Irinotecan

Irinotecan ist ein Derivat von Camptothecin, das das Enzym DNA-Topoisomerase I hemmt. Es ist ein Prodrug: Carboxylesterasen wandeln es in den aktiven Metaboliten SN-38 um, der gegenüber Topoisomerase I etwa 1.000-mal wirksamer ist. In der EU wird der Wirkstoff in zwei Formulierungen angewendet, die sich im Körper unterschiedlich verhalten und nicht gegeneinander ausgetauscht werden können: konventionelles Irinotecan, eine Lösung von Irinotecanhydrochlorid (national zugelassen), und pegyliertes liposomales Irinotecan, bei dem der Wirkstoff in Lipidvesikeln eingeschlossen ist (Onivyde pegylated liposomal, zentral zugelassen).

Wirkmechanismus

• Hemmung der Topoisomerase I: Topoisomerase I ist ein Enzym des Zellkerns, das die Torsionsspannung der DNA während der Replikation und Transkription durch reversible Einzelstrangbrüche abbaut. Irinotecan und SN-38 binden an den Enzym-DNA-Komplex und verhindern, dass die Brüche wieder verschlossen werden.
• DNA-Schädigung und Zelltod: Der stabilisierte Komplex blockiert die voranschreitende Replikationsgabel und wandelt die Einzelstrangbrüche in letale Doppelstrangbrüche um. Säugetierzellen können diese nicht effizient reparieren, sodass die Krebszelle durch Apoptose abstirbt. Die Wirkung betrifft Zellen in der S- und G2-Phase des Zellzyklus.
• Aktivierung und Inaktivierung: Carboxylesterase in der Leber und im Magen-Darm-Trakt spaltet Irinotecan zu SN-38. UGT1A1 wandelt SN-38 anschließend in sein Glucuronid (SN-38G) um, den wichtigsten Weg der Inaktivierung. CYP3A4 oxidiert Irinotecan zu weiteren Metaboliten, die vermutlich nicht zu seiner Wirkung beitragen.
• Verminderte UGT1A1-Aktivität: Bei Patienten mit geringer UGT1A1-Aktivität (zum Beispiel Gilbert-Syndrom oder die Variante UGT1A1*28) reichert sich SN-38 an, und das Risiko für schwere Neutropenie und Diarrhö steigt (siehe Besondere Hinweise).
• Liposomale Formulierung: In Onivyde pegylated liposomal ist das Irinotecan in einem Vesikel mit Lipiddoppelschicht eingeschlossen. In Tiermodellen verlängerte dies die Verweildauer von Irinotecan im Plasma und die Exposition gegenüber SN-38 am Tumor.

Pharmakokinetik

• Konventionelles Irinotecan, Verteilung: Nach intravenöser Infusion steigt die AUC von Irinotecan zwischen 50 und 350 mg/m² linear mit der Dosis an, während die AUC von SN-38 weniger als proportional ansteigt. Das Verteilungsvolumen ist groß (138 l/m²). Irinotecan ist zu 30 bis 68 % an Plasmaproteine gebunden, SN-38 zu etwa 95 %, hauptsächlich an Albumin.
• Konventionelles Irinotecan, Metabolismus und Elimination: SN-38 erreicht seine Spitzenkonzentration in der Regel innerhalb von 1 Stunde nach Ende einer 90-minütigen Infusion, bei deutlich niedrigeren Konzentrationen als Irinotecan. Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 6 bis 12 Stunden für Irinotecan und 10 bis 20 Stunden für SN-38. Die Gesamtclearance beträgt etwa 13 bis 14 l/h/m². Die renale Ausscheidung macht 11 bis 20 % der Dosis als Irinotecan, weniger als 1 % als SN-38 und etwa 3 % als SN-38-Glucuronid aus.
• Liposomales Irinotecan, Verteilung: Die Verkapselung verlängert die Zirkulation und begrenzt die Verteilung im Vergleich zu konventionellem Irinotecan. Etwa 95 % des Irinotecans verbleiben in der Zirkulation innerhalb der Liposomen. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 4 l, der Wirkstoff bleibt also weitgehend auf den Gefäßraum beschränkt, und die Plasmaproteinbindung ist vernachlässigbar (unter 0,44 % des Gesamt-Irinotecans).
• Liposomales Irinotecan, Exposition und Elimination: Aus den Liposomen freigesetztes Irinotecan wird auf die gleiche Weise metabolisiert wie der konventionelle Wirkstoff. Die terminale Halbwertszeit von Gesamt-Irinotecan beträgt etwa 1,9 Tage. Bei 50 mg/m² (Kombination mit Oxaliplatin) betrug die geometrische mittlere Spitzenkonzentration 25,1 µg/ml für Gesamt-Irinotecan und 2,09 ng/ml für Gesamt-SN-38; bei 70 mg/m² (Kombination mit 5-FU und Leucovorin) betrug sie 29,0 µg/ml bzw. 2,50 ng/ml.
• Besondere Patientengruppen: Bei Patienten mit erhöhtem Bilirubin sind die Gesamt-SN-38-Konzentrationen höher, was das Risiko einer Neutropenie erhöht. In einer Populationsanalyse der liposomalen Form hatten asiatische Patienten eine niedrigere Irinotecan- und eine höhere SN-38-Exposition als weiße Patienten. Mit der liposomalen Form wurde keine eigene Studie bei Leber- oder Niereninsuffizienz durchgeführt.

Pegyliertes liposomales Irinotecan (Onivyde pegylated liposomal), Erwachsene:

• Pankreaskarzinom, Erstlinie: in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil (5-FU) und Leucovorin (LV) bei metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas.
• Pankreaskarzinom nach Gemcitabin: in Kombination mit 5-FU und LV bei metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas bei Erwachsenen, bei denen es nach einer Gemcitabin-basierten Therapie zu einer Progression gekommen ist.

Konventionelles Irinotecan (national zugelassen; Wortlaut der spanischen Fachinformation eines gebrauchsfertigen Beutels mit 1,5 mg/ml), Erwachsene mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom:

• Mit 5-FU und Folinsäure: bei Patienten, die wegen der fortgeschrittenen Erkrankung noch keine Chemotherapie erhalten haben.
• Monotherapie: bei Patienten, bei denen ein etabliertes 5-FU-haltiges Regime versagt hat.
• Mit Cetuximab: metastasiertes kolorektales Karzinom, das den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) exprimiert und RAS-Wildtyp ist, entweder ohne Vorbehandlung der metastasierten Erkrankung oder nach Versagen einer zytotoxischen Therapie, die Irinotecan enthielt.
• Mit 5-FU, Folinsäure und Bevacizumab: Erstlinienbehandlung des metastasierten Karzinoms des Kolons oder Rektums.
• Mit Capecitabin, mit oder ohne Bevacizumab: Erstlinienbehandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms.

Die beiden Formen haben unterschiedliche Anwendungsgebiete und dürfen nicht gegeneinander ausgetauscht werden. Die Fachinformationen anderer national zugelassener konventioneller Irinotecan-Produkte können die Anwendungsgebiete anders formulieren.

Pegyliertes liposomales Irinotecan:

• Schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf Irinotecan oder einen der sonstigen Bestandteile in der Vorgeschichte.
• Stillzeit.

Konventionelles Irinotecan:

• Chronisch entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss.
• Überempfindlichkeit gegen Irinotecan oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Stillzeit.
• Bilirubin über dem 3-Fachen der Obergrenze des Normbereichs.
• Schwere Knochenmarkinsuffizienz.
• WHO-Performance-Status über 2.
• Gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut.
• Attenuierte Lebendimpfstoffe.
• Die Gegenanzeigen von Cetuximab, Bevacizumab oder Capecitabin gelten auch, wenn Irinotecan mit ihnen kombiniert wird.

Diarrhö und Neutropenie sind die wichtigsten Nebenwirkungen beider Formen. Für die beiden Formen gibt es getrennte Tabellen in der Fachinformation, daher werden sie hier getrennt aufgeführt.

Pegyliertes liposomales Irinotecan (Onivyde pegylated liposomal)

Bei 370 Patienten, die es zusammen mit Oxaliplatin, 5-FU und Leucovorin erhielten (NAPOLI-3), waren die häufigsten Reaktionen (mindestens 20 %) Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit, Fatigue, Asthenie, Neutropenie, verminderte Neutrophilenzahl und Anämie. Bei 264 Patienten, die es nach Gemcitabin zusammen mit 5-FU und Leucovorin erhielten, waren es Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit, Neutropenie, Fatigue, Asthenie, Anämie, Stomatitis und Fieber. Nebenwirkungen führten bei 9,5 % der Patienten (Kombination mit Oxaliplatin) und bei 11 % (Kombination mit 5-FU und Leucovorin) zum dauerhaften Abbruch. In der Kombination mit Oxaliplatin benötigten 52,4 % der Patienten eine Dosisreduktion. Die folgenden Gruppen führen die beiden Regime getrennt auf.

Sehr häufig (≥1/10):

• Mit Oxaliplatin, 5-FU und Leucovorin: Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Hypokaliämie, verminderter Appetit, periphere Neuropathie, Dysgeusie, Parästhesie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder -beschwerden, Stomatitis, Alopezie, Asthenie, Schleimhautentzündung, Gewichtsabnahme.
• Mit 5-FU und Leucovorin: Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Dehydratation, verminderter Appetit, Schwindel, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Stomatitis, Alopezie, Fieber, periphere Ödeme, Schleimhautentzündung, Asthenie, Gewichtsabnahme.

Häufig (≥1/100 bis <1/10):

• Mit Oxaliplatin, 5-FU und Leucovorin: Sepsis, Harnwegsinfektion, Candida-Infektion, Nasopharyngitis, febrile Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie, Dehydratation, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Hypomagnesiämie, Hypoalbuminämie, Hypokalzämie, Tremor, Neurotoxizität, Dysästhesie, cholinerges Syndrom, Kopfschmerzen, Schwindel, verschwommenes Sehen, Tachykardie, Hypotonie, thromboembolische Ereignisse, Lungenembolie, Schluckauf, Dyspnoe, Epistaxis, Kolitis, Enterokolitis, Obstipation, Mundtrockenheit, Flatulenz, Blähbauch, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Hämorrhoiden, Dysphagie, Hyperbilirubinämie, trockene Haut, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Hautausschlag, Hauthyperpigmentierung, Muskelschwäche, Myalgie, Muskelspasmen, akute Nierenschädigung, Fieber, Ödem, Schüttelfrost, infusionsbedingte Reaktion, erhöhte Werte von Transaminasen, alkalischer Phosphatase, Gamma-Glutamyltransferase und Kreatinin im Blut.
• Mit 5-FU und Leucovorin: septischer Schock, Sepsis, Pneumonie, febrile Neutropenie, Gastroenteritis, orale Candidose, Lymphopenie, Hypoglykämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Schlaflosigkeit, cholinerges Syndrom, Dysgeusie, Hypotonie, Lungenembolie, thromboembolische Ereignisse, Dyspnoe, Dysphonie, Kolitis, Hämorrhoiden, Pruritus, akutes Nierenversagen, infusionsbedingte Reaktion, Ödem, erhöhte Werte von Bilirubin, Transaminasen und International Normalized Ratio.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100):

• Mit Oxaliplatin, 5-FU und Leucovorin (Auswahl): Divertikulitis, Pneumonie, Analabszess, Clostridium-difficile-Infektion, Herpes simplex, Sinusitis, peritumorales Ödem, Panzytopenie, hämolytische Anämie, Überempfindlichkeit, Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Gicht, Mangelernährung, Verwirrtheitszustand, Depression, Krampfanfall, zerebrale Blutung, zerebrale Ischämie, ischämischer Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Synkope, Vertigo, Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt, Palpitationen, Hypertonie, Pneumonitis, gastrointestinale Toxizität, Duodenalobstruktion, paralytischer Ileus, rektale Blutung, Cholangitis, toxische Hepatitis, Cholestase, hepatische Zytolyse, generalisierte exfoliative Dermatitis, bullöse Dermatitis, Urtikaria, Nierenfunktionsstörung und Nierenversagen, Proteinurie, Multiorgan-Dysfunktionssyndrom, verlängertes QT-Intervall, erhöhtes Troponin I und weitere in der Fachinformation aufgeführte.
• Mit 5-FU und Leucovorin: biliäre Sepsis, Überempfindlichkeit, Hypoxie, interstitielle Lungenerkrankung (einschließlich Pneumonitis), Ösophagitis, Proktitis, Urtikaria, Hautausschlag, Nagelverfärbung.

Nicht bekannt: mit 5-FU und Leucovorin anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktion, Angioödem und Erythem.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen: Diarrhö jeden Grades trat bei 64,3 % der Patienten in der Kombination mit Oxaliplatin auf (Grad 3 oder 4 bei 19,5 %), und Diarrhö vom Grad 3 oder 4 bei 12,8 % in der Kombination mit 5-FU und Leucovorin, bei der frühe Diarrhö (innerhalb von 24 Stunden) bei 29,9 % und cholinerge Ereignisse bei 3,4 % auftraten. Neutropenie vom Grad 3 oder höher trat bei 27,4 % unter 5-FU und Leucovorin auf (1,5 % unter 5-FU und Leucovorin allein), wobei die niedrigsten Werte im Median 23 Tage nach der ersten Dosis auftraten; in der Kombination mit Oxaliplatin trat Neutropenie vom Grad 3 oder 4 bei 14,1 % und febrile Neutropenie bei 1,9 % auf, und tödlich verlaufende febrile Neutropenie oder Panzytopenie jeweils bei 0,3 %. Akutes Nierenversagen, meist mit Dehydratation durch Erbrechen oder Diarrhö, trat bei 5,1 % der Patienten unter 5-FU und Leucovorin auf. Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 1,4 % der Patienten in der Kombination mit Oxaliplatin und bei 6,8 % in der Kombination mit 5-FU und Leucovorin auf.

Konventionelles Irinotecan

Die häufigsten dosislimitierenden Reaktionen sind verzögert auftretende Diarrhö (Beginn mehr als 24 Stunden nach der Infusion) und Blutbildveränderungen, darunter Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie. Die Neutropenie ist die dosislimitierende Toxizität; sie ist reversibel und nicht kumulativ, wobei der niedrigste Wert im Median 8 Tage nach der Dosis auftritt. Ein akutes cholinerges Syndrom ist sehr häufig. Die folgenden Gruppen beziehen sich auf 765 Patienten, die 350 mg/m² alle 3 Wochen als Monotherapie erhielten; Reaktionen bei anderen Anwendungsgebieten dürften denen bei kolorektalem Karzinom ähneln.

Sehr häufig (≥1/10): Neutropenie, Anämie, verminderter Appetit, cholinerges Syndrom, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Alopezie (reversibel), Schleimhautentzündung, Fieber, Asthenie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektion, Thrombozytopenie, febrile Neutropenie, Obstipation, erhöhtes Kreatinin im Blut, erhöhte Transaminasen (ALT und AST), erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.

Das akute cholinerge Syndrom besteht aus früher Diarrhö mit Bauchschmerzen, Schwitzen, Miosis und vermehrtem Speichelfluss während der Infusion oder innerhalb von 24 Stunden; es klingt nach Atropin ab.

Die Aussagen zu Enzyminduktoren und -inhibitoren in der Fachinformation des liposomalen Präparats stammen aus veröffentlichten Daten zu nicht liposomalem Irinotecan.

• Johanniskraut: senkte den Plasmaspiegel von SN-38 in einer kleinen Studie mit fünf Patienten um 42 % (Irinotecan 350 mg/m² mit 900 mg Johanniskraut). Es ist bei konventionellem Irinotecan kontraindiziert, und liposomales Irinotecan soll nicht zusammen damit gegeben werden.
• Starke CYP3A4- und/oder UGT1A1-Induktoren (Antikonvulsiva wie Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin; Rifampicin; Rifabutin; Apalutamid): Bei nicht liposomalem Irinotecan sanken die AUC von Irinotecan um 57 bis 79 % und die AUC von SN-38 um 36 bis 92 % unter den Antikonvulsiva, was die Wirkung verringert. Bei konventionellem Irinotecan sollen sie vermieden werden. Liposomales Irinotecan soll nicht zusammen mit ihnen gegeben werden, es sei denn, es gibt keine Alternative; die richtige Anfangsdosis ist nicht festgelegt, und ein Wechsel auf ein nicht induzierendes Arzneimittel mindestens 2 Wochen vor Behandlungsbeginn sollte erwogen werden.
• Starke CYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Clarithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Nefazodon, Grapefruitsaft): Ketoconazol, ein Inhibitor von CYP3A4 und UGT1A1, erhöhte die SN-38-Exposition von nicht liposomalem Irinotecan um 109 %. Bei konventionellem Irinotecan sollen sie vermieden werden. Liposomales Irinotecan soll nicht zusammen mit ihnen gegeben werden; starke CYP3A4-Inhibitoren sollen mindestens 1 Woche vor Beginn abgesetzt werden.
• UGT1A1-Inhibitoren (Atazanavir, Gemfibrozil, Indinavir, Regorafenib): können die Exposition erhöhen. Liposomales Irinotecan soll nicht zusammen mit starken UGT1A-Inhibitoren gegeben werden, es sei denn, es gibt keine Alternative.
• Andere zytotoxische Arzneimittel: Antineoplastische Substanzen mit ähnlichem Nebenwirkungsprofil, darunter Flucytosin (ein Prodrug von 5-FU), können Wirkungen wie eine Myelosuppression verstärken.
• Lebendimpfstoffe: Konventionelles Irinotecan ist mit attenuierten Lebendimpfstoffen (zum Beispiel Gelbfieberimpfstoff) während der Behandlung und für 6 Monate nach Ende der Chemotherapie kontraindiziert. Bei liposomalem Irinotecan sollen Lebendimpfstoffe wegen des Risikos schwerer oder tödlicher Infektionen vermieden werden. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe dürfen gegeben werden, das Ansprechen kann jedoch vermindert sein.
• 5-FU und Leucovorin: Zusammen mit liposomalem Irinotecan gegeben, veränderten sie dessen Pharmakokinetik in der Populationsanalyse nicht.

Beide Formen sind zytotoxisch und werden als intravenöse Infusion gegeben; sie werden von einem in der Chemotherapie von Krebserkrankungen erfahrenen Arzt verordnet und überwacht. Sie unterscheiden sich in Dosis, Schema, Konzentration und Anwendungsgebiet, und eine Form darf nie anstelle der anderen verwendet werden. Die Dosen des liposomalen Präparats werden als freie Base von Irinotecan angegeben, während die Fachinformation des konventionellen Präparats die Dosen als Milligramm Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat angibt.

Pegyliertes liposomales Irinotecan: Dosen

• Nicht als Monotherapie: Onivyde pegylated liposomal wird immer kombiniert, und die Behandlung wird bis zur Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit fortgesetzt.
• Mit Oxaliplatin, 5-FU und Leucovorin (Erstlinie): 50 mg/m² intravenös über 90 Minuten, danach Oxaliplatin 60 mg/m² über 120 Minuten, danach Leucovorin 400 mg/m² über 30 Minuten, danach 5-FU 2.400 mg/m² über 46 Stunden, alle 2 Wochen. Oxaliplatin kann abgesetzt werden, wenn es nicht gut vertragen wird, und das liposomale Irinotecan mit 5-FU und Leucovorin kann weitergeführt werden. Die Anfangsdosis bleibt bei Patienten, die bekanntermaßen homozygot für UGT1A1*28 sind, bei 50 mg/m².
• Mit 5-FU und Leucovorin (nach Gemcitabin): 70 mg/m² intravenös über 90 Minuten, danach Leucovorin 400 mg/m² über 30 Minuten, danach 5-FU 2.400 mg/m² über 46 Stunden, alle 2 Wochen. Bei Patienten, die bekanntermaßen homozygot für UGT1A1*28 sind, sollte eine reduzierte Anfangsdosis von 50 mg/m² erwogen werden, mit einer Erhöhung auf 70 mg/m², wenn sie in späteren Zyklen vertragen wird.

Pegyliertes liposomales Irinotecan: Prämedikation, Anpassungen und Anwendung

• Prämedikation: Standarddosen Dexamethason (oder eines gleichwertigen Kortikosteroids) mit einem 5-HT3-Antagonisten oder einem anderen Antiemetikum, mindestens 30 Minuten vor der Infusion.
• Dosisanpassungen: Alle Änderungen richten sich nach der schwersten vorangegangenen Toxizität; die Leucovorin-Dosis muss nicht angepasst werden. Die Tabellen der Fachinformation legen die Reduktionen und Verzögerungen für jede Toxizität fest.
• Anwendung: Das Konzentrat wird verdünnt und als einzelne intravenöse Infusion über 90 Minuten gegeben. Es ist zytotoxisch: Handschuhe, Schutzbrille und Schutzkleidung werden empfohlen, und schwangere Mitarbeiterinnen sollen es nicht handhaben.

Konventionelles Irinotecan: Dosen

• Nur Erwachsene; die Anwendung ist auf Einrichtungen beschränkt, die auf zytotoxische Chemotherapie spezialisiert sind.
• Monotherapie (vorbehandelte Patienten): 350 mg/m² als intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten alle 3 Wochen. Ein wöchentliches Schema kann bei Patienten erwogen werden, die eine engmaschigere Überwachung benötigen oder ein besonderes Risiko für eine schwere Neutropenie haben.
• Mit 5-FU und Folinsäure (zuvor unbehandelte Patienten): 180 mg/m² alle 2 Wochen als Infusion über 30 bis 90 Minuten, gefolgt von den Infusionen von Folinsäure und 5-FU.
• Mit Cetuximab: in der Regel die Irinotecan-Dosis aus den letzten Zyklen des vorherigen Irinotecan-Regimes, gegeben mindestens 1 Stunde nach Ende der Cetuximab-Infusion. Für Bevacizumab und Capecitabin siehe deren eigene Fachinformationen.
• Dosisanpassungen: Irinotecan wird gegeben, nachdem sich alle unerwünschten Ereignisse auf Grad 0 oder 1 zurückgebildet haben und die behandlungsbedingte Diarrhö vollständig abgeklungen ist. Nach schwerer Diarrhö oder schweren hämatologischen Ereignissen wird die Dosis in späteren Zyklen reduziert; Einzelheiten siehe Fachinformation.
• Beutel: Mit den gebrauchsfertigen Beuteln mit 1,5 mg/ml können 180, 200, 220 oder 240 ml (270, 300, 330 oder 360 mg) gegeben werden. Wenn die Dosis mit diesen Darreichungsformen nicht erreicht werden kann, wird ein anderes Irinotecan-Produkt, etwa ein Konzentrat, verwendet.

Besondere Patientengruppen

• Leberfunktionsstörung: Für die liposomale Form gibt es keine eigene Studie, und sie soll vermieden werden, wenn das Bilirubin über 2,0 mg/dl liegt oder AST und ALT über dem 2,5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs liegen (über dem 5-Fachen bei Lebermetastasen). Bei der konventionellen Form wird die Leberfunktion vor der Behandlung und vor jedem Zyklus kontrolliert; bei einem Bilirubin zwischen dem 1,5- und 3-Fachen der Obergrenze wird wöchentlich ein Blutbild erstellt; über dem 3-Fachen der Obergrenze darf sie nicht gegeben werden.
• Nierenfunktionsstörung: Für die liposomale Form ist bei leichter bis mittelschwerer Funktionsstörung keine Anpassung erforderlich; bei schwerer Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) wird sie nicht empfohlen.
• Ältere Patienten: Für die liposomale Form ist keine Dosisanpassung erforderlich (41 bis 50 % der Studienpatienten waren 65 Jahre oder älter). Bei der konventionellen Form wird die Dosis mit Vorsicht gewählt, weil die Leberfunktion häufiger eingeschränkt ist.
• Kinder und Jugendliche: Die konventionelle Form ist nur für Erwachsene bestimmt; Sicherheit und Wirksamkeit der liposomalen Form bei Patienten im Alter von 18 Jahren oder jünger sind nicht erwiesen.

Liposomales und konventionelles Irinotecan sind nicht austauschbar

Laut Fachinformation des liposomalen Präparats hat Onivyde pegylated liposomal eine andere Pharmakokinetik als nicht liposomales Irinotecan, mit einer anderen Konzentration und Stärke, ist diesem nicht gleichwertig und soll nicht gegen dieses ausgetauscht werden. Eine Dosis der einen Form kann nicht auf die andere übertragen werden. Bei den wenigen Patienten, die zuvor nicht liposomalem Irinotecan ausgesetzt waren, wurde kein Nutzen der liposomalen Form gezeigt.

Diarrhö

Liposomales Irinotecan

• Es kann schwere und lebensbedrohliche Diarrhö verursachen und darf Patienten mit Darmverschluss oder chronisch entzündlicher Darmerkrankung nicht gegeben werden.
• Die Diarrhö tritt früh (innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Infusion) oder spät (nach 24 Stunden) auf. Bei früher Diarrhö oder cholinergen Symptomen (laufende Nase, vermehrter Speichelfluss, Gesichtsrötung, Schwitzen, verlangsamter Herzschlag, kleine Pupillen, Hyperperistaltik) sollte, sofern nicht kontraindiziert, eine prophylaktische oder therapeutische Gabe von Atropin erwogen werden.
• Späte Diarrhö kann zehrend und selten lebensbedrohlich sein, durch Dehydratation, Elektrolytstörung, Kolitis, gastrointestinale Ulzeration, Infektion oder Sepsis. Beim ersten flüssigen Stuhl trinkt der Patient große Mengen elektrolythaltiger Getränke. Loperamid (oder ein gleichwertiges Mittel) wird bereitgehalten und beim ersten weichen Stuhl oder wenn die Darmentleerungen häufiger werden als gewohnt begonnen (höchstens 16 mg pro Tag) und so lange fortgeführt, bis der Patient mindestens 12 Stunden frei von Diarrhö ist. Laktosehaltige Produkte werden abgesetzt, die Flüssigkeitszufuhr wird aufrechterhalten, und eine fettarme Ernährung wird empfohlen.
• Hält die Diarrhö unter Loperamid länger als 24 Stunden an, sollte eine unterstützende orale Antibiotikagabe (zum Beispiel ein Fluorchinolon für 7 Tage) erwogen werden. Loperamid wird wegen des Risikos eines paralytischen Ileus nicht länger als 48 aufeinanderfolgende Stunden angewendet; hält die Diarrhö länger als 48 Stunden an, wird Loperamid abgesetzt, werden Flüssigkeit und Elektrolyte ersetzt, und die Antibiotika werden bis zum Abklingen der Symptome fortgesetzt.
• Ein neuer Zyklus beginnt erst, wenn die Diarrhö auf Grad 1 oder niedriger (2 bis 3 Stühle pro Tag mehr als vor der Behandlung) zurückgegangen ist. Nach Diarrhö vom Grad 3 oder 4 wird die nächste Dosis reduziert.

Konventionelles Irinotecan

• Die Patienten werden vor einer verzögert auftretenden Diarrhö gewarnt, die mehr als 24 Stunden nach der Infusion und jederzeit vor dem nächsten Zyklus beginnen kann; bei Monotherapie trat der erste flüssige Stuhl im Median 5 Tage nach der Infusion auf. Sie müssen sie umgehend melden und sofort mit der Behandlung beginnen.
• Das Risiko ist höher nach einer Strahlentherapie des Abdomens oder Beckens, bei hoher Ausgangszahl der weißen Blutkörperchen, bei Performance-Status 2 oder schlechter und bei Frauen. Unbehandelt kann die Diarrhö tödlich sein, besonders bei gleichzeitiger Neutropenie.
• Beim ersten flüssigen Stuhl trinkt der Patient große Mengen elektrolythaltiger Getränke und beginnt eine Behandlung gegen den Durchfall, die von der Abteilung verordnet wird, die den Zyklus gegeben hat. Der Patient nimmt das Arzneimittel mit nach Hause, damit die Behandlung beginnen kann, sobald die Diarrhö auftritt, und informiert den Arzt oder das Krankenhaus.
• Die empfohlene Behandlung ist hochdosiertes Loperamid: zuerst 4 mg, dann 2 mg alle 2 Stunden, fortgesetzt bis 12 Stunden nach dem letzten flüssigen Stuhl und nicht verändert. Bei diesen Dosen darf es nie länger als 48 aufeinanderfolgende Stunden (Risiko eines paralytischen Ileus) und nie kürzer als 12 Stunden gegeben werden. Loperamid darf nicht prophylaktisch gegeben werden, auch nicht nach verzögert auftretender Diarrhö in früheren Zyklen.
• Bei schwerer Neutropenie (Neutrophile unter 500/mm³) wird zusätzlich zum Antidiarrhoikum ein Breitspektrum-Antibiotikum prophylaktisch gegeben. Eine Behandlung im Krankenhaus mit einem Antibiotikum wird empfohlen bei Diarrhö mit Fieber, bei schwerer Diarrhö mit Bedarf an intravenöser Flüssigkeit oder bei Diarrhö, die länger als 48 Stunden nach Beginn von hochdosiertem Loperamid anhält, sowie bei Erbrechen im Zusammenhang mit verzögert auftretender Diarrhö. Nach schwerer Diarrhö wird die Dosis in späteren Zyklen reduziert.

Akutes cholinerges Syndrom und Überempfindlichkeit

• Konventionelles Irinotecan: Ein akutes cholinerges Syndrom (frühe Diarrhö mit Schwitzen, Bauchkrämpfen, Miosis und Speichelfluss) kann während oder kurz nach der Infusion auftreten, gilt als Ausdruck der Anticholinesterase-Aktivität von Irinotecan und ist bei höheren Dosen häufiger. Atropinsulfat 0,25 mg subkutan wird gegeben, sofern nicht klinisch kontraindiziert; Vorsicht bei Asthma. Nach einer schweren Episode wird Atropin als Prophylaxe bei späteren Dosen empfohlen.
• Liposomales Irinotecan: Infusionsreaktionen, hauptsächlich Hautausschlag, Urtikaria, periorbitales Ödem oder Pruritus (alle Grad 1 oder 2), treten meist früh in der Behandlung auf. Überempfindlichkeit, einschließlich anaphylaktischer oder anaphylaktoider Reaktionen und Angioödem, kann auftreten; bei schwerer Überempfindlichkeit wird die Behandlung abgebrochen.

Neutropenie und Infektionen

• Beide Formen: Das Blutbild wird überwacht. Eine febrile Neutropenie (Temperatur über 38 °C bei Neutrophilen von 1.000 Zellen/mm³ oder weniger) erfordert eine dringende Krankenhausbehandlung mit intravenösen Breitspektrum-Antibiotika, und die Patienten sollen jedes Fieber melden. Schwere hämatologische Ereignisse erfordern eine Dosisreduktion in späteren Zyklen.
• Liposomales Irinotecan: Bei metastasiertem Pankreaskarzinom wurden Sepsis mit neutropenischem Fieber und tödlicher septischer Schock beobachtet. Patienten mit schwerer Knochenmarkinsuffizienz sollen nicht behandelt werden. Eine frühere Bestrahlung des Abdomens erhöht das Risiko für schwere und febrile Neutropenie, daher wird das Blutbild engmaschig überwacht und der Einsatz myeloischer Wachstumsfaktoren erwogen, mit Vorsicht, wenn gleichzeitig bestrahlt wird. Nach einer Whipple-Operation ist das Risiko schwerer Infektionen höher.
• Konventionelles Irinotecan: Wöchentliche vollständige Blutbilder werden empfohlen. Neutropenie ist häufiger nach Bestrahlung des Abdomens oder Beckens (besondere Sorgfalt nach ausgedehnter Bestrahlung, zum Beispiel von mehr als 25 % des Knochenmarks in den vorangegangenen 6 Wochen) und bei einem Ausgangswert des Bilirubins von 1,0 mg/dl oder mehr. Schwere Diarrhö erhöht das Risiko für Infektionen und hämatologische Toxizität, daher wird dann ein Blutbild erstellt.

UGT1A1-Aktivität und Gilbert-Syndrom

• Liposomales Irinotecan: Patienten mit defizienter Glucuronidierung von Bilirubin, wie beim Gilbert-Syndrom, haben möglicherweise ein höheres Risiko für eine Myelosuppression. Personen, die homozygot für das Allel UGT1A1*28 sind, haben unter nicht liposomalem Irinotecan ein höheres Risiko für Neutropenie. In NAPOLI-1 trat Neutropenie vom Grad 3 oder höher bei 2 von 7 solchen Patienten auf (28,6 %), ähnlich wie bei 30 von 110 (27,3 %) der nicht homozygoten Patienten unter 70 mg/m²; dies wurde in NAPOLI-3 nicht untersucht. Die Dosierung für diese Patienten ist unter Verabreichung und Dosierung angegeben.
• Konventionelles Irinotecan: Schlechte UGT1A1-Metabolisierer, etwa Patienten mit Gilbert-Syndrom (zum Beispiel homozygot für die Varianten UGT1A1*28 oder *6), haben ein erhöhtes Risiko für schwere Neutropenie und Diarrhö, und das Risiko steigt mit der Dosis. Eine genaue Reduktion der Anfangsdosis ist nicht festgelegt, aber eine reduzierte Anfangsdosis sollte erwogen werden, besonders bei Dosen über 180 mg/m² oder bei gebrechlichen Patienten, gemäß den geltenden klinischen Leitlinien. Spätere Dosen können erhöht werden, wenn sie vertragen werden. Die UGT1A1-Genotypisierung kann Patienten mit höherem Risiko identifizieren, ihr klinischer Nutzen ist aber unsicher, weil der Polymorphismus nicht die gesamte Toxizität erklärt.

Warnhinweise zu Leber, Niere, Lunge und Gefäßsystem

• Leber: Bei der liposomalen Form erhöht ein erhöhtes Bilirubin die SN-38-Spiegel und das Risiko für Neutropenie; das Blutbild wird regelmäßig kontrolliert, wenn das Gesamtbilirubin 1,0 bis 2,0 mg/dl beträgt, und bei Leberfunktionsstörung (Bilirubin über dem 2-Fachen der Obergrenze, Transaminasen über dem 5-Fachen) sowie bei anderen hepatotoxischen Arzneimitteln ist Vorsicht geboten.
• Niere: Bei der konventionellen Form wurden Anstiege von Serumkreatinin und Harnstoff-Stickstoff sowie akutes Nierenversagen beobachtet, meist nach einer Infektion oder Dehydratation durch Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhö; selten wurde eine Nierenfunktionsstörung durch ein Tumorlysesyndrom berichtet.
• Lunge: Unter Irinotecan sind Ereignisse aufgetreten, die einer interstitiellen Lungenerkrankung ähneln, einige davon tödlich (Pneumonitis bei 0,3 % in der Kombination des liposomalen Präparats mit Oxaliplatin). Risikofaktoren sind eine vorbestehende Lungenerkrankung, pneumotoxische Arzneimittel, koloniestimulierende Faktoren und eine frühere Strahlentherapie. Neu auftretende oder sich verschlechternde Dyspnoe, Husten oder Fieber sollen zu einer Unterbrechung bis zur Abklärung führen, und die liposomale Form wird abgesetzt, wenn eine interstitielle Lungenerkrankung bestätigt wird.
• Gefäße und Herz: Thromboembolische Ereignisse (Lungenembolie, Venenthrombose, arterielle Thromboembolie) werden mit der liposomalen Form und selten mit der konventionellen Form in Verbindung gebracht. Myokardiale ischämische Ereignisse wurden bei der konventionellen Form beobachtet, meist bei Patienten mit Herzerkrankung oder anderen Risikofaktoren, die engmaschig überwacht werden müssen.
• Untergewichtige Patienten: Bei der liposomalen Form hatten 5 von 8 Patienten mit einem Body-Mass-Index unter 18,5 kg/m² Reaktionen vom Grad 3 oder 4, und 7 von 8 benötigten eine Dosisänderung; Anwendung mit Vorsicht.
• Weitere Vorsichtsmaßnahmen bei der konventionellen Form: antiemetische Prophylaxe vor jeder Dosis; Vorsicht, um eine Paravasation zu vermeiden (Irinotecan ist kein Vesikans; falls sie auftritt, den Bereich spülen und Eis auflegen); ein Darmverschluss muss vor der Behandlung behoben sein; die Verordnung wird bei Patienten mit Performance-Status 2 oder bei Patienten, die die Hinweise zum Umgang mit unerwünschten Ereignissen möglicherweise nicht befolgen, sorgfältig abgewogen; diese benötigen eine engmaschige Nachbeobachtung im Krankenhaus.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Bei der liposomalen Form wenden Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und für 7 Monate danach eine wirksame Kontrazeption an, und Männer verwenden während der Behandlung und für 4 Monate danach Kondome. Bei der konventionellen Form wenden Frauen während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis eine hochwirksame Kontrazeption an, und Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter wenden während der Behandlung und für 3 Monate danach eine wirksame Kontrazeption an, wegen des Potenzials für Genotoxizität.
• Schwangerschaft: Irinotecan war bei Tieren embryotoxisch und teratogen. Die liposomale Form soll in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich, und jede Patientin, die schwanger wird, muss über die Gefahr für den Fetus informiert werden.
• Stillzeit: bei beiden Formen kontraindiziert. Nach der letzten Dosis der liposomalen Form sollen Patientinnen einen Monat lang nicht stillen.
• Fertilität: Für die liposomale Form liegen keine Daten beim Menschen vor; nicht liposomales Irinotecan verursachte bei Tieren eine Atrophie der männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane, und vor der Behandlung sollte eine Beratung zur Konservierung von Keimzellen erwogen werden.

Natrium, Sorbitol und Glucose

Die Durchstechflasche des liposomalen Präparats enthält 33,1 mg Natrium (1,65 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Zufuhr von 2 g für einen Erwachsenen). Die konventionellen Beutel enthalten weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis. Sie enthalten außerdem Sorbitol, eine Fructosequelle (607,5 mg im 180-ml-Beutel, bis zu 810 mg im 240-ml-Beutel), und Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz sollen sie nur erhalten, wenn es unbedingt erforderlich ist. Der Glucosegehalt (8,325 g im 180-ml-Beutel, bis zu 11,100 g im 240-ml-Beutel) ist für Patienten mit Diabetes mellitus von Bedeutung.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Die liposomale Form hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, und die Patienten sollen vorsichtig sein.

Pegyliertes liposomales Irinotecan (Onivyde pegylated liposomal): im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Es wird bis zur Zubereitung in der Kühlkette versandt und gelagert. Nach der Verdünnung ist die Dispersion bis zu 6 Stunden bei 15–25 °C oder höchstens 24 Stunden bei 2–8 °C stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort verwendet werden; andernfalls liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen während der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.

Konventionelles Irinotecan (gebrauchsfertige Beutel mit 1,5 mg/ml): unter 25 °C in der Originalverpackung lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Sobald der Beutel geöffnet ist, muss er sofort verwendet werden. Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

• Onivyde pegylated liposomal: 3 Jahre für die ungeöffnete Durchstechflasche. Nach der Verdünnung 6 Stunden bei 15–25 °C oder bis zu 24 Stunden bei 2–8 °C.
• Beutel mit konventionellem Irinotecan: 2 Jahre. Sobald der Beutel geöffnet ist, muss er sofort verwendet werden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Beide Formen müssen von medizinischem Fachpersonal mit Erfahrung in der Krebstherapie verordnet und verabreicht werden, die konventionelle Form nur in Einrichtungen, die auf zytotoxische Chemotherapie spezialisiert sind. Es handelt sich um intravenöse Infusionen, die im Krankenhaus oder in der Klinik gegeben werden, daher werden sie an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die sie verabreicht. Onivyde pegylated liposomal wird gekühlt bei 2–8 °C in der Kühlkette geliefert; Beutel mit konventionellem Irinotecan werden unter 25 °C gelagert. Da die Fachinformation vorschreibt, dass die liposomale Form nicht gegen nicht liposomales Irinotecan ausgetauscht werden darf, muss das auf dem Rezept genannte Produkt geliefert werden.