Ipilimumab

Ipilimumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Anti-CTLA-4-Antikörper (IgG1 kappa), der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt wird. CTLA-4 (zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4) ist eine zentrale Bremse der T-Zell-Aktivität; wird es blockiert, löst sich diese Bremse, sodass T-Zellen Tumorzellen angreifen können.

Wirkmechanismus

• Konkurrenz mit CD28: CTLA-4 konkurriert mit dem stimulierenden Molekül CD28 um die Bindung an B7 auf antigenpräsentierenden Zellen. Beide befinden sich auf T-Zellen.
• Checkpoint-Blockade: Ipilimumab blockiert die durch CTLA-4 ausgelösten hemmenden Signale, wodurch die Zahl reaktiver T-Effektorzellen steigt, die mobilisiert werden, um einen direkten T-Zell-Angriff auf Tumorzellen zu führen.
• Regulatorische T-Zellen: Die CTLA-4-Blockade kann auch die Funktion regulatorischer T-Zellen vermindern. Ipilimumab kann regulatorische T-Zellen am Tumorort selektiv depletieren, wodurch das Verhältnis von T-Effektorzellen zu regulatorischen T-Zellen im Tumor steigt und der Tod von Tumorzellen vorangetrieben wird.
• Immunmarker: Bei Melanompatienten stiegen die absoluten Lymphozytenzahlen während der Induktionsdosen an (dosisabhängig in Phase-2-Studien), zusammen mit mehr aktivierten HLA-DR-positiven CD4- und CD8-T-Zellen sowie mehr zentralen Gedächtnis-T-Zellen und Effektor-Gedächtnis-T-Zellen.
• Mit Nivolumab: Die duale Blockade von CTLA-4 und PD-1 führte in Tumormodellen an Mäusen zu einer synergistischen Antitumoraktivität und verbesserte beim metastasierten Melanom die Antitumorantworten.

Pharmakokinetik

• Exposition: untersucht bei 785 Melanompatienten, die 0,3 bis 10 mg/kg alle 3 Wochen für 4 Dosen erhielten. Cmax, Cmin und AUC waren dosisproportional, die Clearance änderte sich im Zeitverlauf nicht, die Akkumulation betrug das 1,5-Fache oder weniger, und der Steady State wurde bis zur dritten Dosis erreicht. Die mittlere Cmin im Steady State betrug bei 3 mg/kg 19,4 µg/ml.
• Verteilung: Verteilungsvolumen im Steady State etwa 7,47 l.
• Metabolismus und Elimination: wird nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert; als Protein wird erwartet, dass es zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird. Systemische Clearance etwa 16,8 ml/Std. und terminale Halbwertszeit etwa 15,4 Tage.
• Besondere Patientengruppen: Die Clearance stieg mit dem Körpergewicht und dem LDH-Ausgangswert an, aber bei einer Dosierung pro kg ist für keinen von beiden eine Dosisanpassung erforderlich. Alter (23–88 Jahre), Geschlecht, gleichzeitige Gabe von Budesonid oder Dacarbazin, Performance-Status, HLA-A2*0201-Status, leichte Leberfunktionsstörung, Nierenfunktionsstörung, Immunogenität und vorherige Krebstherapie hatten keinen Einfluss auf die Clearance. Der Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit wurde nicht untersucht. Bei Kindern sowie bei Leber- oder Nierenfunktionsstörung wurden keine kontrollierten Studien durchgeführt.
• Mit Nivolumab: Veränderungen der Clearance beider Antikörper in der Kombination wurden nicht als klinisch relevant angesehen.

• Melanom: als Monotherapie oder in Kombination mit Nivolumab zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren. Im Vergleich zu Nivolumab allein wurde für die Kombination eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens nur bei Patienten mit niedriger Tumor-PD-L1-Expression gezeigt.
• Nierenzellkarzinom (RCC): in Kombination mit Nivolumab zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem RCC mit mittlerem/ungünstigem Risiko.
• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC): in Kombination mit Nivolumab und 2 Zyklen platinbasierter Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierten NSCLC bei Erwachsenen, deren Tumoren keine sensibilisierende EGFR-Mutation und keine ALK-Translokation aufweisen.
• Malignes Pleuramesotheliom (MPM): in Kombination mit Nivolumab zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarer Erkrankung.
• Kolorektales Karzinom (CRC): in Kombination mit Nivolumab bei Erwachsenen mit Mismatch-Repair-defizienter (dMMR) oder hochgradig mikrosatelliteninstabiler (MSI-H) Erkrankung, als Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten CRC oder zur Behandlung des metastasierten CRC nach vorheriger fluoropyrimidinbasierter Kombinationschemotherapie.
• Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (OSCC): in Kombination mit Nivolumab zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarer fortgeschrittener, rezidivierender oder metastasierter Erkrankung mit einer PD-L1-Expression der Tumorzellen von 1 % oder mehr.
• Hepatozelluläres Karzinom (HCC): in Kombination mit Nivolumab zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarem oder fortgeschrittenem HCC.

• Überempfindlichkeit gegen Ipilimumab oder einen der sonstigen Bestandteile.

Ipilimumab wird am häufigsten mit Reaktionen in Verbindung gebracht, die durch eine erhöhte oder übermäßige Immunaktivität verursacht werden. Die meisten davon, auch schwere, bildeten sich nach angemessener medizinischer Behandlung oder nach Absetzen von Ipilimumab zurück. Reaktionen dieser Art können während der Behandlung oder erst Monate nach der letzten Dosis beginnen.

Als Monotherapie (3 mg/kg beim fortgeschrittenen Melanom; die unten genannten Häufigkeitsgruppen stammen von 767 Patienten): In der Hauptstudie der Phase 3 waren die häufigsten Reaktionen (10 % oder mehr) Diarrhö, Hautausschlag, Pruritus, Fatigue, Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit und Bauchschmerzen, überwiegend leicht oder mäßig. Die Behandlung wurde bei 10 % der Patienten wegen Nebenwirkungen abgebrochen.

Mit Nivolumab, mit oder ohne Chemotherapie (2.626 Patienten über verschiedene Tumorarten hinweg): Die häufigsten Reaktionen waren Fatigue (47 %), Hautausschlag (37 %), Diarrhö (35 %), Pruritus (29 %), Übelkeit (27 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (26 %), Fieber (23 %), verminderter Appetit (22 %) und Husten (21 %). Reaktionen vom Grad 3 bis 5 traten bei 66 % und tödliche Reaktionen bei 1,0 % auf. Bei Melanompatienten, die Nivolumab 1 mg/kg mit Ipilimumab 3 mg/kg erhielten, waren Fatigue (62 %), Hautausschlag (57 %), Diarrhö (52 %), Übelkeit (42 %), Pruritus (40 %), Fieber (36 %) und Kopfschmerzen (26 %) um mindestens 10 Prozentpunkte häufiger als in den gepoolten Daten. Bei Lungenkrebs mit Chemotherapie waren Anämie (32 %) und Neutropenie (15 %) in ähnlicher Weise häufiger.

Kombination mit Nivolumab: sehr häufig (≥1/10): Infektion der oberen Atemwege, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Lymphopenie, Neutropenie, Hypothyreose, verminderter Appetit, Hyperglykämie, Hypoglykämie, Kopfschmerzen, Husten, Dyspnoe, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Obstipation, Hautausschlag, Pruritus, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Arthralgie, Fatigue, Fieber, Ödem sowie Erhöhungen der Laborwerte für alkalische Phosphatase, AST, ALT, Bilirubin, Kreatinin, Amylase und Lipase mit Veränderungen von Natrium, Kalium und Kalzium.

Kombination: häufig (≥1/100 bis <1/10): Pneumonie, Bronchitis, Konjunktivitis, Eosinophilie, infusionsbedingte Reaktion (einschließlich Zytokin-Freisetzungssyndrom), Überempfindlichkeit, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Hypopituitarismus, Diabetes mellitus, Dehydratation, Gewichtsabnahme, Schwindel, periphere Neuropathie, verschwommenes Sehen, trockenes Auge, Tachykardie, Vorhofflimmern, Hypertonie, Pneumonitis, Lungenembolie, Pleuraerguss, Kolitis, Pankreatitis, Stomatitis, Gastritis, Mundtrockenheit, Hepatitis, Alopezie, Vitiligo, Urtikaria, trockene Haut, Erythem, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Arthritis, Nierenversagen (einschließlich akute Nierenschädigung), Brustschmerzen, Schmerzen, Schüttelfrost.

Kombination: gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): febrile Neutropenie, diabetische Ketoazidose, metabolische Azidose, Polyneuropathie, Peroneusparese, autoimmune Neuropathie, Enzephalitis, Myasthenia gravis, Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Überlappungssyndrom, Uveitis, Episkleritis, Myokarditis, Arrhythmie, Bradykardie, Duodenitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Psoriasis, Polymyalgia rheumatica, Myopathie, Myositis, Nephritis.

Kombination: selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): aseptische Meningitis, Sarkoidose, Hypoparathyreoidismus, Guillain-Barré-Syndrom, Neuritis, Myelitis, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, seröse Netzhautablösung, Darmperforation, exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie, toxische epidermale Nekrolyse, Lichen sclerosus, Spondylarthropathie, Sjögren-Syndrom, Rhabdomyolyse, nicht infektiöse Zystitis.

Kombination: nicht bekannt: hämophagozytische Lymphohistiozytose, Abstoßung eines soliden Organtransplantats, Tumorlyse-Syndrom, Perikarderkrankungen.

Monotherapie: sehr häufig (≥1/10): verminderter Appetit, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Bauchschmerzen, Hautausschlag, Pruritus, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Fatigue, Reaktion an der Injektionsstelle, Fieber, Ödem, Schmerzen.

Monotherapie: häufig (≥1/100 bis <1/10): Sepsis, Harnwegs- und Atemwegsinfektion, Tumorschmerz, Anämie, Lymphopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Hypopituitarismus (einschließlich Hypophysitis), Hypothyreose, Dehydratation, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Gewichtsabnahme, Verwirrtheitszustand, Depression, periphere Neuropathie, Schwindel, Kopfschmerzen, Lethargie, Hirnnervenneuropathie, Hirnödem, verschwommenes Sehen, Augenschmerzen, Arrhythmie, Vorhofflimmern, Hypotonie, Flush, Dyspnoe, Husten, gastrointestinale Blutung, Kolitis, Schleimhautentzündung, Stomatitis, abnorme Leberfunktion, Dermatitis, Erythem, Vitiligo, Urtikaria, Alopezie, Arthralgie, Myalgie, Arthritis, Nierenversagen, Schüttelfrost, Asthenie, Anstiege von ALT, AST, alkalischer Phosphatase, Bilirubin und Lipase.

Monotherapie: gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): septischer Schock, Pneumonie, hämolytische Anämie, Überempfindlichkeit, Nebenniereninsuffizienz, Hyperthyreose, Hypogonadismus, Tumorlyse-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, aseptische Meningitis, Enzephalitis, Uveitis, Vaskulitis, Pneumonitis, Atemnotsyndrom, gastrointestinale Perforation, Peritonitis, Pankreatitis, Leberversagen, Hepatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Myositis, Glomerulonephritis, autoimmune Nephritis, Multiorganversagen, infusionsbedingte Reaktion.

Monotherapie: selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Typ-1-Diabetes mellitus (einschließlich diabetische Ketoazidose), Thyreoiditis, Myasthenia gravis, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, Arteriitis temporalis, exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie, Erythema multiforme, Psoriasis, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Polymyositis. Sehr selten (<1/10.000): anaphylaktische Reaktion. Nicht bekannt: hämophagozytische Lymphohistiozytose, Abstoßung eines soliden Organtransplantats, Myelitis, Pemphigoid.

• Metabolismus: Ipilimumab ist ein monoklonaler Antikörper und wird nicht durch Cytochrom P450 oder andere arzneimittelmetabolisierende Enzyme metabolisiert. In einer Studie mit Dacarbazin oder Paclitaxel/Carboplatin wurde keine klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkung beobachtet.
• Kortikosteroide: Systemische Kortikosteroide sollten vor Beginn der Behandlung mit Ipilimumab vermieden werden, da sie dessen Aktivität und Wirksamkeit beeinträchtigen können. Nach Behandlungsbeginn können Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva zur Behandlung immunvermittelter Reaktionen eingesetzt werden, ohne dass die Wirksamkeit offenbar vermindert wird.
• Immunsuppressive Therapie: Ipilimumab verstärkt die Immunantwort und kann die immunsuppressive Therapie beeinträchtigen, was zu einem Aufflammen der Grunderkrankung oder zu einer Transplantatabstoßung führen kann.
• Antikoagulanzien: Sie erhöhen das Risiko gastrointestinaler Blutungen, die eine Reaktion auf Ipilimumab darstellen, sodass Patienten, die sie benötigen, engmaschig überwacht werden sollten.
• Vemurafenib: Bei gleichzeitiger Gabe mit Ipilimumab 3 mg/kg war Vemurafenib mit asymptomatischen Anstiegen der Transaminasen und des Bilirubins vom Grad 3 verbunden, sodass eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird. Nach vorheriger Vemurafenib-Therapie waren Hautreaktionen vom Grad 3 oder höher unter Ipilimumab 10 mg/kg häufiger, daher ist Vorsicht geboten.

Die Behandlung muss von in der Krebsbehandlung erfahrenen Fachärzten eingeleitet und überwacht werden. Wenn die Indikation es erfordert, muss die PD-L1-Expression mit einem validierten Test bestätigt und der MSI-H/dMMR-Status mit einem CE-gekennzeichneten Test bestimmt werden. Ipilimumab wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten gegeben, unverdünnt oder mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) oder Glucose 50 mg/ml (5 %) auf 1–4 mg/ml verdünnt, und nie als Druck- oder Bolusinjektion. Bei der Gabe mit Nivolumab wird zuerst Nivolumab gegeben, dann Ipilimumab, dann gegebenenfalls die Chemotherapie, am selben Tag, jeweils in einem eigenen Beutel mit eigenem Filter. Leber- und Schilddrüsenfunktionstests werden zu Beginn und vor jeder Dosis kontrolliert.

Empfohlene Dosis nach Indikation

• Melanom, Monotherapie (Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren): 3 mg/kg alle 3 Wochen für 4 Dosen. Der gesamte Induktionszyklus sollte bei guter Verträglichkeit verabreicht werden, auch wenn neue Läsionen auftreten oder bestehende wachsen; das Ansprechen wird erst nach der Induktion beurteilt.
• Melanom mit Nivolumab: Ipilimumab 3 mg/kg mit Nivolumab 1 mg/kg alle 3 Wochen für 4 Dosen, danach Nivolumab allein (240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen; bei Jugendlichen unter 50 kg 3 mg/kg alle 2 Wochen oder 6 mg/kg alle 4 Wochen). Die erste Nivolumab-Dosis nach der Kombination wird beim 2-wöchentlichen Schema 3 Wochen später und beim 4-wöchentlichen Schema 6 Wochen später gegeben.
• Nierenzellkarzinom: Ipilimumab 1 mg/kg mit Nivolumab 3 mg/kg alle 3 Wochen für 4 Dosen, danach Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen.
• dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinom, Erstlinie: Ipilimumab 1 mg/kg mit Nivolumab 240 mg alle 3 Wochen für bis zu 4 Dosen, danach Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen. Nach vorheriger fluoropyrimidinbasierter Chemotherapie: Ipilimumab 1 mg/kg mit Nivolumab 3 mg/kg alle 3 Wochen für 4 Dosen, danach Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen. Nivolumab wird bis zur Progression, bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder über bis zu 24 Monate ohne Progression fortgesetzt.
• Malignes Pleuramesotheliom: Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen mit Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen, bei Patienten ohne Progression für bis zu 24 Monate.
• Plattenepithelkarzinom des Ösophagus: Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen mit Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen oder 360 mg alle 3 Wochen, bis zur Progression, bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder über bis zu 24 Monate ohne Progression.
• Hepatozelluläres Karzinom: Ipilimumab 3 mg/kg mit Nivolumab 1 mg/kg alle 3 Wochen für bis zu 4 Dosen, danach Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen, bis zur Progression, bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder über bis zu 24 Monate.
• NSCLC: Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen mit Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen und platinbasierter Chemotherapie alle 3 Wochen; nach 2 Chemotherapiezyklen Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen mit Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen, bis zur Progression, bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder über bis zu 24 Monate ohne Progression.
• Dauer: solange der klinische Nutzen anhält oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wird, innerhalb des jeweils oben genannten Höchstzeitraums. Es kommen atypische Ansprechmuster vor (ein früher vorübergehender Anstieg der Tumorgröße oder kleine neue Läsionen mit anschließender Schrumpfung), sodass klinisch stabile Patienten mit frühen Anzeichen einer Progression bis zur Bestätigung der Progression weiterbehandelt werden können.

Aussetzen und Beenden der Behandlung

Die Dosen werden weder erhöht noch reduziert. Je nach Reaktion wird eine Dosis ausgesetzt oder die Behandlung beendet.

• Monotherapie, dauerhaftes Absetzen: Diarrhö oder Kolitis vom Grad 3 oder 4 (starke Bauchschmerzen, blutiger Stuhl, gastrointestinale Blutung oder Perforation); Anstieg von AST, ALT oder Bilirubin vom Grad 3 oder 4; Hautausschlag vom Grad 4 (einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse) oder Pruritus vom Grad 3; motorische oder sensorische Neuropathie vom Grad 3 oder 4; immunvermittelte Reaktion vom Grad 3 oder höher in anderen Organen (zum Beispiel Nephritis, Pneumonitis, Pankreatitis, nicht infektiöse Myokarditis, Diabetes) und Augenerkrankungen vom Grad 2 oder höher, die auf eine topische Therapie nicht ansprechen. Patienten mit einer schweren endokrinen Störung, die mit Hormonersatz kontrolliert ist, können weiterbehandelt werden.
• Monotherapie, Dosis aussetzen: mäßige Diarrhö oder Kolitis, die nicht kontrolliert ist, 5–7 Tage anhält oder wiederkehrt; Anstieg von AST, ALT oder Bilirubin vom Grad 2; Hautausschlag vom Grad 3 oder ausgedehnter Pruritus vom Grad 2; schwere endokrine Störungen, die mit Hormonersatz nicht kontrolliert sind; Diabetes vom Grad 3; ungeklärte Neuropathie oder Muskelschwäche vom Grad 2, die länger als 4 Tage anhält. Die Behandlung wird fortgesetzt, wenn die Reaktion auf Grad 1 oder niedriger oder auf den Ausgangswert abklingt; andernfalls wird sie beendet. Ausgesetzte Dosen können nachgeholt werden, bis alle 4 Dosen gegeben wurden oder 16 Wochen seit der ersten Dosis vergangen sind, je nachdem, was früher eintritt.
• Mit Nivolumab: aussetzen bei Pneumonitis, Kolitis oder Anstieg von AST, ALT oder Bilirubin vom Grad 2, Anstieg des Kreatinins vom Grad 2 oder 3, symptomatischen Schilddrüsenerkrankungen oder Hypophysitis vom Grad 2 oder 3, Nebenniereninsuffizienz vom Grad 2, Diabetes vom Grad 3, Hautausschlag vom Grad 3, Myokarditis vom Grad 2 und Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Überlappungssyndrom vom Grad 2. Dauerhaft absetzen bei Pneumonitis, Kolitis, Anstieg der Leberwerte, Myokarditis und Überlappungssyndrom vom Grad 3 oder 4; Hautausschlag vom Grad 4 und Kreatininanstieg vom Grad 4; Nebenniereninsuffizienz vom Grad 3 oder 4; lebensbedrohlichen endokrinen Störungen; sowie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse. Beim hepatozellulären Karzinom hängen die Schwellenwerte für die Leberwerte von den Ausgangswerten ab (siehe Fachinformation).
• Kombination allgemein: absetzen bei jeder Reaktion vom Grad 4 oder einer wiederkehrenden Reaktion vom Grad 3, bei Reaktionen vom Grad 2 oder 3, die trotz Behandlung fortbestehen, oder wenn die Kortikosteroiddosis nicht auf 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag reduziert werden kann. Wird einer der beiden Antikörper ausgesetzt, wird auch der andere ausgesetzt; nach einer Verzögerung kann entweder die Kombination oder Nivolumab allein wieder aufgenommen werden.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): kein Gesamtunterschied bei Sicherheit oder Wirksamkeit und keine Dosisanpassung. Daten von Patienten mit Nierenzellkarzinom in der Erstlinie im Alter von 75 Jahren oder älter sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen zu ziehen.
• Nierenfunktionsstörung: nicht untersucht; auf Grundlage populationspharmakokinetischer Analysen keine Anpassung bei leichter bis mäßiger Funktionsstörung.
• Leberfunktionsstörung: nicht untersucht; keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung. Mit Vorsicht anzuwenden, wenn die Transaminasen zu Beginn das 5-Fache der Obergrenze des Normbereichs oder mehr betragen oder das Bilirubin mehr als das 3-Fache der Obergrenze beträgt.
• Kinder und Jugendliche: Die Monotherapie ist bei Kindern unter 12 Jahren nicht erwiesen und sollte nicht angewendet werden; die Kombination mit Nivolumab ist unterhalb von 18 Jahren nicht erwiesen, außer bei Jugendlichen ab 12 Jahren mit Melanom.

Immunvermittelte Reaktionen

Ipilimumab verursacht entzündliche Reaktionen infolge erhöhter Immunaktivität, die schwer oder lebensbedrohlich sein können und den Magen-Darm-Trakt, die Leber, die Haut, das Nervensystem, endokrine Drüsen und andere Organe betreffen können. Die meisten treten während der Induktionsphase auf, ein Beginn Monate nach der letzten Dosis ist jedoch möglich. Sofern keine andere Ursache gefunden wird, werden Diarrhö, häufigere Stuhlgänge, blutiger Stuhl, erhöhte Leberwerte, Hautausschlag und endokrine Störungen als immunvermittelt behandelt. Wenn Ipilimumab mit Nivolumab kombiniert wird, sollten die Patienten nach der letzten Dosis mindestens 5 Monate lang überwacht werden. Bei vermuteten Reaktionen sollte die Ursache bestätigt oder andere Ursachen ausgeschlossen werden, die nächste Dosis ausgesetzt und mit Kortikosteroiden begonnen werden; sobald sich die Reaktion bessert, wird das Kortikosteroid über mindestens 1 Monat ausgeschlichen, da ein rasches Ausschleichen die Reaktion zurückbringen kann. Andere Immunsuppressiva werden hinzugefügt, wenn keine Besserung eintritt. Die Kombination sollte nicht wieder aufgenommen werden, solange der Patient immunsuppressive Dosen von Kortikosteroiden benötigt, und es sollten prophylaktisch Antibiotika gegeben werden, um opportunistische Infektionen während der Immunsuppression zu verhindern.

Gastrointestinale Reaktionen

Schwere Kolitis und gastrointestinale Perforation, auch mit tödlichem Ausgang, sind aufgetreten. Diarrhö, häufigere Stuhlgänge, Bauchschmerzen oder Blut im Stuhl erfordern eine Abklärung auf Stuhlinfektionen und eine symptomatische Behandlung. Bei leichter bis mäßiger Diarrhö kann die Behandlung fortgesetzt werden; hält sie 5–7 Tage an oder tritt sie erneut auf, wird die Dosis ausgesetzt und mit Kortikosteroiden (zum Beispiel Prednison 1 mg/kg) begonnen. Schwere Diarrhö oder Kolitis erfordern ein dauerhaftes Absetzen und sofort hochdosierte intravenöse Kortikosteroide, und der Patient sollte auf Perforation oder Peritonitis untersucht werden. Nach der Markteinführung wurden Cytomegalovirus-Infektionen oder -Reaktivierungen bei steroidrefraktärer Kolitis berichtet. Bei steroidrefraktärer Kolitis kann ein weiteres Immunsuppressivum wie Infliximab hinzugefügt werden, wenn andere Ursachen ausgeschlossen sind; Infliximab darf jedoch nicht angewendet werden, wenn eine Perforation oder Sepsis vermutet wird.

Hepatotoxizität

Schwere Hepatitis, einschließlich tödlichen Leberversagens, ist aufgetreten. Transaminasen und Bilirubin müssen vor jeder Dosis kontrolliert werden, da frühe Veränderungen den Symptomen vorausgehen können. Andere Ursachen (Infektion, Tumorprogression, andere Arzneimittel) sollten ausgeschlossen werden. Anstiege vom Grad 2 bedeuten, dass die Dosis ausgesetzt wird; Anstiege vom Grad 3 oder 4 bedeuten ein dauerhaftes Absetzen und hochdosierte Kortikosteroide (zum Beispiel Methylprednisolon 2 mg/kg täglich), die über mindestens 1 Monat ausgeschlichen werden. Mycophenolatmofetil kann erwogen werden, wenn kein Ansprechen auf Kortikosteroide erfolgt.

Hautreaktionen

Hautausschlag und Pruritus sind meist leicht oder mäßig. Selten sind toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom, einige davon tödlich, sowie Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) aufgetreten, DRESS teilweise nach einer Latenzzeit von zwei bis acht Wochen. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die unter einer früheren immunstimulierenden Krebstherapie eine schwere Hautreaktion hatten. Treten Anzeichen eines Stevens-Johnson-Syndroms oder einer toxischen epidermalen Nekrolyse auf, wird die Behandlung beendet und der Patient an eine spezialisierte Einheit überwiesen.

Neurologische Reaktionen

Über tödliches Guillain-Barré-Syndrom und Myasthenia-gravis-ähnliche Symptome wurde berichtet. Ungeklärte motorische Neuropathie, Muskelschwäche oder sensorische Neuropathie, die länger als 4 Tage anhält, sollte abgeklärt und andere Ursachen ausgeschlossen werden. Eine Neuropathie vom Grad 3 oder 4 erfordert ein dauerhaftes Absetzen und intravenöse Kortikosteroide.

Nephritis und Nierenfunktionsstörung

Mit Nivolumab sind schwere Nephritis und Nierenfunktionsstörungen aufgetreten, die meist zuerst als symptomloser Anstieg des Serumkreatinins bemerkt werden. Die Nierenfunktion sollte überwacht werden.

Endokrine Reaktionen

Hypophysitis, Hypopituitarismus, Nebenniereninsuffizienz, Hypothyreose, Hyperthyreose, Typ-1-Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose können auftreten. Die Symptome sind oft unspezifisch (Kopfschmerzen, Fatigue, Gesichtsfeldausfälle, Verhaltensänderungen, Elektrolytstörungen, niedriger Blutdruck) und können Hirnmetastasen vortäuschen. Eine Nebennierenkrise muss ausgeschlossen werden, und ihre Anzeichen (schwere Dehydratation, Hypotonie, Schock) erfordern sofort intravenöse Kortikosteroide. Die Patienten werden auf Hyperglykämie und Schilddrüsenveränderungen überwacht; ein Hormonersatz kann langfristig erforderlich sein.

Pneumonitis, Myokarditis und Myotoxizität (Kombination mit Nivolumab)

Schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, auch mit tödlichem Ausgang, ist aufgetreten; die Patienten werden auf radiologische Veränderungen, Dyspnoe und Hypoxie beobachtet. Auch über kardiale und pulmonale Ereignisse einschließlich Lungenembolie wurde berichtet, und die Kombination sollte bei lebensbedrohlichen oder wiederkehrenden schweren kardialen oder pulmonalen Reaktionen abgesetzt werden. Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse, einige davon tödlich, sowie das Überlappungssyndrom aus Myokarditis, Myositis und Myasthenia gravis sind aufgetreten; bei Verdacht auf Myokarditis sind umgehend hochdosierte Steroide (Prednison oder Methylprednisolon 1 bis 2 mg/kg/Tag) und eine kardiologische Beurteilung erforderlich.

Infusionsbedingte Reaktionen

Über schwere Infusionsreaktionen wurde berichtet. Bei schweren oder lebensbedrohlichen Reaktionen muss die Infusion abgebrochen werden; Patienten mit leichten oder mäßigen Reaktionen können unter engmaschiger Überwachung und mit Prämedikation weiterbehandelt werden.

Weitere immunvermittelte Reaktionen

Über Uveitis, Eosinophilie, erhöhte Lipase, Glomerulonephritis, Iritis, hämolytische Anämie, erhöhte Amylase, Pneumonitis, Multiorganversagen und nach der Markteinführung Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, seröse Netzhautablösung und nicht infektiöse Zystitis wurde berichtet. Bei Augenentzündung trat vorübergehender Sehverlust auf, und kortikosteroidhaltige Augentropfen können erwogen werden. Über die Abstoßung eines soliden Organtransplantats wurde berichtet, und Ipilimumab kann das Risiko bei Transplantatempfängern erhöhen. Hämophagozytische Lymphohistiozytose wurde unter Ipilimumab allein oder mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor beobachtet; wird sie bestätigt, wird die Behandlung beendet.

Krankheitsspezifische Vorsichtsmaßnahmen

• Melanom: Patienten mit okulärem Melanom, primärem Melanom des zentralen Nervensystems und aktiven Hirnmetastasen waren nicht in der Hauptstudie. Die Kombination mit Nivolumab verbessert das progressionsfreie Überleben gegenüber Nivolumab allein nur bei Patienten mit niedriger Tumor-PD-L1-Expression, und ihr Wirkungseintritt ist verzögert, was bei rasch fortschreitender Erkrankung von Bedeutung ist.
• Plattenepithelkarzinom des Ösophagus und hepatozelluläres Karzinom: Innerhalb von 4 Monaten (Ösophagus) und 6 Monaten (Leber) kam es unter der Kombination zu mehr Todesfällen als unter dem Vergleichspräparat, daher sollten der verzögerte Wirkungseintritt und ungünstige prognostische Merkmale abgewogen werden.
• Von den Kombinationsstudien ausgeschlossene Patienten: Ausgangs-Performance-Score von 2 oder mehr, aktive Hirnmetastasen, aktive Autoimmunerkrankung, Bedarf an systemischer Immunsuppression und, je nach Indikation, mehrere krankheitsspezifische Erkrankungen. In diesen Gruppen ist die Anwendung nach Abwägung von Nutzen und Risiko mit Vorsicht vorzunehmen. Die Daten bei NSCLC-Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter sind begrenzt.

Autoimmunerkrankung

Patienten mit Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte wurden nicht untersucht. Ipilimumab sollte vermieden werden, wenn eine weitere Immunaktivierung unmittelbar lebensbedrohlich sein könnte, und bei anderen Patienten mit einer solchen Vorgeschichte nach Abwägung von Nutzen und Risiko mit Vorsicht angewendet werden.

Natrium

Jede 10-ml-Durchstechflasche enthält 23 mg Natrium und jede 40-ml-Durchstechflasche 92 mg, was bei Patienten unter natriumkontrollierter Diät berücksichtigt werden sollte.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor, und Tierstudien zeigten eine Reproduktionstoxizität. Humanes IgG1 passiert die Plazenta. Ipilimumab wird in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütung anwenden, nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko.
• Stillzeit: Ipilimumab war in sehr geringen Konzentrationen in der Milch von Affen nachweisbar; es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht. Es muss entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung beendet wird.
• Fertilität: nicht untersucht.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, sollten Name und Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Ipilimumab hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund von Reaktionen wie Fatigue sollten Patienten vorsichtig sein, bis sie sicher sind, dass dies sie nicht beeinträchtigt.

Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Die Kühlkette während Transport und Handhabung nicht unterbrechen. Zur Lagerung nach dem Öffnen oder Verdünnen siehe Haltbarkeit.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre.
• Nach dem Öffnen oder Verdünnen: Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach dem Öffnen sofort infundiert oder verdünnt und infundiert werden. Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität des unverdünnten oder verdünnten Konzentrats (1 bis 4 mg/ml) wurde für 24 Stunden bei 25 °C und bei 2–8 °C nachgewiesen. Wird es nicht sofort verwendet, kann die Infusionslösung bis zu 24 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C) oder bei Raumtemperatur (20–25 °C) aufbewahrt werden.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx); die Behandlung wird von in der Krebsbehandlung erfahrenen Fachärzten eingeleitet und überwacht. Ipilimumab wird als intravenöse Infusion im Krankenhaus oder in der Klinik gegeben und deshalb unter Kühlkettenbedingungen bei 2–8 °C an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht.