, metabolisme en eliminatie: SN-38 bereikt meestal binnen 1 uur na het einde van een infusie van 90 minuten zijn piek, bij veel lagere concentraties dan irinotecan. De terminale halfwaardetijd is ongeveer 6 tot 12 uur voor irinotecan en 10 tot 20 uur voor SN-38. De totale klaring is ongeveer 13 tot 14 l/h/m². Uitscheiding in de urine is goed voor 11 tot 20% van de dosis als irinotecan, minder dan 1% als SN-38 en ongeveer 3% als SN-38-glucuronide.
• Liposomaal irinotecan, distributie: inkapseling verlengt de circulatie en beperkt de distributie in vergelijking met conventioneel irinotecan. Ongeveer 95% van het irinotecan blijft in de circulatie binnen de liposomen. Het distributievolume is ongeveer 4 l, dus het geneesmiddel blijft grotendeels beperkt tot de vaatruimte, en de plasma-eiwitbinding is verwaarloosbaar (minder dan 0,44% van het totale irinotecan).
• Liposomaal irinotecan, blootstelling en eliminatie: irinotecan dat uit de liposomen vrijkomt, wordt op dezelfde wijze gemetaboliseerd als het conventionele geneesmiddel. De terminale halfwaardetijd van totaal irinotecan is ongeveer 1,9 dagen. Bij 50 mg/m² (combinatie met oxaliplatine) was de geometrisch gemiddelde piekconcentratie 25,1 µg/ml voor totaal irinotecan en 2,09 ng/ml voor totaal SN-38; bij 70 mg/m² (combinatie met 5-FU en leucovorine) was die 29,0 µg/ml en 2,50 ng/ml.
• Speciale populaties: bij patiënten met een verhoogd bilirubine zijn de concentraties totaal SN-38 hoger, wat het risico op neutropenie verhoogt. In een populatieanalyse van de liposomale vorm hadden Aziatische patiënten een lagere blootstelling aan irinotecan en een hogere aan SN-38 dan blanke patiënten. Met de liposomale vorm is geen specifiek onderzoek uitgevoerd bij leverfunctie- of nierfunctiestoornis.

Gepegyleerd liposomaal irinotecan (Onivyde pegylated liposomal), volwassenen:

• Alvleesklierkanker, eerste lijn: in combinatie met oxaliplatine, 5-fluorouracil (5-FU) en leucovorine (LV) bij gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas.
• Alvleesklierkanker na gemcitabine: in combinatie met 5-FU en LV bij gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas bij volwassenen bij wie de ziekte is voortgeschreden na een op gemcitabine gebaseerde behandeling.

Conventioneel irinotecan (nationaal vergund; bewoording van de Spaanse SmPC van een gebruiksklare zak van 1,5 mg/ml), volwassenen met gevorderde colorectale kanker:

• Met 5-FU en folinezuur: bij patiënten die voor de gevorderde ziekte nog geen chemotherapie hebben gehad.
• Monotherapie: bij patiënten bij wie een gangbaar schema met 5-FU heeft gefaald.
• Met cetuximab: gemetastaseerde colorectale kanker die de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) tot expressie brengt en RAS-wildtype is, hetzij zonder eerdere behandeling van de gemetastaseerde ziekte, hetzij na falen van een cytotoxische behandeling die irinotecan bevatte.
• Met 5-FU, folinezuur en bevacizumab: eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd carcinoom van het colon of rectum.
• Met capecitabine, met of zonder bevacizumab: eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd colorectaal carcinoom.

De twee vormen hebben verschillende indicaties en mogen niet voor elkaar worden gesubstitueerd. De SmPC’s van andere nationaal vergunde conventionele irinotecanproducten kunnen hun indicaties anders formuleren.

Gepegyleerd liposomaal irinotecan:

• Ernstige overgevoeligheid voor irinotecan of voor een van de hulpstoffen in de voorgeschiedenis.
• Borstvoeding.

Conventioneel irinotecan:

• Chronische inflammatoire darmziekte en/of darmobstructie.
• Overgevoeligheid voor irinotecan of voor een van de hulpstoffen.
• Borstvoeding.
• Bilirubine hoger dan 3 maal de bovengrens van normaal.
• Ernstig beenmergfalen.
• WHO-performancestatus hoger dan 2.
• Gelijktijdig gebruik van sint-janskruid.
• Levend verzwakte vaccins.
• De contra-indicaties van cetuximab, bevacizumab of capecitabine zijn ook van toepassing wanneer irinotecan daarmee wordt gecombineerd.

Diarree en neutropenie zijn de belangrijkste bijwerkingen van beide vormen. De twee vormen hebben aparte tabellen in de SmPC, daarom worden ze hier afzonderlijk weergegeven.

Gepegyleerd liposomaal irinotecan (Onivyde pegylated liposomal)

Bij 370 patiënten die het kregen met oxaliplatine, 5-FU en leucovorine (NAPOLI-3) waren de meest voorkomende reacties (ten minste 20%) diarree, misselijkheid, braken, verminderde eetlust, vermoeidheid, asthenie, neutropenie, verlaagd aantal neutrofielen en anemie. Bij 264 patiënten die het kregen met 5-FU en leucovorine na gemcitabine waren dat diarree, misselijkheid, braken, verminderde eetlust, neutropenie, vermoeidheid, asthenie, anemie, stomatitis en koorts. Bijwerkingen leidden tot definitieve stopzetting bij 9,5% van de patiënten (combinatie met oxaliplatine) en 11% (combinatie met 5-FU en leucovorine). In de combinatie met oxaliplatine had 52,4% van de patiënten een dosisverlaging nodig. De groepen hieronder vermelden de twee schema’s afzonderlijk.

Zeer vaak (≥1/10):

• Met oxaliplatine, 5-FU en leucovorine: anemie, neutropenie, trombocytopenie, hypokaliëmie, verminderde eetlust, perifere neuropathie, dysgeusie, paresthesie, diarree, misselijkheid, braken, buikpijn of abdominaal ongemak, stomatitis, alopecia, asthenie, slijmvliesontsteking, gewichtsafname.
• Met 5-FU en leucovorine: neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, uitdroging, verminderde eetlust, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, buikpijn, stomatitis, alopecia, koorts, perifeer oedeem, slijmvliesontsteking, asthenie, gewichtsafname.

Vaak (≥1/100 tot <1/10):

• Met oxaliplatine, 5-FU en leucovorine: sepsis, urineweginfectie, candida-infectie, nasofaryngitis, febriele neutropenie, leukopenie, lymfopenie, uitdroging, hyponatriëmie, hypofosfatemie, hypomagnesiëmie, hypoalbuminemie, hypocalciëmie, tremor, neurotoxiciteit, dysesthesie, cholinerg syndroom, hoofdpijn, duizeligheid, wazig zien, tachycardie, hypotensie, trombo-embolische voorvallen, longembolie, hik, dyspneu, epistaxis, colitis, enterocolitis, obstipatie, droge mond, flatulentie, opgezette buik, dyspepsie, gastro-oesofageale refluxziekte, hemorroïden, dysfagie, hyperbilirubinemie, droge huid, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, uitslag, huidhyperpigmentatie, spierzwakte, myalgie, spierspasmen, acuut nierletsel, koorts, oedeem, rillingen, infusiegerelateerde reactie, verhoogde waarden van transaminasen, alkalische fosfatase, gamma-glutamyltransferase en creatinine in het bloed.
• Met 5-FU en leucovorine: septische shock, sepsis, pneumonie, febriele neutropenie, gastro-enteritis, orale candidiasis, lymfopenie, hypoglykemie, hyponatriëmie, hypofosfatemie, slapeloosheid, cholinerg syndroom, dysgeusie, hypotensie, longembolie, trombo-embolische voorvallen, dyspneu, dysfonie, colitis, hemorroïden, pruritus, acuut nierfalen, infusiegerelateerde reactie, oedeem, verhoogde waarden van bilirubine, transaminasen en internationale genormaliseerde ratio.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100):

• Met oxaliplatine, 5-FU en leucovorine (selectie): diverticulitis, pneumonie, anaal abces, Clostridium difficile-infectie, herpes simplex, sinusitis, peritumoraal oedeem, pancytopenie, hemolytische anemie, overgevoeligheid, hypercalciëmie, hyperglykemie, hyperkaliëmie, jicht, ondervoeding, verwardheid, depressie, insult, hersenbloeding, cerebrale ischemie, ischemische beroerte, voorbijgaande ischemische aanval, syncope, vertigo, angina pectoris, acuut myocardinfarct, hartkloppingen, hypertensie, pneumonitis, gastro-intestinale toxiciteit, duodenale obstructie, paralytische ileus, rectale bloeding, cholangitis, toxische hepatitis, cholestase, hepatische cytolyse, gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis, bulleuze dermatitis, urticaria, nierfunctiestoornis en nierfalen, proteïnurie, multiorgaandisfunctiesyndroom, verlengd QT-interval, verhoogd troponine I en andere die in de SmPC worden vermeld.
• Met 5-FU en leucovorine: biliaire sepsis, overgevoeligheid, hypoxie, interstitiële longziekte (waaronder pneumonitis), oesofagitis, proctitis, urticaria, uitslag, nagelverkleuring.

Niet bekend: met 5-FU en leucovorine, anafylactische of anafylactoïde reactie, angio-oedeem en erytheem.

Belangrijke ernstige reacties: diarree van elke graad trad op bij 64,3% van de patiënten op de combinatie met oxaliplatine (graad 3 of 4 bij 19,5%), en diarree van graad 3 of 4 bij 12,8% op de combinatie met 5-FU en leucovorine, waarbij vroege diarree (binnen 24 uur) optrad bij 29,9% en cholinerge voorvallen bij 3,4%. Neutropenie van graad 3 of hoger trad op bij 27,4% op 5-FU en leucovorine (1,5% met alleen 5-FU en leucovorine), met de laagste aantallen gemiddeld 23 dagen na de eerste dosis; bij de combinatie met oxaliplatine trad neutropenie van graad 3 of 4 op bij 14,1% en febriele neutropenie bij 1,9%, en fatale febriele neutropenie of pancytopenie bij elk 0,3%. Acuut nierfalen, meestal met uitdroging door braken of diarree, trad op bij 5,1% van de patiënten op 5-FU en leucovorine. Infusiegerelateerde reacties traden op bij 1,4% van de patiënten op de combinatie met oxaliplatine en bij 6,8% op de combinatie met 5-FU en leucovorine.

Conventioneel irinotecan

De meest voorkomende dosisbeperkende reacties zijn vertraagde diarree (beginnend meer dan 24 uur na de infusie) en bloedaandoeningen, waaronder neutropenie, anemie en trombocytopenie. Neutropenie is de dosisbeperkende toxiciteit; ze is reversibel en niet cumulatief, met het laagste aantal gemiddeld 8 dagen na de dosis. Een acuut cholinerg syndroom komt zeer vaak voor. De groepen hieronder omvatten 765 patiënten die 350 mg/m² elke 3 weken kregen als monotherapie; verwacht wordt dat de reacties bij andere indicaties vergelijkbaar zijn met die bij colorectale kanker.

Zeer vaak (≥1/10): neutropenie, anemie, verminderde eetlust, cholinerg syndroom, diarree, braken, misselijkheid, buikpijn, alopecia (reversibel), slijmvliesontsteking, koorts, asthenie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): infectie, trombocytopenie, febriele neutropenie, obstipatie, verhoogd creatinine in het bloed, verhoogde transaminasen (ALAT en ASAT), verhoogd bilirubine in het bloed, verhoogd alkalische fosfatase in het bloed.

Het acute cholinerge syndroom bestaat uit vroege diarree met buikpijn, zweten, miosis en toegenomen speekselvloed, tijdens de infusie of binnen 24 uur; het verdwijnt na atropine.

De uitspraken over enzyminductoren en -remmers in de SmPC van het liposomale product zijn afkomstig van gepubliceerde gegevens over niet-liposomaal irinotecan.

• Sint-janskruid: verlaagde de plasmaspiegel van SN-38 met 42% in een kleine studie bij vijf patiënten (irinotecan 350 mg/m² met 900 mg sint-janskruid). Het is gecontra-indiceerd bij conventioneel irinotecan, en liposomaal irinotecan mag er niet mee worden gegeven.
• Sterke inductoren van CYP3A4 en/of UGT1A1 (anticonvulsiva zoals fenytoïne, fenobarbital en carbamazepine; rifampicine; rifabutine; apalutamide): bij niet-liposomaal irinotecan daalde de AUC van irinotecan met 57 tot 79% en de AUC van SN-38 met 36 tot 92% met de anticonvulsiva, waardoor het effect afnam. Bij conventioneel irinotecan moeten ze worden vermeden. Liposomaal irinotecan mag er niet mee worden gegeven tenzij er geen alternatief is; de juiste startdosis is niet vastgesteld, en overschakelen naar een niet-inducerend geneesmiddel ten minste 2 weken vóór de behandeling moet worden overwogen.
• Sterke remmers van CYP3A4 (ketoconazol, claritromycine, itraconazol, voriconazol, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nefazodon, grapefruitsap): ketoconazol, een remmer van CYP3A4 en UGT1A1, verhoogde de blootstelling aan SN-38 van niet-liposomaal irinotecan met 109%. Bij conventioneel irinotecan moeten ze worden vermeden. Liposomaal irinotecan mag er niet mee worden gegeven; sterke CYP3A4-remmers moeten ten minste 1 week vóór de start worden gestopt.
• Remmers van UGT1A1 (atazanavir, gemfibrozil, indinavir, regorafenib): kunnen de blootstelling verhogen. Liposomaal irinotecan mag niet worden gegeven met sterke UGT1A-remmers tenzij er geen alternatief is.
• Andere cytotoxische geneesmiddelen: antineoplastische middelen met een vergelijkbaar bijwerkingenprofiel, waaronder flucytosine (een prodrug van 5-FU), kunnen effecten zoals beenmergsuppressie verergeren.
• Levende vaccins: conventioneel irinotecan is gecontra-indiceerd met levend verzwakte vaccins (bijvoorbeeld gele-koortsvaccin) tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden nadat de chemotherapie is gestopt. Bij liposomaal irinotecan moeten levende vaccins worden vermeden vanwege het risico op ernstige of fatale infectie. Gedode of geïnactiveerde vaccins mogen worden gegeven, maar de respons kan verminderd zijn.
• 5-FU en leucovorine: gegeven met liposomaal irinotecan veranderden ze de farmacokinetiek ervan in de populatieanalyse niet.

Beide vormen zijn cytotoxisch en worden toegediend als intraveneuze infusie, voorgeschreven en begeleid door een arts met ervaring in antikankerchemotherapie. Ze verschillen in dosis, schema, concentratie en indicatie, en de ene vorm mag nooit in plaats van de andere worden gebruikt. De doses van de liposomale vorm worden uitgedrukt als irinotecan vrije base, terwijl de SmPC van de conventionele vorm de doses uitdrukt als milligram irinotecanhydrochloridetrihydraat.

Gepegyleerd liposomaal irinotecan: doseringen

• Niet als monotherapie: Onivyde pegylated liposomal wordt altijd gecombineerd, en de behandeling wordt voortgezet tot ziekteprogressie of intolerantie.
• Met oxaliplatine, 5-FU en leucovorine (eerste lijn): 50 mg/m² intraveneus gedurende 90 minuten, daarna oxaliplatine 60 mg/m² gedurende 120 minuten, daarna leucovorine 400 mg/m² gedurende 30 minuten, daarna 5-FU 2.400 mg/m² gedurende 46 uur, elke 2 weken. Oxaliplatine kan worden gestopt als het niet goed wordt verdragen, en het liposomale irinotecan met 5-FU en leucovorine kan worden voortgezet. De startdosis blijft 50 mg/m² bij patiënten van wie bekend is dat ze homozygoot zijn voor UGT1A1*28.
• Met 5-FU en leucovorine (na gemcitabine): 70 mg/m² intraveneus gedurende 90 minuten, daarna leucovorine 400 mg/m² gedurende 30 minuten, daarna 5-FU 2.400 mg/m² gedurende 46 uur, elke 2 weken. Bij patiënten van wie bekend is dat ze homozygoot zijn voor UGT1A1*28 moet een verlaagde startdosis van 50 mg/m² worden overwogen, met een verhoging naar 70 mg/m² als die in latere cycli wordt verdragen.

Gepegyleerd liposomaal irinotecan: premedicatie, aanpassingen en methode

• Premedicatie: standaarddoses dexamethason (of een equivalent corticosteroïd) met een 5-HT3-antagonist of een ander anti-emeticum, ten minste 30 minuten vóór de infusie.
• Dosisaanpassingen: alle wijzigingen zijn gebaseerd op de ergste voorafgaande toxiciteit; de dosis leucovorine hoeft niet te worden aangepast. De tabellen in de SmPC leggen de verlagingen en uitstellen voor elke toxiciteit vast.
• Toediening: het concentraat wordt verdund en toegediend als één intraveneuze infusie gedurende 90 minuten. Het is cytotoxisch: handschoenen, een veiligheidsbril en beschermende kleding worden aanbevolen, en zwangere medewerkers mogen er niet mee werken.

Conventioneel irinotecan: doseringen

• Alleen volwassenen; het gebruik is beperkt tot afdelingen die gespecialiseerd zijn in cytotoxische chemotherapie.
• Monotherapie (eerder behandelde patiënten): 350 mg/m² als intraveneuze infusie gedurende 30 tot 90 minuten elke 3 weken. Een wekelijks schema kan worden overwogen voor patiënten die nauwere controle nodig hebben of een bijzonder risico op ernstige neutropenie lopen.
• Met 5-FU en folinezuur (eerder onbehandelde patiënten): 180 mg/m² elke 2 weken als infusie gedurende 30 tot 90 minuten, gevolgd door de infusies van folinezuur en 5-FU.
• Met cetuximab: meestal de dosis irinotecan die in de laatste cycli van het voorgaande irinotecanschema werd gebruikt, gegeven ten minste 1 uur na het einde van de cetuximabinfusie. Voor bevacizumab en capecitabine, zie hun eigen SmPC’s.
• Dosisaanpassingen: irinotecan wordt gegeven nadat alle bijwerkingen zijn hersteld tot graad 0 of 1 en de behandelingsgerelateerde diarree volledig is verdwenen. Na ernstige diarree of ernstige hematologische voorvallen wordt de dosis in latere cycli verlaagd; zie de SmPC voor de details.
• Zakken: met de gebruiksklare zakken van 1,5 mg/ml kunnen 180, 200, 220 of 240 ml (270, 300, 330 of 360 mg) worden toegediend. Als de dosis met deze presentaties niet kan worden bereikt, wordt een ander irinotecanproduct gebruikt, zoals een concentraat.

Speciale populaties

• Leverfunctiestoornis: voor de liposomale vorm is er geen specifiek onderzoek, en deze moet worden vermeden als het bilirubine hoger is dan 2,0 mg/dl, of ASAT en ALAT hoger zijn dan 2,5 maal de bovengrens van normaal (hoger dan 5 maal bij levermetastasen). Voor de conventionele vorm wordt de leverfunctie vóór de behandeling en vóór elke cyclus gecontroleerd; bij een bilirubine tussen 1,5 en 3 maal de bovengrens wordt wekelijks een bloedbeeld gemaakt; boven 3 maal de bovengrens mag het niet worden gegeven.
• Nierfunctiestoornis: voor de liposomale vorm is geen aanpassing nodig bij lichte tot matige stoornis; het wordt niet aanbevolen bij ernstige stoornis (creatinineklaring lager dan 30 ml/min).
• Ouderen: geen dosisaanpassing voor de liposomale vorm (41 tot 50% van de patiënten in de studies was 65 jaar of ouder). Voor de conventionele vorm wordt de dosis zorgvuldig gekozen omdat de leverfunctie vaker verminderd is.
• Kinderen en adolescenten: de conventionele vorm is alleen voor volwassenen; de veiligheid en werkzaamheid van de liposomale vorm bij 18 jaar of jonger zijn niet vastgesteld.

Liposomaal en conventioneel irinotecan zijn niet onderling uitwisselbaar

In de SmPC van het liposomale product staat dat Onivyde pegylated liposomal een andere farmacokinetiek heeft dan niet-liposomaal irinotecan, met een andere concentratie en sterkte, er niet gelijkwaardig aan is en er niet voor mag worden verwisseld. Een dosis van de ene vorm kan niet worden doorgetrokken naar de andere. Bij de weinige patiënten die eerder aan niet-liposomaal irinotecan waren blootgesteld, werd geen voordeel van de liposomale vorm aangetoond.

Diarree

Liposomaal irinotecan

• Het kan ernstige en levensbedreigende diarree veroorzaken en mag niet worden gegeven aan patiënten met darmobstructie of chronische inflammatoire darmziekte.
• Diarree is vroeg (binnen 24 uur na het begin van de infusie) of laat (na 24 uur). Bij vroege diarree of cholinerge symptomen (loopneus, toegenomen speekselvloed, blozen, zweten, trage hartslag, kleine pupillen, hyperperistaltiek) moet profylactisch of therapeutisch atropine worden overwogen, tenzij gecontra-indiceerd.
• Late diarree kan slopend zijn en zelden levensbedreigend, door uitdroging, elektrolytenstoornis, colitis, gastro-intestinale ulceratie, infectie of sepsis. Bij de eerste dunne ontlasting drinkt de patiënt grote hoeveelheden elektrolytbevattende dranken. Loperamide (of een equivalent) wordt klaargehouden en gestart bij de eerste losse ontlasting of wanneer de stoelgang vaker wordt dan normaal (maximaal 16 mg per dag), en voortgezet tot de patiënt ten minste 12 uur vrij van diarree is geweest. Producten die lactose bevatten worden gestopt, de hydratatie wordt op peil gehouden en een vetarm dieet wordt geadviseerd.
• Als de diarree op loperamide langer dan 24 uur aanhoudt, moet orale antibiotische ondersteuning worden overwogen (bijvoorbeeld een fluorchinolon gedurende 7 dagen). Loperamide wordt vanwege het risico op paralytische ileus niet langer dan 48 opeenvolgende uren gebruikt; als de diarree langer dan 48 uur duurt, wordt loperamide gestopt, worden vocht en elektrolyten aangevuld en worden de antibiotica voortgezet tot de symptomen verdwenen zijn.
• Een nieuwe cyclus begint pas als de diarree is gedaald tot graad 1 of lager (2 tot 3 ontlastingen per dag meer dan vóór de behandeling). Na diarree van graad 3 of 4 wordt de volgende dosis verlaagd.

Conventioneel irinotecan

• Patiënten worden gewaarschuwd voor vertraagde diarree, die meer dan 24 uur na de infusie en op elk moment vóór de volgende cyclus kan beginnen; bij monotherapie kwam de eerste dunne ontlasting gemiddeld 5 dagen na de infusie. Ze moeten dit direct melden en meteen met de behandeling beginnen.
• Het risico is hoger na bestraling van de buik of het bekken, bij een hoog aantal witte bloedcellen bij aanvang, bij een performancestatus van 2 of slechter, en bij vrouwen. Onbehandeld kan diarree fataal zijn, vooral bij neutropenie.
• Bij de eerste dunne ontlasting drinkt de patiënt grote hoeveelheden elektrolytbevattende dranken en begint hij met diarreeremmende behandeling, voorgeschreven door de afdeling die de cyclus heeft gegeven. De patiënt neemt het geneesmiddel mee naar huis zodat de behandeling kan beginnen zodra diarree optreedt, en meldt dit aan de arts of het ziekenhuis.
• De aanbevolen behandeling is hooggedoseerd loperamide: eerst 4 mg, daarna 2 mg elke 2 uur, voortgezet tot 12 uur na de laatste dunne ontlasting en niet gewijzigd. Bij deze doses mag het nooit langer dan 48 opeenvolgende uren (risico op paralytische ileus) of korter dan 12 uur worden gegeven. Loperamide mag niet profylactisch worden gegeven, ook niet na vertraagde diarree in eerdere cycli.
• Bij ernstige neutropenie (neutrofielen lager dan 500/mm³) wordt naast het diarreeremmende middel profylactisch een breedspectrumantibioticum gegeven. Ziekenhuisbehandeling, met een antibioticum, wordt aanbevolen bij diarree met koorts, ernstige diarree waarvoor intraveneuze vloeistof nodig is, of diarree die langer dan 48 uur aanhoudt na het starten van hooggedoseerd loperamide, en bij braken in combinatie met vertraagde diarree. Na ernstige diarree wordt de dosis in latere cycli verlaagd.

Acuut cholinerg syndroom en overgevoeligheid

• Conventioneel irinotecan: een acuut cholinerg syndroom (vroege diarree met zweten, buikkrampen, miosis en speekselvloed) kan optreden tijdens of kort na de infusie, wordt beschouwd als een weerspiegeling van de anticholinesteraseactiviteit van irinotecan en komt vaker voor bij hogere doses. Atropinesulfaat 0,25 mg subcutaan wordt gegeven tenzij klinisch gecontra-indiceerd; voorzichtigheid bij astma. Na een ernstige episode wordt atropine als profylaxe geadviseerd bij latere doses.
• Liposomaal irinotecan: infusiereacties, voornamelijk uitslag, urticaria, periorbitaal oedeem of pruritus (alle graad 1 of 2), treden meestal vroeg in de behandeling op. Overgevoeligheid, waaronder anafylactische of anafylactoïde reacties en angio-oedeem, kan optreden; bij ernstige overgevoeligheid wordt de behandeling gestopt.

Neutropenie en infecties

• Beide vormen: het bloedbeeld wordt gecontroleerd. Febriele neutropenie (temperatuur boven 38 °C met neutrofielen van 1.000 cellen/mm³ of minder) vereist dringende ziekenhuisbehandeling met intraveneuze breedspectrumantibiotica, en patiënten moeten elke koorts melden. Ernstige hematologische voorvallen vereisen een dosisverlaging in latere cycli.
• Liposomaal irinotecan: bij gemetastaseerde alvleesklierkanker zijn sepsis met neutropene koorts en fatale septische shock gezien. Patiënten met ernstig beenmergfalen mogen niet worden behandeld. Eerdere bestraling van de buik verhoogt het risico op ernstige en febriele neutropenie, dus het bloedbeeld wordt nauwlettend gevolgd en myeloïde groeifactoren worden overwogen, met voorzichtigheid als er tegelijkertijd wordt bestraald. Na een Whipple-procedure is het risico op ernstige infectie hoger.
• Conventioneel irinotecan: wekelijkse volledige bloedbeelden worden geadviseerd. Neutropenie komt vaker voor na bestraling van de buik of het bekken (extra voorzichtig zijn na uitgebreide bestraling, bijvoorbeeld van meer dan 25% van het beenmerg in de voorafgaande 6 weken) en bij een bilirubine bij aanvang van 1,0 mg/dl of meer. Ernstige diarree verhoogt het risico op infectie en hematologische toxiciteit, dus dan wordt een bloedbeeld gemaakt.

UGT1A1-activiteit en het syndroom van Gilbert

• Liposomaal irinotecan: patiënten met een gebrekkige glucuronidering van bilirubine, zoals bij het syndroom van Gilbert, kunnen een groter risico op beenmergsuppressie hebben. Mensen die homozygoot zijn voor het UGT1A1*28-allel hebben bij niet-liposomaal irinotecan een hoger risico op neutropenie. In NAPOLI-1 trad neutropenie van graad 3 of hoger op bij 2 van 7 van dergelijke patiënten (28,6%), vergelijkbaar met de 30 van 110 (27,3%) van de niet-homozygote patiënten op 70 mg/m²; dit is in NAPOLI-3 niet beoordeeld. De dosering voor deze patiënten staat onder Toediening en dosering.
• Conventioneel irinotecan: slechte UGT1A1-metaboliseerders, zoals patiënten met het syndroom van Gilbert (bijvoorbeeld homozygoot voor de UGT1A1*28- of *6-varianten), lopen een verhoogd risico op ernstige neutropenie en diarree, en het risico neemt toe met de dosis. Er is geen exacte verlaging van de startdosis vastgesteld, maar een verlaagde startdosis moet worden overwogen, vooral bij doses boven 180 mg/m² of bij fragiele patiënten, volgens de geldende klinische richtlijnen. Latere doses kunnen worden verhoogd als ze worden verdragen. UGT1A1-genotypering kan patiënten met een hoger risico identificeren, maar de klinische bruikbaarheid is onzeker omdat het polymorfisme niet alle toxiciteit verklaart.

Waarschuwingen voor lever, nier, long en bloedvaten

• Lever: bij de liposomale vorm verhoogt een verhoogd bilirubine de SN-38-spiegels en het risico op neutropenie; het bloedbeeld wordt regelmatig gecontroleerd als het totale bilirubine 1,0 tot 2,0 mg/dl is, en voorzichtigheid is geboden bij leverfunctiestoornis (bilirubine hoger dan 2 maal de bovengrens, transaminasen hoger dan 5 maal) en bij andere hepatotoxische geneesmiddelen.
• Nier: bij de conventionele vorm zijn verhogingen van serumcreatinine en ureumstikstof en acuut nierfalen gezien, meestal na infectie of uitdroging door misselijkheid, braken of diarree; zeldzame nierfunctiestoornis door tumorlysissyndroom is gemeld.
• Long: bij irinotecan zijn voorvallen opgetreden die lijken op interstitiële longziekte, sommige fataal (pneumonitis bij 0,3% met de liposomale combinatie met oxaliplatine). Risicofactoren zijn bestaande longziekte, pneumotoxische geneesmiddelen, kolonie-stimulerende factoren en eerdere radiotherapie. Nieuwe of verergerende dyspneu, hoest of koorts moeten aanleiding zijn om te onderbreken in afwachting van onderzoek, en de liposomale vorm wordt gestopt als interstitiële longziekte wordt bevestigd.
• Vaten en hart: trombo-embolische voorvallen (longembolie, veneuze trombose, arteriële trombo-embolie) worden in verband gebracht met de liposomale vorm en zelden met de conventionele vorm. Myocardiale ischemische voorvallen zijn gezien bij de conventionele vorm, meestal bij patiënten met hartziekte of andere risicofactoren, die nauwlettend gevolgd moeten worden.
• Patiënten met ondergewicht: bij de liposomale vorm hadden 5 van 8 patiënten met een body mass index lager dan 18,5 kg/m² reacties van graad 3 of 4 en hadden 7 van 8 een dosiswijziging nodig; voorzichtig gebruiken.
• Andere voorzorgsmaatregelen bij de conventionele vorm: anti-emetische profylaxe vóór elke dosis; voorzichtigheid om extravasatie te voorkomen (irinotecan is geen blaartrekkend middel; als het gebeurt, het gebied spoelen en ijs aanbrengen); darmobstructie moet vóór de behandeling zijn opgelost; het voorschrijven wordt zorgvuldig afgewogen bij patiënten met een performancestatus van 2 of die mogelijk het advies voor het beheersen van bijwerkingen niet opvolgen, die nauwe follow-up in het ziekenhuis nodig hebben.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: bij de liposomale vorm gebruiken vrouwen die zwanger kunnen worden effectieve anticonceptie tijdens de behandeling en gedurende 7 maanden daarna, en gebruiken mannen condooms tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden daarna. Bij de conventionele vorm gebruiken vrouwen zeer effectieve anticonceptie tijdens de behandeling en tot 6 maanden na de laatste dosis, en gebruiken mannen met partners die zwanger kunnen worden effectieve anticonceptie tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden daarna, vanwege het potentieel voor genotoxiciteit.
• Zwangerschap: irinotecan was embryotoxisch en teratogeen bij dieren. De liposomale vorm mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk, en elke patiënte die zwanger wordt, moet worden geïnformeerd over het gevaar voor de foetus.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd bij beide vormen. Na de laatste dosis van de liposomale vorm mogen patiënten een maand lang geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: bij de liposomale vorm zijn er geen gegevens bij de mens; niet-liposomaal irinotecan veroorzaakte atrofie van de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen bij dieren, en vóór de behandeling moet advies over het bewaren van gameten worden overwogen.

Natrium, sorbitol en glucose

De liposomale injectieflacon bevat 33,1 mg natrium (1,65% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene). De conventionele zakken bevatten minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis. Ze bevatten ook sorbitol, een bron van fructose (607,5 mg in de zak van 180 ml, tot 810 mg in de zak van 240 ml), en patiënten met erfelijke fructose-intolerantie mogen ze niet krijgen tenzij strikt noodzakelijk. Het glucosegehalte (8,325 g in de zak van 180 ml, tot 11,100 g in de zak van 240 ml) is van belang voor patiënten met diabetes mellitus.

Effect op de rijvaardigheid

De liposomale vorm heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, en patiënten moeten voorzichtig zijn.

Gepegyleerd liposomaal irinotecan (Onivyde pegylated liposomal): bewaren in een koelkast bij 2–8 °C. Niet in de vriezer bewaren. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Het wordt verzonden en bewaard in de koudeketen totdat het wordt bereid. Na verdunning is de dispersie stabiel gedurende maximaal 6 uur bij 15–25 °C of niet langer dan 24 uur bij 2–8 °C. Vanuit microbiologisch oogpunt moet het onmiddellijk worden gebruikt; anders zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

Conventioneel irinotecan (gebruiksklare zakken van 1,5 mg/ml): beneden 25 °C bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Zodra de zak is geopend, moet deze onmiddellijk worden gebruikt. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

• Onivyde pegylated liposomal: 3 jaar voor de ongeopende injectieflacon. Na verdunning 6 uur bij 15–25 °C of tot 24 uur bij 2–8 °C.
• Zakken met conventioneel irinotecan: 2 jaar. Zodra de zak is geopend, moet deze onmiddellijk worden gebruikt.

Alleen op recept (Rx). Beide vormen moeten worden voorgeschreven en toegediend door zorgverleners met ervaring in antikankertherapie, en de conventionele vorm alleen op afdelingen die gespecialiseerd zijn in cytotoxische chemotherapie. Het zijn intraveneuze infusies die in het ziekenhuis of de kliniek worden gegeven, dus ze worden geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die ze toedient. Onivyde pegylated liposomal wordt gekoeld geleverd bij 2–8 °C in de koudeketen; zakken met conventioneel irinotecan worden bewaard beneden 25 °C. Omdat de SmPC zegt dat de liposomale vorm niet mag worden verwisseld met niet-liposomaal irinotecan, moet het product worden geleverd dat op het recept staat.