Ipilimumab

Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal anti-CTLA-4 totalmente humano (IgG1 kappa), producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. CTLA-4 (antígeno 4 del linfocito T citotóxico) es un freno clave de la actividad de los linfocitos T; al bloquearlo se libera ese freno y los linfocitos T pueden atacar a las células tumorales.

Mecanismo de acción

• Competencia con CD28: CTLA-4 compite con la molécula estimuladora CD28 por la unión a B7 en las células presentadoras de antígeno. Ambas se encuentran en los linfocitos T.
• Bloqueo del punto de control: ipilimumab bloquea las señales inhibidoras inducidas por CTLA-4, lo que aumenta el número de linfocitos T efectores reactivos que se movilizan para montar un ataque directo de los linfocitos T contra las células tumorales.
• Linfocitos T reguladores: el bloqueo de CTLA-4 también puede reducir la función de los linfocitos T reguladores. Ipilimumab puede producir una depleción selectiva de los linfocitos T reguladores en el lugar del tumor, lo que aumenta el cociente entre linfocitos T efectores y reguladores dentro del tumor e impulsa la muerte de las células tumorales.
• Marcadores inmunitarios: en pacientes con melanoma, el recuento absoluto de linfocitos aumentó durante las dosis de inducción (de forma dependiente de la dosis en los estudios de fase 2), junto con más linfocitos T CD4 y CD8 activados positivos para HLA-DR y más linfocitos T de memoria central y de memoria efectora.
• Con nivolumab: el bloqueo dual de CTLA-4 y PD-1 produjo una actividad antitumoral sinérgica en modelos tumorales de ratón y mejoró las respuestas antitumorales en el melanoma metastásico.

Farmacocinética

• Exposición: estudiada en 785 pacientes con melanoma que recibieron de 0,3 a 10 mg/kg cada 3 semanas durante 4 dosis. Cmax, Cmin y AUC fueron proporcionales a la dosis, el aclaramiento no cambió con el tiempo, la acumulación fue de 1,5 veces o menos y el estado estacionario se alcanzó con la tercera dosis. La Cmin media en el estado estacionario con 3 mg/kg fue de 19,4 µg/ml.
• Distribución: volumen de distribución en el estado estacionario de unos 7,47 l.
• Metabolismo y eliminación: no es metabolizado por las enzimas del citocromo P450; al ser una proteína, se espera que se degrade a péptidos pequeños y aminoácidos. Aclaramiento sistémico de unos 16,8 ml/h y semivida terminal de unos 15,4 días.
• Poblaciones especiales: el aclaramiento aumentó con el peso corporal y con la LDH basal, pero no se necesita ajuste de dosis para ninguno de los dos cuando la dosis se calcula por kg. La edad (23–88 años), el sexo, la administración concomitante de budesonida o dacarbazina, el estado funcional, el estado de HLA-A2*0201, la insuficiencia hepática leve, la insuficiencia renal, la inmunogenicidad y el tratamiento antineoplásico previo no tuvieron efecto sobre el aclaramiento. No se examinó el efecto de la raza. No se realizaron estudios controlados en niños ni en insuficiencia hepática o renal.
• Con nivolumab: los cambios del aclaramiento de ambos anticuerpos en combinación no se consideraron clínicamente relevantes.

• Melanoma: en monoterapia o en combinación con nivolumab para el melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores. En comparación con nivolumab solo, se ha demostrado que la combinación mejora la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global solo en pacientes con baja expresión tumoral de PD-L1.
• Carcinoma de células renales (CCR): en combinación con nivolumab, tratamiento de primera línea de adultos con CCR avanzado de riesgo intermedio/desfavorable.
• Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM): en combinación con nivolumab y 2 ciclos de quimioterapia basada en platino, tratamiento de primera línea del CPNM metastásico en adultos cuyos tumores no tienen mutación sensibilizante de EGFR ni translocación de ALK.
• Mesotelioma pleural maligno (MPM): en combinación con nivolumab, tratamiento de primera línea de adultos con enfermedad irresecable.
• Cáncer colorrectal (CCR): en combinación con nivolumab, para adultos con enfermedad con deficiencia en la reparación de apareamientos erróneos (dMMR) o con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H), como tratamiento de primera línea del CCR irresecable o metastásico, o para el CCR metastásico tras quimioterapia previa de combinación basada en fluoropirimidina.
• Carcinoma de células escamosas de esófago (CCEE): en combinación con nivolumab, tratamiento de primera línea de adultos con enfermedad irresecable avanzada, recurrente o metastásica con expresión de PD-L1 en las células tumorales del 1 % o más.
• Carcinoma hepatocelular (CHC): en combinación con nivolumab, tratamiento de primera línea de adultos con CHC irresecable o avanzado.

• Hipersensibilidad a ipilimumab o a alguno de los excipientes.

Ipilimumab se asocia con mayor frecuencia a reacciones causadas por una actividad inmunitaria aumentada o excesiva. La mayoría de ellas, incluidas las graves, se resolvieron tras un tratamiento médico adecuado o la retirada de ipilimumab. Las reacciones de este tipo pueden comenzar durante el tratamiento o meses después de la última dosis.

En monoterapia (3 mg/kg en el melanoma avanzado; los grupos de frecuencia que se indican a continuación proceden de 767 pacientes): en el principal estudio de fase 3, las reacciones más frecuentes (10 % o más) fueron diarrea, erupción cutánea, prurito, fatiga, náuseas, vómitos, disminución del apetito y dolor abdominal, en su mayoría leves o moderadas. El tratamiento se suspendió por reacciones adversas en el 10 % de los pacientes.

Con nivolumab, con o sin quimioterapia (2.626 pacientes con distintos tipos de tumor): las reacciones más frecuentes fueron fatiga (47 %), erupción cutánea (37 %), diarrea (35 %), prurito (29 %), náuseas (27 %), dolor musculoesquelético (26 %), pirexia (23 %), disminución del apetito (22 %) y tos (21 %). Se produjeron reacciones de grado 3 a 5 en el 66 % y reacciones mortales en el 1,0 %. En los pacientes con melanoma tratados con nivolumab 1 mg/kg junto con ipilimumab 3 mg/kg, la fatiga (62 %), la erupción cutánea (57 %), la diarrea (52 %), las náuseas (42 %), el prurito (40 %), la pirexia (36 %) y la cefalea (26 %) fueron al menos 10 puntos porcentuales más frecuentes que en los datos agrupados. En el cáncer de pulmón con quimioterapia, la anemia (32 %) y la neutropenia (15 %) fueron igualmente más frecuentes.

Combinación con nivolumab: muy frecuentes (≥1/10): infección de las vías respiratorias altas, anemia, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia, neutropenia, hipotiroidismo, disminución del apetito, hiperglucemia, hipoglucemia, cefalea, tos, disnea, diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, erupción cutánea, prurito, dolor musculoesquelético, artralgia, fatiga, pirexia, edema y aumentos analíticos de fosfatasa alcalina, AST, ALT, bilirrubina, creatinina, amilasa y lipasa con cambios en sodio, potasio y calcio.

Combinación: frecuentes (≥1/100 a <1/10): neumonía, bronquitis, conjuntivitis, eosinofilia, reacción relacionada con la perfusión (incluido el síndrome de liberación de citocinas), hipersensibilidad, hipertiroidismo, tiroiditis, insuficiencia suprarrenal, hipofisitis, hipopituitarismo, diabetes mellitus, deshidratación, disminución de peso, mareo, neuropatía periférica, visión borrosa, sequedad ocular, taquicardia, fibrilación auricular, hipertensión, neumonitis, embolia pulmonar, derrame pleural, colitis, pancreatitis, estomatitis, gastritis, sequedad de boca, hepatitis, alopecia, vitíligo, urticaria, sequedad de la piel, eritema, espasmos musculares, debilidad muscular, artritis, insuficiencia renal (incluida la lesión renal aguda), dolor torácico, dolor, escalofríos.

Combinación: poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): neutropenia febril, cetoacidosis diabética, acidosis metabólica, polineuropatía, parálisis del nervio peroneo, neuropatía autoinmune, encefalitis, miastenia gravis, síndrome de superposición de miocarditis-miositis-miastenia gravis, uveítis, epiescleritis, miocarditis, arritmia, bradicardia, duodenitis, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, psoriasis, polimialgia reumática, miopatía, miositis, nefritis.

Combinación: raros (≥1/10.000 a <1/1.000): meningitis aséptica, sarcoidosis, hipoparatiroidismo, síndrome de Guillain-Barré, neuritis, mielitis, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, desprendimiento seroso de la retina, perforación intestinal, insuficiencia pancreática exocrina, enfermedad celíaca, necrólisis epidérmica tóxica, liquen escleroso, espondiloartropatía, síndrome de Sjögren, rabdomiólisis, cistitis no infecciosa.

Combinación: frecuencia no conocida: linfohistiocitosis hemofagocítica, rechazo de trasplante de órgano sólido, síndrome de lisis tumoral, trastornos pericárdicos.

Monoterapia: muy frecuentes (≥1/10): disminución del apetito, diarrea, vómitos, náuseas, estreñimiento, dolor abdominal, erupción cutánea, prurito, dolor musculoesquelético, fatiga, reacción en el lugar de inyección, pirexia, edema, dolor.

Monoterapia: frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis, infección de las vías urinarias y respiratorias, dolor tumoral, anemia, linfopenia, trombocitopenia, neutropenia, hipopituitarismo (incluida la hipofisitis), hipotiroidismo, deshidratación, hipopotasemia, hiponatremia, disminución de peso, estado confusional, depresión, neuropatía periférica, mareo, cefalea, letargo, neuropatía craneal, edema cerebral, visión borrosa, dolor ocular, arritmia, fibrilación auricular, hipotensión, rubefacción, disnea, tos, hemorragia gastrointestinal, colitis, inflamación de la mucosa, estomatitis, función hepática anormal, dermatitis, eritema, vitíligo, urticaria, alopecia, artralgia, mialgia, artritis, insuficiencia renal, escalofríos, astenia, aumentos de ALT, AST, fosfatasa alcalina, bilirrubina y lipasa.

Monoterapia: poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): shock séptico, neumonía, anemia hemolítica, hipersensibilidad, insuficiencia suprarrenal, hipertiroidismo, hipogonadismo, síndrome de lisis tumoral, síndrome de Guillain-Barré, meningitis aséptica, encefalitis, uveítis, vasculitis, neumonitis, síndrome de dificultad respiratoria, perforación gastrointestinal, peritonitis, pancreatitis, insuficiencia hepática, hepatitis, necrólisis epidérmica tóxica, miositis, glomerulonefritis, nefritis autoinmune, fallo multiorgánico, reacción relacionada con la perfusión.

Monoterapia: raros (≥1/10.000 a <1/1.000): diabetes mellitus de tipo 1 (incluida la cetoacidosis diabética), tiroiditis, miastenia gravis, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, arteritis temporal, insuficiencia pancreática exocrina, enfermedad celíaca, eritema multiforme, psoriasis, reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), polimiositis. Muy raros (<1/10.000): reacción anafiláctica. Frecuencia no conocida: linfohistiocitosis hemofagocítica, rechazo de trasplante de órgano sólido, mielitis, penfigoide.

• Metabolismo: ipilimumab es un anticuerpo monoclonal y no es metabolizado por el citocromo P450 ni por otras enzimas que metabolizan fármacos. En un estudio con dacarbazina o paclitaxel/carboplatino no se observó ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante.
• Corticosteroides: deben evitarse los corticosteroides sistémicos antes de iniciar ipilimumab porque pueden interferir en su actividad y eficacia. Una vez iniciado el tratamiento, pueden utilizarse corticosteroides u otros inmunosupresores para tratar las reacciones inmunomediadas sin que, al parecer, se reduzca la eficacia.
• Tratamiento inmunosupresor: ipilimumab refuerza la respuesta inmunitaria y puede interferir con el tratamiento inmunosupresor, provocando un brote de la enfermedad subyacente o rechazo del injerto.
• Anticoagulantes: aumentan el riesgo de hemorragia gastrointestinal, que es una reacción a ipilimumab, por lo que los pacientes que los necesitan deben ser vigilados estrechamente.
• Vemurafenib: administrado junto con ipilimumab 3 mg/kg, vemurafenib se asoció con aumentos asintomáticos de grado 3 de las transaminasas y la bilirrubina, por lo que no se recomienda el uso concomitante. Tras un tratamiento previo con vemurafenib, las reacciones cutáneas de grado 3 o superior fueron más frecuentes con ipilimumab 10 mg/kg, por lo que se aconseja precaución.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el tratamiento del cáncer. Cuando la indicación lo requiera, la expresión de PD-L1 debe confirmarse con una prueba validada y el estado MSI-H/dMMR debe evaluarse con una prueba con marcado CE. Ipilimumab se administra en perfusión intravenosa durante 30 minutos, sin diluir o diluido con cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) o glucosa 50 mg/ml (5 %) hasta 1–4 mg/ml, y nunca en inyección rápida ni en bolo. Con nivolumab, se administra primero nivolumab, después ipilimumab y después la quimioterapia, si se utiliza, el mismo día, cada uno en una bolsa distinta con su propio filtro. Las pruebas de función hepática y tiroidea se comprueban al inicio y antes de cada dosis.

Dosis recomendada según la indicación

• Melanoma, monoterapia (adultos y adolescentes de 12 años y mayores): 3 mg/kg cada 3 semanas durante 4 dosis. Debe administrarse todo el ciclo de inducción según la tolerancia, aunque aparezcan nuevas lesiones o crezcan las existentes; la respuesta se evalúa solo después de la inducción.
• Melanoma con nivolumab: ipilimumab 3 mg/kg con nivolumab 1 mg/kg cada 3 semanas durante 4 dosis, y después nivolumab solo (240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas; en adolescentes de menos de 50 kg, 3 mg/kg cada 2 semanas o 6 mg/kg cada 4 semanas). La primera dosis de nivolumab después de la combinación se administra 3 semanas más tarde con la pauta de 2 semanas y 6 semanas más tarde con la pauta de 4 semanas.
• Carcinoma de células renales: ipilimumab 1 mg/kg con nivolumab 3 mg/kg cada 3 semanas durante 4 dosis, y después nivolumab 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas.
• Cáncer colorrectal dMMR o MSI-H, primera línea: ipilimumab 1 mg/kg con nivolumab 240 mg cada 3 semanas durante un máximo de 4 dosis, y después nivolumab 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas. Tras quimioterapia previa basada en fluoropirimidina: ipilimumab 1 mg/kg con nivolumab 3 mg/kg cada 3 semanas durante 4 dosis, y después nivolumab 240 mg cada 2 semanas. Nivolumab se continúa hasta la progresión, la toxicidad inaceptable o hasta 24 meses sin progresión.
• Mesotelioma pleural maligno: ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas con nivolumab 360 mg cada 3 semanas, hasta 24 meses en pacientes sin progresión.
• Carcinoma de células escamosas de esófago: ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas con nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas o 360 mg cada 3 semanas, hasta la progresión, la toxicidad inaceptable o hasta 24 meses sin progresión.
• Carcinoma hepatocelular: ipilimumab 3 mg/kg con nivolumab 1 mg/kg cada 3 semanas durante un máximo de 4 dosis, y después nivolumab 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas, hasta la progresión, la toxicidad inaceptable o hasta 24 meses.
• CPNM: ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas con nivolumab 360 mg cada 3 semanas y quimioterapia basada en platino cada 3 semanas; tras 2 ciclos de quimioterapia, ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas con nivolumab 360 mg cada 3 semanas, hasta la progresión, la toxicidad inaceptable o hasta 24 meses sin progresión.
• Duración: mientras continúe el beneficio clínico o hasta que el tratamiento deje de tolerarse, dentro de cualquiera de los máximos indicados anteriormente. Se producen respuestas atípicas (un aumento transitorio temprano del tamaño del tumor o pequeñas lesiones nuevas seguidas de reducción), por lo que los pacientes clínicamente estables con signos tempranos de progresión pueden continuar hasta que se confirme la progresión.

Aplazamiento y suspensión del tratamiento

Las dosis nunca se aumentan ni se reducen. Según la reacción, se aplaza una dosis o se suspende el tratamiento.

• Monoterapia, suspensión definitiva: diarrea o colitis de grado 3 o 4 (dolor abdominal intenso, heces con sangre, hemorragia o perforación gastrointestinal); aumento de AST, ALT o bilirrubina de grado 3 o 4; erupción cutánea de grado 4 (incluido el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica) o prurito de grado 3; neuropatía motora o sensitiva de grado 3 o 4; reacción inmunomediada de grado 3 o superior en otros órganos (por ejemplo, nefritis, neumonitis, pancreatitis, miocarditis no infecciosa, diabetes) y trastornos oculares de grado 2 o superior que no responden al tratamiento tópico. Los pacientes con un trastorno endocrino grave controlado con tratamiento hormonal sustitutivo pueden continuar.
• Monoterapia, aplazar la dosis: diarrea o colitis moderada que no se controla, dura 5–7 días o reaparece; aumento de AST, ALT o bilirrubina de grado 2; erupción cutánea de grado 3 o prurito generalizado de grado 2; trastornos endocrinos graves no controlados con tratamiento hormonal sustitutivo; diabetes de grado 3; neuropatía o debilidad muscular inexplicada de grado 2 que dura más de 4 días. Se reanuda cuando la reacción desciende a grado 1 o inferior o al valor basal; si esto no ocurre, se suspende. Las dosis aplazadas pueden reanudarse hasta que se hayan administrado las 4 dosis o hasta 16 semanas desde la primera dosis, lo que ocurra antes.
• Con nivolumab: aplazar en caso de neumonitis, colitis o aumento de AST, ALT o bilirrubina de grado 2, aumento de creatinina de grado 2 o 3, trastornos tiroideos sintomáticos o hipofisitis de grado 2 o 3, insuficiencia suprarrenal de grado 2, diabetes de grado 3, erupción cutánea de grado 3, miocarditis de grado 2 y síndrome de superposición de miocarditis-miositis-miastenia gravis de grado 2. Suspender definitivamente en caso de neumonitis, colitis, aumento de las pruebas hepáticas, miocarditis y síndrome de superposición de grado 3 o 4; erupción cutánea de grado 4 y aumento de creatinina de grado 4; insuficiencia suprarrenal de grado 3 o 4; trastornos endocrinos potencialmente mortales; y síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica. En el carcinoma hepatocelular, los umbrales hepáticos dependen de los valores basales (véase la ficha técnica).
• Combinación en general: suspender en caso de cualquier reacción de grado 4 o de reacción de grado 3 recurrente, de reacciones de grado 2 o 3 que persisten a pesar del tratamiento, o si la dosis de corticosteroide no puede reducirse a 10 mg de prednisona o equivalente al día. Si se aplaza uno de los dos anticuerpos, se aplaza también el otro; tras un retraso, puede reanudarse la combinación o nivolumab solo.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada (65 años y mayores): sin diferencia global en seguridad o eficacia y sin ajuste de dosis. Los datos de pacientes con CCR de primera línea de 75 años o más son demasiado limitados para extraer conclusiones.
• Insuficiencia renal: no estudiada; según la farmacocinética poblacional, no se requiere ajuste en la insuficiencia leve a moderada.
• Insuficiencia hepática: no estudiada; sin ajuste en la insuficiencia leve. Utilizar con precaución si las transaminasas son 5 veces el límite superior de la normalidad o más, o la bilirrubina es más de 3 veces el límite superior, al inicio.
• Niños y adolescentes: la monoterapia no se ha establecido en niños menores de 12 años y no debe utilizarse; la combinación con nivolumab no se ha establecido por debajo de los 18 años, salvo en adolescentes de 12 años y mayores con melanoma.

Reacciones inmunomediadas

Ipilimumab causa reacciones inflamatorias por aumento de la actividad inmunitaria que pueden ser graves o potencialmente mortales y pueden afectar al tubo digestivo, el hígado, la piel, el sistema nervioso, las glándulas endocrinas y otros órganos. La mayoría aparecen durante el período de inducción, pero es posible que se inicien meses después de la última dosis. Salvo que se encuentre otra causa, la diarrea, el aumento de la frecuencia de las deposiciones, las heces con sangre, el aumento de las pruebas hepáticas, la erupción cutánea y los trastornos endocrinos se tratan como inmunomediados. Cuando ipilimumab se combina con nivolumab, los pacientes deben ser vigilados durante al menos 5 meses después de la última dosis. Ante la sospecha de una reacción, debe confirmarse la causa o descartarse otras causas, aplazarse la siguiente dosis e iniciarse corticosteroides; cuando la reacción mejora, el corticosteroide se reduce gradualmente durante al menos 1 mes, porque una reducción rápida puede hacer reaparecer la reacción. Se añaden otros inmunosupresores si no hay mejoría. No debe reanudarse la combinación mientras el paciente necesite dosis inmunosupresoras de corticosteroides, y deben administrarse antibióticos profilácticos para prevenir infecciones oportunistas durante la inmunosupresión.

Reacciones gastrointestinales

Se han producido colitis grave y perforación gastrointestinal, incluidos casos mortales. La diarrea, el aumento de la frecuencia de las deposiciones, el dolor abdominal o la sangre en las heces requieren un estudio de infección intestinal y cuidados sintomáticos. La diarrea leve a moderada permite continuar el tratamiento; si dura 5–7 días o reaparece, se aplaza la dosis y se inician corticosteroides (por ejemplo, prednisona 1 mg/kg). La diarrea o la colitis graves requieren la suspensión definitiva y corticosteroides intravenosos a dosis altas de inmediato, y debe comprobarse si el paciente presenta perforación o peritonitis. Tras la comercialización se ha notificado infección o reactivación por citomegalovirus en colitis refractaria a los esteroides. En la colitis refractaria a los esteroides puede añadirse otro inmunosupresor, como infliximab, si se descartan otras causas, pero no debe usarse infliximab si se sospecha perforación o sepsis.

Hepatotoxicidad

Se han producido hepatitis graves, incluida insuficiencia hepática mortal. Las transaminasas y la bilirrubina deben comprobarse antes de cada dosis, porque los cambios tempranos pueden preceder a los síntomas. Deben descartarse otras causas (infección, progresión tumoral, otros medicamentos). Los aumentos de grado 2 implican aplazar la dosis; los aumentos de grado 3 o 4 implican la suspensión definitiva y corticosteroides a dosis altas (por ejemplo, metilprednisolona 2 mg/kg al día), reducidos gradualmente durante al menos 1 mes. Puede considerarse micofenolato de mofetilo si no hay respuesta a los corticosteroides.

Reacciones cutáneas

La erupción cutánea y el prurito son en su mayoría leves o moderados. Se han producido casos raros de necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson, algunos mortales, y de reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), en ocasiones tras una latencia de dos a ocho semanas. Se requiere precaución en pacientes que presentaron una reacción cutánea grave con un tratamiento antineoplásico inmunoestimulante previo. Si aparecen signos de síndrome de Stevens-Johnson o de necrólisis epidérmica tóxica, se suspende el tratamiento y se deriva al paciente a una unidad especializada.

Reacciones neurológicas

Se han notificado casos mortales de síndrome de Guillain-Barré y síntomas similares a la miastenia gravis. La neuropatía motora inexplicada, la debilidad muscular o la neuropatía sensitiva que dure más de 4 días deben evaluarse y descartarse otras causas. La neuropatía de grado 3 o 4 requiere la suspensión definitiva y corticosteroides intravenosos.

Nefritis y disfunción renal

Con nivolumab se han producido nefritis grave y disfunción renal, que habitualmente se detectan por primera vez como un aumento asintomático de la creatinina sérica. Debe vigilarse la función renal.

Reacciones endocrinas

Pueden producirse hipofisitis, hipopituitarismo, insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo, hipertiroidismo, diabetes mellitus de tipo 1 y cetoacidosis diabética. Los síntomas suelen ser inespecíficos (cefalea, fatiga, defectos del campo visual, cambios de conducta, alteraciones electrolíticas, presión arterial baja) y pueden simular metástasis cerebrales. Debe descartarse una crisis suprarrenal, y sus signos (deshidratación grave, hipotensión, shock) requieren corticosteroides intravenosos inmediatos. Se vigila a los pacientes por si presentan hiperglucemia y cambios tiroideos; puede ser necesario un tratamiento hormonal sustitutivo a largo plazo.

Neumonitis, miocarditis y miotoxicidad (combinación con nivolumab)

Se han producido neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial graves, incluidos casos mortales; se vigila a los pacientes por si presentan cambios radiográficos, disnea e hipoxia. También se han notificado acontecimientos cardíacos y pulmonares, incluida la embolia pulmonar, y la combinación debe suspenderse ante reacciones cardíacas o pulmonares graves potencialmente mortales o recurrentes. Se han producido miositis, miocarditis y rabdomiólisis, algunas mortales, y el síndrome de superposición de miocarditis, miositis y miastenia gravis; la sospecha de miocarditis requiere esteroides a dosis altas sin demora (prednisona o metilprednisolona 1 a 2 mg/kg/día) y una valoración cardiológica.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Se han notificado reacciones graves relacionadas con la perfusión. Las reacciones graves o potencialmente mortales requieren interrumpir la perfusión; los pacientes con reacciones leves o moderadas pueden continuar con una estrecha vigilancia y premedicación.

Otras reacciones inmunomediadas

Se han notificado uveítis, eosinofilia, aumento de lipasa, glomerulonefritis, iritis, anemia hemolítica, aumento de amilasa, neumonitis, fallo multiorgánico y, tras la comercialización, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, desprendimiento seroso de la retina y cistitis no infecciosa. Se ha producido pérdida transitoria de la visión con inflamación ocular, y pueden considerarse colirios de corticosteroides. Se ha notificado rechazo de trasplante de órgano sólido, e ipilimumab puede aumentar el riesgo en los receptores de trasplantes. Se ha observado linfohistiocitosis hemofagocítica con ipilimumab solo o con un inhibidor de PD-1 o PD-L1; si se confirma, se suspende el tratamiento.

Precauciones específicas de la enfermedad

• Melanoma: los pacientes con melanoma ocular, melanoma primario del sistema nervioso central y metástasis cerebrales activas no estuvieron en el ensayo principal. La combinación con nivolumab mejora la supervivencia libre de progresión respecto a nivolumab solo únicamente en pacientes con baja expresión tumoral de PD-L1, y su inicio de efecto es tardío, lo que es importante en la enfermedad de progresión rápida.
• Carcinoma de células escamosas de esófago y carcinoma hepatocelular: se produjeron más muertes en los primeros 4 meses (esófago) y 6 meses (hígado) con la combinación que con el comparador, por lo que deben sopesarse el inicio de efecto tardío y las características pronósticas desfavorables.
• Pacientes excluidos de los estudios de la combinación: puntuación funcional basal de 2 o más, metástasis cerebrales activas, enfermedad autoinmune activa, necesidad de inmunosupresión sistémica y, según la indicación, varias afecciones específicas de la enfermedad. Utilizar con precaución en estos grupos tras sopesar el beneficio y el riesgo. Los datos en pacientes con CPNM de 75 años o más son limitados.

Enfermedad autoinmune

No se evaluó a los pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune. Debe evitarse ipilimumab cuando una mayor activación inmunitaria pudiera poner en peligro la vida de forma inminente, y utilizarse con precaución, tras sopesar el beneficio y el riesgo, en otros pacientes con tales antecedentes.

Sodio

Cada vial de 10 ml contiene 23 mg de sodio y cada vial de 40 ml, 92 mg, lo que debe tenerse en cuenta en los pacientes con una dieta controlada en sodio.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. La IgG1 humana atraviesa la placenta. No se recomienda ipilimumab durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces, a menos que el beneficio supere el riesgo.
• Lactancia: ipilimumab estuvo presente a concentraciones muy bajas en la leche de monos; se desconoce si pasa a la leche humana. Debe decidirse entre interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento.
• Fertilidad: no estudiada.

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Efectos sobre la conducción

Ipilimumab tiene una influencia pequeña sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debido a reacciones como la fatiga, los pacientes deben tener cuidado hasta que estén seguros de que no les afecta.

Conservar los viales en un frigorífico a 2–8 °C. No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlos de la luz. Mantener la cadena de frío ininterrumpida durante el transporte y la manipulación. Para la conservación tras la apertura o la dilución, véase Período de validez.

• Vial sin abrir: 3 años.
• Tras la apertura o la dilución: desde el punto de vista microbiológico, una vez abierto el medicamento debe perfundirse, o diluirse y perfundirse, inmediatamente. Se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso del concentrado sin diluir o diluido (1 a 4 mg/ml) durante 24 horas a 25 °C y a 2–8 °C. Si no se utiliza inmediatamente, la solución para perfusión puede conservarse hasta 24 horas en un frigorífico (2–8 °C) o a temperatura ambiente (20–25 °C).

Solo con receta médica (Rx); el tratamiento lo inician y supervisan médicos especialistas con experiencia en el tratamiento del cáncer. Ipilimumab se administra en perfusión intravenosa en el hospital o la clínica, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, en condiciones de cadena de frío a 2–8 °C.