Irynotekan

Irynotekan jest pochodną kamptotecyny, która hamuje enzym topoizomerazę I DNA. Jest to prolek: enzymy karboksyloesterazy przekształcają go w czynny metabolit SN-38, który jest około 1000 razy silniejszy wobec topoizomerazy I. W UE substancja jest stosowana w dwóch postaciach, które inaczej zachowują się w organizmie i nie mogą być stosowane zamiennie: konwencjonalny irynotekan, roztwór irynotekanu chlorowodorku (dopuszczony do obrotu na szczeblu krajowym), oraz pegylowany liposomalny irynotekan, w którym lek jest zamknięty w pęcherzykach lipidowych (Onivyde pegylated liposomal, dopuszczony do obrotu w trybie centralnym).

Mechanizm działania

• Hamowanie topoizomerazy I: topoizomeraza I jest enzymem jądrowym, który znosi napięcie torsyjne DNA podczas replikacji i transkrypcji, wytwarzając odwracalne pęknięcia pojedynczej nici. Irynotekan i SN-38 wiążą się z kompleksem enzymu i DNA i uniemożliwiają ponowne zamknięcie pęknięć.
• Uszkodzenie DNA i śmierć komórki: ustabilizowany kompleks blokuje posuwające się widełki replikacyjne i zamienia pęknięcia pojedynczej nici w śmiertelne pęknięcia dwóch nici. Komórki ssaków nie potrafią ich skutecznie naprawić, dlatego komórka nowotworowa ginie w procesie apoptozy. Działanie dotyczy komórek w fazach S i G2 cyklu komórkowego.
• Aktywacja i inaktywacja: karboksyloesteraza w wątrobie i przewodzie pokarmowym rozszczepia irynotekan do SN-38. Następnie UGT1A1 przekształca SN-38 w jego glukuronid (SN-38G), główną drogę inaktywacji. CYP3A4 utlenia irynotekan do dalszych metabolitów, które prawdopodobnie nie przyczyniają się do jego aktywności.
• Zmniejszona aktywność UGT1A1: u pacjentów z małą aktywnością UGT1A1 (na przykład w zespole Gilberta lub w przypadku wariantu UGT1A1*28) SN-38 kumuluje się i wzrasta ryzyko ciężkiej neutropenii i biegunki (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Postać liposomalna: w Onivyde pegylated liposomal irynotekan jest zamknięty w pęcherzyku o dwuwarstwie lipidowej. W modelach zwierzęcych wydłużyło to czas przebywania irynotekanu w osoczu i wydłużyło narażenie na SN-38 w miejscu guza.

Farmakokinetyka

• Konwencjonalny irynotekan, dystrybucja: po infuzji dożylnej AUC irynotekanu zwiększa się liniowo wraz z dawką w zakresie od 50 do 350 mg/m², podczas gdy AUC SN-38 zwiększa się mniej niż proporcjonalnie. Objętość dystrybucji jest duża (138 l/m²). Irynotekan wiąże się z białkami osocza w 30 do 68%, a SN-38 w około 95%, głównie z albuminami.
• Konwencjonalny irynotekan, metabolizm i eliminacja: SN-38 zwykle osiąga maksymalne stężenie w ciągu 1 godziny od zakończenia 90-minutowej infuzji, przy znacznie mniejszych stężeniach niż irynotekan. Końcowy okres półtrwania wynosi około 6 do 12 godzin dla irynotekanu i 10 do 20 godzin dla SN-38. Klirens całkowity wynosi około 13 do 14 l/h/m². Z moczem wydalane jest 11 do 20% dawki w postaci irynotekanu, mniej niż 1% w postaci SN-38 i około 3% w postaci glukuronidu SN-38.
• Liposomalny irynotekan, dystrybucja: kapsułkowanie wydłuża krążenie i ogranicza dystrybucję w porównaniu z konwencjonalnym irynotekanem. Około 95% irynotekanu pozostaje wewnątrz liposomów podczas krążenia. Objętość dystrybucji wynosi około 4 l, więc lek pozostaje w dużej mierze w przestrzeni naczyniowej, a wiązanie z białkami osocza jest znikome (poniżej 0,44% całkowitego irynotekanu).
• Liposomalny irynotekan, ekspozycja i eliminacja: irynotekan uwolniony z liposomów jest metabolizowany tak samo jak lek konwencjonalny. Końcowy okres półtrwania całkowitego irynotekanu wynosi około 1,9 doby. Przy dawce 50 mg/m² (skojarzenie z oksaliplatyną) średnie geometryczne stężenie maksymalne wynosiło 25,1 µg/ml dla całkowitego irynotekanu i 2,09 ng/ml dla całkowitego SN-38; przy dawce 70 mg/m² (skojarzenie z 5-FU i leukoworyną) wynosiło ono 29,0 µg/ml i 2,50 ng/ml.
• Szczególne grupy pacjentów: u pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny stężenia całkowitego SN-38 są większe, co zwiększa ryzyko neutropenii. W analizie populacyjnej postaci liposomalnej pacjenci pochodzenia azjatyckiego mieli mniejszą ekspozycję na irynotekan i większą na SN-38 niż pacjenci rasy białej. Nie przeprowadzono odrębnego badania z postacią liposomalną u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.

Pegylowany liposomalny irynotekan (Onivyde pegylated liposomal), dorośli:

• Rak trzustki w pierwszej linii: w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem (5-FU) i leukoworyną (LV) w przerzutowym gruczolakoraku trzustki.
• Rak trzustki po gemcytabinie: w skojarzeniu z 5-FU i LV w przerzutowym gruczolakoraku trzustki u dorosłych, u których doszło do progresji po leczeniu opartym na gemcytabinie.

Konwencjonalny irynotekan (dopuszczony do obrotu na szczeblu krajowym; brzmienie hiszpańskiej SmPC worka gotowego do użycia 1,5 mg/ml), dorośli z zaawansowanym rakiem jelita grubego:

• Z 5-FU i kwasem folinowym: u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii z powodu zaawansowanej choroby.
• Monoterapia: u pacjentów, u których nie powiódł się ustalony schemat zawierający 5-FU.
• Z cetuksymabem: przerzutowy rak jelita grubego z ekspresją receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i bez mutacji RAS (typ dziki), bez wcześniejszego leczenia choroby przerzutowej lub po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego zawierającego irynotekan.
• Z 5-FU, kwasem folinowym i bewacyzumabem: leczenie pierwszej linii przerzutowego raka okrężnicy lub odbytnicy.
• Z kapecytabiną, z bewacyzumabem lub bez niego: leczenie pierwszej linii przerzutowego raka jelita grubego.

Obie postaci mają różne wskazania i nie mogą być stosowane zamiennie. SmPC innych dopuszczonych do obrotu na szczeblu krajowym produktów konwencjonalnego irynotekanu mogą inaczej formułować wskazania.

Pegylowany liposomalny irynotekan:

• Ciężka nadwrażliwość na irynotekan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą w wywiadzie.
• Karmienie piersią.

Konwencjonalny irynotekan:

• Przewlekła choroba zapalna jelit i (lub) niedrożność jelit.
• Nadwrażliwość na irynotekan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Karmienie piersią.
• Stężenie bilirubiny powyżej 3-krotności górnej granicy normy.
• Ciężka niewydolność szpiku kostnego.
• Stan sprawności według WHO powyżej 2.
• Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca.
• Żywe atenuowane szczepionki.
• Przeciwwskazania dotyczące cetuksymabu, bewacyzumabu lub kapecytabiny obowiązują także wtedy, gdy irynotekan jest z nimi skojarzony.

Biegunka i neutropenia są głównymi działaniami niepożądanymi obu postaci. Obie postacie mają w SmPC odrębne tabele, dlatego zostały tu przedstawione oddzielnie.

Pegylowany liposomalny irynotekan (Onivyde pegylated liposomal)

U 370 pacjentów otrzymujących go z oksaliplatyną, 5-FU i leukoworyną (NAPOLI-3) najczęstszymi reakcjami (co najmniej 20%) były biegunka, nudności, wymioty, zmniejszenie apetytu, zmęczenie, astenia, neutropenia, zmniejszona liczba neutrofili i niedokrwistość. U 264 pacjentów otrzymujących go z 5-FU i leukoworyną po gemcytabinie były to biegunka, nudności, wymioty, zmniejszenie apetytu, neutropenia, zmęczenie, astenia, niedokrwistość, zapalenie jamy ustnej i gorączka. Działania niepożądane doprowadziły do trwałego przerwania leczenia u 9,5% pacjentów (skojarzenie z oksaliplatyną) i 11% (skojarzenie z 5-FU i leukoworyną). W skojarzeniu z oksaliplatyną u 52,4% pacjentów konieczne było zmniejszenie dawki. Poniższe grupy przedstawiają oba schematy osobno.

Bardzo częste (≥1/10):

• Z oksaliplatyną, 5-FU i leukoworyną: niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, neuropatia obwodowa, zaburzenia smaku, parestezje, biegunka, nudności, wymioty, ból lub dyskomfort w jamie brzusznej, zapalenie jamy ustnej, łysienie, astenia, zapalenie błon śluzowych, zmniejszenie masy ciała.
• Z 5-FU i leukoworyną: neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość, hipokaliemia, hipomagnezemia, odwodnienie, zmniejszenie apetytu, zawroty głowy, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej, łysienie, gorączka, obrzęki obwodowe, zapalenie błon śluzowych, astenia, zmniejszenie masy ciała.

Częste (≥1/100 do <1/10):

• Z oksaliplatyną, 5-FU i leukoworyną: posocznica, zakażenie układu moczowego, zakażenie Candida, zapalenie nosogardła, neutropenia z gorączką, leukopenia, limfopenia, odwodnienie, hiponatremia, hipofosfatemia, hipomagnezemia, hipoalbuminemia, hipokalcemia, drżenie, neurotoksyczność, dysestezja, zespół cholinergiczny, ból głowy, zawroty głowy, niewyraźne widzenie, tachykardia, niedociśnienie, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, zatorowość płucna, czkawka, duszność, krwawienie z nosa, zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego i grubego, zaparcia, suchość w jamie ustnej, wzdęcia, rozdęcie brzucha, niestrawność, choroba refluksowa przełyku, hemoroidy, zaburzenia połykania, hiperbilirubinemia, suchość skóry, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, wysypka, hiperpigmentacja skóry, osłabienie mięśni, ból mięśni, skurcze mięśni, ostre uszkodzenie nerek, gorączka, obrzęk, dreszcze, reakcja związana z infuzją, zwiększona aktywność aminotransferaz, fosfatazy zasadowej, gamma-glutamylotransferazy i zwiększone stężenie kreatyniny we krwi.
• Z 5-FU i leukoworyną: wstrząs septyczny, posocznica, zapalenie płuc, neutropenia z gorączką, zapalenie żołądka i jelit, kandydoza jamy ustnej, limfopenia, hipoglikemia, hiponatremia, hipofosfatemia, bezsenność, zespół cholinergiczny, zaburzenia smaku, niedociśnienie, zatorowość płucna, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, duszność, dysfonia, zapalenie jelita grubego, hemoroidy, świąd, ostra niewydolność nerek, reakcja związana z infuzją, obrzęk, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność aminotransferaz i zwiększony międzynarodowy współczynnik znormalizowany.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100):

• Z oksaliplatyną, 5-FU i leukoworyną (wybór): zapalenie uchyłków, zapalenie płuc, ropień okolicy odbytu, zakażenie Clostridium difficile, opryszczka zwykła, zapalenie zatok, obrzęk okołonowotworowy, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna, nadwrażliwość, hiperkalcemia, hiperglikemia, hiperkaliemia, dna moczanowa, niedożywienie, stan splątania, depresja, drgawki, krwotok mózgowy, niedokrwienie mózgu, udar niedokrwienny mózgu, przemijający napad niedokrwienny, omdlenie, zawroty głowy typu obrotowego, dławica piersiowa, ostry zawał mięśnia sercowego, kołatanie serca, nadciśnienie tętnicze, pneumonitis, toksyczność ze strony przewodu pokarmowego, niedrożność dwunastnicy, porażenna niedrożność jelit, krwawienie z odbytnicy, zapalenie dróg żółciowych, toksyczne zapalenie wątroby, cholestaza, cytoliza wątroby, uogólnione złuszczające zapalenie skóry, pęcherzowe zapalenie skóry, pokrzywka, zaburzenia czynności nerek i niewydolność nerek, białkomocz, zespół dysfunkcji wielonarządowej, wydłużenie odstępu QT, zwiększone stężenie troponiny I oraz inne wymienione w SmPC.
• Z 5-FU i leukoworyną: posocznica dróg żółciowych, nadwrażliwość, niedotlenienie, śródmiąższowa choroba płuc (w tym pneumonitis), zapalenie przełyku, zapalenie odbytnicy, pokrzywka, wysypka, przebarwienie paznokci.

Częstość nieznana: z 5-FU i leukoworyną reakcja anafilaktyczna lub rzekomoanafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy i rumień.

Ważne ciężkie reakcje: biegunka dowolnego stopnia wystąpiła u 64,3% pacjentów otrzymujących skojarzenie z oksaliplatyną (stopnia 3 lub 4 u 19,5%), a biegunka stopnia 3 lub 4 u 12,8% otrzymujących skojarzenie z 5-FU i leukoworyną, w którym wczesna biegunka (w ciągu 24 godzin) wystąpiła u 29,9%, a zdarzenia cholinergiczne u 3,4%. Neutropenia stopnia 3 lub wyższego wystąpiła u 27,4% pacjentów otrzymujących 5-FU i leukoworynę (1,5% przy samych 5-FU i leukoworynie), przy czym najmniejsze wartości stwierdzano w medianie 23 dni po pierwszej dawce; w skojarzeniu z oksaliplatyną neutropenia stopnia 3 lub 4 wystąpiła u 14,1%, a neutropenia z gorączką u 1,9%, zaś neutropenia z gorączką lub pancytopenia zakończone zgonem u po 0,3%. Ostra niewydolność nerek, zwykle z odwodnieniem z powodu wymiotów lub biegunki, wystąpiła u 5,1% pacjentów otrzymujących 5-FU i leukoworynę. Reakcje związane z infuzją wystąpiły u 1,4% pacjentów otrzymujących skojarzenie z oksaliplatyną oraz u 6,8% otrzymujących skojarzenie z 5-FU i leukoworyną.

Konwencjonalny irynotekan

Najczęstszymi reakcjami ograniczającymi dawkę są opóźniona biegunka (rozpoczynająca się ponad 24 godziny po infuzji) oraz zaburzenia krwi, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość. Neutropenia jest toksycznością ograniczającą dawkę; jest odwracalna i nie ulega kumulacji, a najmniejsza wartość występuje w medianie 8 dni po dawce. Ostry zespół cholinergiczny występuje bardzo często. Poniższe grupy obejmują 765 pacjentów otrzymujących 350 mg/m² co 3 tygodnie w monoterapii; oczekuje się, że reakcje w innych wskazaniach będą podobne do obserwowanych w raku jelita grubego.

Bardzo częste (≥1/10): neutropenia, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, zespół cholinergiczny, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, łysienie (odwracalne), zapalenie błon śluzowych, gorączka, astenia.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenie, małopłytkowość, neutropenia z gorączką, zaparcia, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zwiększona aktywność aminotransferaz (AlAT i AspAT), zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi.

Ostry zespół cholinergiczny obejmuje wczesną biegunkę z bólem brzucha, poceniem się, zwężeniem źrenic i zwiększonym wydzielaniem śliny, podczas infuzji lub w ciągu 24 godzin; ustępuje po podaniu atropiny.

Stwierdzenia dotyczące induktorów i inhibitorów enzymów w SmPC produktu liposomalnego pochodzą z opublikowanych danych dotyczących nieliposomalnego irynotekanu.

• Ziele dziurawca: obniżyło stężenie SN-38 w osoczu o 42% w małym badaniu z udziałem pięciu pacjentów (irynotekan 350 mg/m² z 900 mg ziela dziurawca). Jest przeciwwskazane z konwencjonalnym irynotekanem, a liposomalnego irynotekanu nie należy podawać razem z nim.
• Silne induktory CYP3A4 i (lub) UGT1A1 (leki przeciwdrgawkowe, takie jak fenytoina, fenobarbital i karbamazepina; ryfampicyna; ryfabutyna; apalutamid): przy nieliposomalnym irynotekanie AUC irynotekanu zmniejszyło się o 57 do 79%, a AUC SN-38 o 36 do 92% w przypadku leków przeciwdrgawkowych, co zmniejsza działanie. W przypadku konwencjonalnego irynotekanu należy ich unikać. Liposomalnego irynotekanu nie należy podawać razem z nimi, chyba że nie ma alternatywy; właściwa dawka początkowa nie została określona i należy rozważyć zmianę na lek niebędący induktorem co najmniej 2 tygodnie przed leczeniem.
• Silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, klarytromycyna, itrakonazol, worykonazol, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nefazodon, sok grejpfrutowy): ketokonazol, inhibitor CYP3A4 i UGT1A1, zwiększył ekspozycję na SN-38 po nieliposomalnym irynotekanie o 109%. W przypadku konwencjonalnego irynotekanu należy ich unikać. Liposomalnego irynotekanu nie należy podawać razem z nimi; silne inhibitory CYP3A4 należy odstawić co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem jego stosowania.
• Inhibitory UGT1A1 (atazanawir, gemfibrozyl, indynawir, regorafenib): mogą zwiększać ekspozycję. Liposomalnego irynotekanu nie należy podawać razem z silnymi inhibitorami UGT1A, chyba że nie ma alternatywy.
• Inne leki cytotoksyczne: leki przeciwnowotworowe o podobnym profilu działań niepożądanych, w tym flucytozyna (prolek 5-FU), mogą nasilać takie działania, jak mielosupresja.
• Żywe szczepionki: konwencjonalny irynotekan jest przeciwwskazany z żywymi atenuowanymi szczepionkami (na przykład szczepionką przeciw żółtej febrze) w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. W przypadku liposomalnego irynotekanu należy unikać żywych szczepionek ze względu na ryzyko ciężkiego lub śmiertelnego zakażenia. Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane, ale odpowiedź może być osłabiona.
• 5-FU i leukoworyna: podawane z liposomalnym irynotekanem nie zmieniały jego farmakokinetyki w analizie populacyjnej.

Obie postacie są cytotoksyczne i podaje się je w infuzji dożylnej, przepisywane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w chemioterapii przeciwnowotworowej. Różnią się dawką, schematem, stężeniem i wskazaniem, i jednej postaci nigdy nie wolno stosować zamiast drugiej. Dawki postaci liposomalnej wyrażone są jako wolna zasada irynotekanu, natomiast SmPC postaci konwencjonalnej wyraża dawki w miligramach irynotekanu chlorowodorku trójwodnego.

Pegylowany liposomalny irynotekan: dawki

• Nie w monoterapii: Onivyde pegylated liposomal jest zawsze stosowany w skojarzeniu, a leczenie trwa do progresji choroby lub nietolerancji.
• Z oksaliplatyną, 5-FU i leukoworyną (pierwsza linia): 50 mg/m² dożylnie w ciągu 90 minut, następnie oksaliplatyna 60 mg/m² w ciągu 120 minut, następnie leukoworyna 400 mg/m² w ciągu 30 minut, następnie 5-FU 2400 mg/m² w ciągu 46 godzin, co 2 tygodnie. Oksaliplatynę można odstawić, jeśli nie jest dobrze tolerowana, a liposomalny irynotekan z 5-FU i leukoworyną można kontynuować. Dawka początkowa pozostaje równa 50 mg/m² u pacjentów ze stwierdzoną homozygotycznością dla UGT1A1*28.
• Z 5-FU i leukoworyną (po gemcytabinie): 70 mg/m² dożylnie w ciągu 90 minut, następnie leukoworyna 400 mg/m² w ciągu 30 minut, następnie 5-FU 2400 mg/m² w ciągu 46 godzin, co 2 tygodnie. U pacjentów ze stwierdzoną homozygotycznością dla UGT1A1*28 należy rozważyć zmniejszoną dawkę początkową 50 mg/m², ze zwiększeniem do 70 mg/m², jeśli jest tolerowana w kolejnych cyklach.

Pegylowany liposomalny irynotekan: premedykacja, modyfikacje i sposób podawania

• Premedykacja: standardowe dawki deksametazonu (lub równoważnego kortykosteroidu) z antagonistą receptora 5-HT3 lub innym lekiem przeciwwymiotnym, co najmniej 30 minut przed infuzją.
• Modyfikacje dawki: wszystkie zmiany opierają się na najcięższej wcześniejszej toksyczności; dawki leukoworyny nie trzeba modyfikować. Tabele w SmPC określają zmniejszenia dawki i opóźnienia dla każdej toksyczności.
• Podawanie: koncentrat jest rozcieńczany i podawany w pojedynczej infuzji dożylnej trwającej 90 minut. Jest cytotoksyczny: zalecane są rękawiczki, okulary ochronne i odzież ochronna, a personel w ciąży nie powinien się z nim stykać.

Konwencjonalny irynotekan: dawki

• Wyłącznie dorośli; stosowanie jest ograniczone do jednostek specjalizujących się w chemioterapii cytotoksycznej.
• Monoterapia (pacjenci uprzednio leczeni): 350 mg/m² w infuzji dożylnej trwającej od 30 do 90 minut co 3 tygodnie. Schemat tygodniowy można rozważyć u pacjentów wymagających ściślejszego monitorowania lub narażonych na szczególne ryzyko ciężkiej neutropenii.
• Z 5-FU i kwasem folinowym (pacjenci uprzednio nieleczeni): 180 mg/m² co 2 tygodnie w infuzji trwającej od 30 do 90 minut, po której następują infuzje kwasu folinowego i 5-FU.
• Z cetuksymabem: zwykle dawka irynotekanu stosowana w ostatnich cyklach poprzedniego schematu z irynotekanem, podawana co najmniej 1 godzinę po zakończeniu infuzji cetuksymabu. W przypadku bewacyzumabu i kapecytabiny patrz ich własne SmPC.
• Modyfikacje dawki: irynotekan podaje się po ustąpieniu wszystkich zdarzeń niepożądanych do stopnia 0 lub 1 i całkowitym ustąpieniu biegunki związanej z leczeniem. Po ciężkiej biegunce lub ciężkich zdarzeniach hematologicznych dawkę zmniejsza się w kolejnych cyklach; szczegóły w SmPC.
• Worki: gotowe do użycia worki 1,5 mg/ml umożliwiają podanie 180, 200, 220 lub 240 ml (270, 300, 330 lub 360 mg). Jeśli dawki nie można uzyskać przy użyciu tych postaci, stosuje się inny produkt zawierający irynotekan, taki jak koncentrat.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności wątroby: dla postaci liposomalnej nie ma odrębnego badania i należy jej unikać, jeśli stężenie bilirubiny jest większe niż 2,0 mg/dl albo AspAT i AlAT przekraczają 2,5-krotność górnej granicy normy (ponad 5-krotność przy przerzutach do wątroby). W przypadku postaci konwencjonalnej czynność wątroby sprawdza się przed leczeniem i przed każdym cyklem; przy stężeniu bilirubiny pomiędzy 1,5- a 3-krotnością górnej granicy normy morfologię krwi wykonuje się co tydzień; powyżej 3-krotności górnej granicy normy nie wolno jej podawać.
• Zaburzenia czynności nerek: dla postaci liposomalnej nie jest konieczne dostosowanie dawki przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach; nie jest zalecana przy ciężkich zaburzeniach (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min).
• Osoby w podeszłym wieku: nie jest konieczne dostosowanie dawki dla postaci liposomalnej (od 41 do 50% pacjentów w badaniach miało 65 lat lub więcej). W przypadku postaci konwencjonalnej dawkę dobiera się ostrożnie, ponieważ czynność wątroby jest częściej zmniejszona.
• Dzieci i młodzież: postać konwencjonalna jest przeznaczona wyłącznie dla dorosłych; nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności postaci liposomalnej w wieku 18 lat lub młodszym.

Liposomalny i konwencjonalny irynotekan nie są wymienne

SmPC produktu liposomalnego stwierdza, że Onivyde pegylated liposomal ma inną farmakokinetykę niż nieliposomalny irynotekan, inne stężenie i moc, nie jest mu równoważny i nie należy go stosować zamiennie. Dawki jednej postaci nie można przenieść na drugą. U nielicznych pacjentów wcześniej narażonych na nieliposomalny irynotekan nie wykazano korzyści z postaci liposomalnej.

Biegunka

Liposomalny irynotekan

• Może powodować ciężką i zagrażającą życiu biegunkę i nie wolno go podawać pacjentom z niedrożnością jelit lub przewlekłą chorobą zapalną jelit.
• Biegunka jest wczesna (w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia infuzji) lub późna (po 24 godzinach). W przypadku wczesnej biegunki lub objawów cholinergicznych (wodnisty katar, zwiększone wydzielanie śliny, zaczerwienienie, pocenie się, zwolnienie czynności serca, zwężenie źrenic, wzmożona perystaltyka) należy rozważyć profilaktyczne lub lecznicze podanie atropiny, chyba że jest przeciwwskazana.
• Późna biegunka może być wyniszczająca i, rzadko, zagrażająca życiu, z powodu odwodnienia, zaburzeń elektrolitowych, zapalenia jelita grubego, owrzodzenia przewodu pokarmowego, zakażenia lub posocznicy. Przy pierwszym płynnym stolcu pacjent pije duże ilości napojów zawierających elektrolity. Loperamid (lub odpowiednik) jest przygotowany w pogotowiu i rozpoczynany przy pierwszym luźnym stolcu lub gdy wypróżnienia stają się częstsze niż zwykle (maksymalnie 16 mg na dobę), i kontynuowany, aż pacjent nie będzie miał biegunki przez co najmniej 12 godzin. Produkty zawierające laktozę są odstawiane, utrzymuje się nawodnienie i zaleca się dietę ubogą w tłuszcze.
• Jeśli biegunka utrzymuje się dłużej niż 24 godziny mimo loperamidu, należy rozważyć doustne wsparcie antybiotykiem (na przykład fluorochinolonem przez 7 dni). Loperamidu nie stosuje się dłużej niż 48 godzin z rzędu z powodu ryzyka porażennej niedrożności jelit; jeśli biegunka trwa dłużej niż 48 godzin, loperamid odstawia się, uzupełnia się płyny i elektrolity, a antybiotyki kontynuuje się do ustąpienia objawów.
• Nowy cykl nie rozpoczyna się, dopóki biegunka nie zmniejszy się do stopnia 1 lub niższego (2 do 3 stolców na dobę więcej niż przed leczeniem). Po biegunce stopnia 3 lub 4 następną dawkę zmniejsza się.

Konwencjonalny irynotekan

• Pacjenci są ostrzegani przed opóźnioną biegunką, która może rozpocząć się ponad 24 godziny po infuzji i w dowolnym momencie przed następnym cyklem; w monoterapii pierwszy płynny stolec wystąpił w medianie 5 dni po infuzji. Muszą niezwłocznie ją zgłosić i natychmiast rozpocząć leczenie.
• Ryzyko jest większe po radioterapii brzucha lub miednicy, przy dużej początkowej liczbie krwinek białych, przy stanie sprawności 2 lub gorszym oraz u kobiet. Nieleczona biegunka może być śmiertelna, zwłaszcza przy neutropenii.
• Przy pierwszym płynnym stolcu pacjent pije duże ilości napojów zawierających elektrolity i rozpoczyna leczenie przeciwbiegunkowe, przepisane przez oddział, który podał cykl. Pacjent zabiera lek do domu, aby leczenie można było rozpocząć, gdy tylko pojawi się biegunka, i informuje lekarza lub szpital.
• Zalecanym leczeniem jest loperamid w dużych dawkach: najpierw 4 mg, następnie 2 mg co 2 godziny, kontynuowany przez 12 godzin po ostatnim płynnym stolcu i niezmieniany. W tych dawkach nigdy nie wolno go podawać dłużej niż 48 godzin z rzędu (ryzyko porażennej niedrożności jelit) ani krócej niż 12 godzin. Loperamidu nie wolno podawać profilaktycznie, nawet po opóźnionej biegunce we wcześniejszych cyklach.
• Przy ciężkiej neutropenii (neutrofile poniżej 500/mm³) profilaktycznie podaje się antybiotyk o szerokim spektrum obok leku przeciwbiegunkowego. Leczenie szpitalne z antybiotykiem zaleca się w przypadku biegunki z gorączką, ciężkiej biegunki wymagającej dożylnego podania płynów lub biegunki utrzymującej się dłużej niż 48 godzin po rozpoczęciu loperamidu w dużych dawkach oraz w przypadku wymiotów towarzyszących opóźnionej biegunce. Po ciężkiej biegunce dawkę zmniejsza się w kolejnych cyklach.

Ostry zespół cholinergiczny i nadwrażliwość

• Konwencjonalny irynotekan: ostry zespół cholinergiczny (wczesna biegunka z poceniem się, skurczami brzucha, zwężeniem źrenic i ślinieniem) może wystąpić podczas infuzji lub wkrótce po niej, uważa się, że odzwierciedla aktywność antycholinesterazową irynotekanu i występuje częściej przy większych dawkach. Podaje się atropiny siarczan 0,25 mg podskórnie, chyba że jest klinicznie przeciwwskazany; ostrożność w astmie. Po ciężkim epizodzie zaleca się atropinę jako profilaktykę przy kolejnych dawkach.
• Liposomalny irynotekan: reakcje związane z infuzją, głównie wysypka, pokrzywka, obrzęk okołooczodołowy lub świąd (wszystkie stopnia 1 lub 2), występują najczęściej na początku leczenia. Może wystąpić nadwrażliwość, w tym reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy; w przypadku ciężkiej nadwrażliwości leczenie przerywa się.

Neutropenia i zakażenia

• Obie postacie: kontroluje się morfologię krwi. Neutropenia z gorączką (temperatura powyżej 38 °C przy liczbie neutrofili 1000 komórek/mm³ lub mniejszej) wymaga pilnego leczenia szpitalnego dożylnymi antybiotykami o szerokim spektrum, a pacjenci powinni zgłaszać każdą gorączkę. Ciężkie zdarzenia hematologiczne wymagają zmniejszenia dawki w kolejnych cyklach.
• Liposomalny irynotekan: w przerzutowym raku trzustki obserwowano posocznicę z gorączką neutropeniczną i śmiertelny wstrząs septyczny. Nie należy leczyć pacjentów z ciężką niewydolnością szpiku kostnego. Wcześniejsze napromienianie brzucha zwiększa ryzyko ciężkiej neutropenii i neutropenii z gorączką, dlatego morfologię krwi ściśle się kontroluje i rozważa się mieloidalne czynniki wzrostu, ostrożnie, jeśli napromienianie jest prowadzone jednocześnie. Po zabiegu Whipple’a ryzyko ciężkiego zakażenia jest większe.
• Konwencjonalny irynotekan: zaleca się cotygodniowe pełne badanie morfologii krwi. Neutropenia występuje częściej po napromienianiu brzucha lub miednicy (zachować szczególną ostrożność po rozległym napromienianiu, na przykład ponad 25% szpiku kostnego w ciągu poprzednich 6 tygodni) oraz przy wyjściowym stężeniu bilirubiny 1,0 mg/dl lub większym. Ciężka biegunka zwiększa ryzyko zakażenia i toksyczności hematologicznej, dlatego wtedy wykonuje się morfologię krwi.

Aktywność UGT1A1 i zespół Gilberta

• Liposomalny irynotekan: pacjenci z niedoborem glukuronidacji bilirubiny, na przykład w zespole Gilberta, mogą być narażeni na większe ryzyko mielosupresji. Osoby homozygotyczne pod względem allelu UGT1A1*28 są narażone na większe ryzyko neutropenii przy nieliposomalnym irynotekanie. W badaniu NAPOLI-1 neutropenia stopnia 3 lub wyższego wystąpiła u 2 z 7 takich pacjentów (28,6%), podobnie jak u 30 ze 110 (27,3%) pacjentów niebędących homozygotami przy dawce 70 mg/m²; nie oceniano tego w badaniu NAPOLI-3. Dawkowanie u tych pacjentów podano w części Podawanie i dawkowanie.
• Konwencjonalny irynotekan: osoby o słabym metabolizmie UGT1A1, na przykład pacjenci z zespołem Gilberta (na przykład homozygoty pod względem wariantów UGT1A1*28 lub *6), są narażone na zwiększone ryzyko ciężkiej neutropenii i biegunki, a ryzyko rośnie wraz z dawką. Nie ustalono dokładnego zmniejszenia dawki początkowej, ale należy rozważyć zmniejszoną dawkę początkową, zwłaszcza przy dawkach powyżej 180 mg/m² lub u pacjentów osłabionych, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi. Kolejne dawki można zwiększyć, jeśli są tolerowane. Genotypowanie UGT1A1 może wskazać pacjentów o większym ryzyku, ale jego przydatność kliniczna jest niepewna, ponieważ polimorfizm nie wyjaśnia całej toksyczności.

Ostrzeżenia dotyczące wątroby, nerek, płuc i naczyń

• Wątroba: w przypadku postaci liposomalnej zwiększone stężenie bilirubiny zwiększa stężenia SN-38 i ryzyko neutropenii; morfologię krwi kontroluje się regularnie, jeśli całkowite stężenie bilirubiny wynosi 1,0 do 2,0 mg/dl, a ostrożność jest potrzebna przy zaburzeniach czynności wątroby (bilirubina powyżej 2-krotności górnej granicy normy, aminotransferazy powyżej 5-krotności) oraz przy innych lekach hepatotoksycznych.
• Nerki: w przypadku postaci konwencjonalnej obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny i azotu mocznika w surowicy oraz ostrą niewydolność nerek, zwykle po zakażeniu lub odwodnieniu z powodu nudności, wymiotów lub biegunki; zgłaszano rzadkie zaburzenia czynności nerek w następstwie zespołu rozpadu guza.
• Płuca: po irynotekanie wystąpiły zdarzenia przypominające śródmiąższową chorobę płuc, niektóre zakończone zgonem (pneumonitis u 0,3% w skojarzeniu liposomalnej postaci z oksaliplatyną). Czynnikami ryzyka są wcześniej istniejąca choroba płuc, leki o działaniu toksycznym na płuca, czynniki stymulujące tworzenie kolonii i wcześniejsza radioterapia. Nowa lub nasilająca się duszność, kaszel lub gorączka powinny skłaniać do przerwania leczenia do czasu wyjaśnienia, a postać liposomalną odstawia się, jeśli potwierdzi się śródmiąższowa choroba płuc.
• Naczynia i serce: zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (zatorowość płucna, zakrzepica żylna, zatorowość tętnicza) są związane z postacią liposomalną i rzadko z postacią konwencjonalną. Niedokrwienne zdarzenia sercowe obserwowano przy postaci konwencjonalnej, głównie u pacjentów z chorobą serca lub innymi czynnikami ryzyka, którzy wymagają ścisłego monitorowania.
• Pacjenci z niedowagą: w przypadku postaci liposomalnej u 5 z 8 pacjentów ze wskaźnikiem masy ciała poniżej 18,5 kg/m² wystąpiły reakcje stopnia 3 lub 4, a u 7 z 8 konieczna była zmiana dawki; stosować ostrożnie.
• Inne środki ostrożności przy postaci konwencjonalnej: profilaktyka przeciwwymiotna przed każdą dawką; ostrożność, aby uniknąć wynaczynienia (irynotekan nie jest środkiem o działaniu pęcherzotwórczym; jeśli do niego dojdzie, okolicę przepłukuje się i przykłada lód); niedrożność jelit musi zostać usunięta przed leczeniem; przepisywanie jest starannie rozważane u pacjentów ze stanem sprawności 2 lub takich, którzy mogą nie stosować się do zaleceń dotyczących postępowania w razie zdarzeń niepożądanych, a którzy wymagają ścisłej obserwacji szpitalnej.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: w przypadku postaci liposomalnej kobiety w wieku rozrodczym stosują skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 7 miesięcy po nim, a mężczyźni używają prezerwatyw w trakcie leczenia i przez 4 miesiące po nim. W przypadku postaci konwencjonalnej kobiety stosują wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po ostatniej dawce, a mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, stosują skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po nim, ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne.
• Ciąża: irynotekan działał embriotoksycznie i teratogennie u zwierząt. Postaci liposomalnej nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne, a każdą pacjentkę, która zajdzie w ciążę, należy poinformować o zagrożeniu dla płodu.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane przy obu postaciach. Po ostatniej dawce postaci liposomalnej pacjentki nie powinny karmić piersią przez jeden miesiąc.
• Płodność: dla postaci liposomalnej nie ma danych u ludzi; nieliposomalny irynotekan powodował u zwierząt zanik męskich i żeńskich narządów rozrodczych, a przed leczeniem należy rozważyć poradę dotyczącą zachowania gamet.

Sód, sorbitol i glukoza

Fiolka postaci liposomalnej zawiera 33,1 mg sodu (1,65% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki 2 g dla osoby dorosłej). Worki konwencjonalne zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę. Zawierają również sorbitol, źródło fruktozy (607,5 mg w worku 180 ml, do 810 mg w worku 240 ml), a pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni ich otrzymywać, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Zawartość glukozy (8,325 g w worku 180 ml, do 11,100 g w worku 240 ml) ma znaczenie dla pacjentów z cukrzycą.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Postać liposomalna ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, a pacjenci powinni zachować ostrożność.

Pegylowany liposomalny irynotekan (Onivyde pegylated liposomal): przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Jest wysyłany i przechowywany w łańcuchu chłodniczym do czasu przygotowania. Po rozcieńczeniu dyspersja jest stabilna do 6 godzin w temperaturze 15–25 °C lub nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2–8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia należy ją zużyć natychmiast; w przeciwnym razie czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania są odpowiedzialnością użytkownika.

Konwencjonalny irynotekan (gotowe do użycia worki 1,5 mg/ml): przechowywać poniżej 25 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Po otwarciu worek należy zużyć natychmiast. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

• Onivyde pegylated liposomal: 3 lata dla nieotwartej fiolki. Po rozcieńczeniu 6 godzin w temperaturze 15–25 °C lub do 24 godzin w temperaturze 2–8 °C.
• Worki z konwencjonalnym irynotekanem: 2 lata. Po otwarciu worek należy zużyć natychmiast.

Wyłącznie na receptę (Rx). Obie postacie muszą być przepisywane i podawane przez pracowników opieki zdrowotnej doświadczonych w terapii przeciwnowotworowej, a postać konwencjonalna wyłącznie w jednostkach specjalizujących się w chemioterapii cytotoksycznej. Są to infuzje dożylne podawane w szpitalu lub przychodni, dlatego są dostarczane do szpitala lub przychodni, która je podaje. Onivyde pegylated liposomal jest dostarczany schłodzony w temperaturze 2–8 °C w łańcuchu chłodniczym; worki z konwencjonalnym irynotekanem przechowuje się poniżej 25 °C. Ponieważ SmPC stwierdza, że postaci liposomalnej nie wolno stosować zamiennie z nieliposomalnym irynotekanem, dostarczany musi być produkt wskazany na recepcie.