Ipilimumab

L’ipilimumab est un anticorps monoclonal anti-CTLA-4 entièrement humain (IgG1 kappa), produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technique de l’ADN recombinant. CTLA-4 (antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques) est un frein essentiel de l’activité des lymphocytes T ; son blocage relâche ce frein, de sorte que les lymphocytes T peuvent attaquer les cellules tumorales.

Mécanisme d’action

• Compétition avec CD28 : CTLA-4 est en compétition avec la molécule stimulatrice CD28 pour la liaison à B7 sur les cellules présentatrices d’antigène. Les deux se trouvent sur les lymphocytes T.
• Blocage du point de contrôle : l’ipilimumab bloque les signaux inhibiteurs induits par CTLA-4, ce qui augmente le nombre de lymphocytes T effecteurs réactifs qui se mobilisent pour monter une attaque directe des lymphocytes T contre les cellules tumorales.
• Lymphocytes T régulateurs : le blocage de CTLA-4 peut aussi réduire la fonction des lymphocytes T régulateurs. L’ipilimumab peut déplétier sélectivement les lymphocytes T régulateurs au niveau de la tumeur, ce qui augmente le rapport entre lymphocytes T effecteurs et lymphocytes T régulateurs à l’intérieur de la tumeur et entraîne la mort des cellules tumorales.
• Marqueurs immunitaires : chez les patients atteints de mélanome, le nombre absolu de lymphocytes a augmenté pendant les doses d’induction (de façon dose-dépendante dans les études de phase 2), avec davantage de lymphocytes T CD4 et CD8 activés HLA-DR positifs et davantage de lymphocytes T mémoire centraux et de lymphocytes T mémoire effecteurs.
• Avec le nivolumab : le double blocage de CTLA-4 et de PD-1 a donné une activité antitumorale synergique dans des modèles tumoraux murins et amélioré les réponses antitumorales dans le mélanome métastatique.

Pharmacocinétique

• Exposition : étudiée chez 785 patients atteints de mélanome ayant reçu de 0,3 à 10 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 4 doses. La Cmax, la Cmin et l’ASC étaient proportionnelles à la dose, la clairance ne variait pas avec le temps, l’accumulation était de 1,5 fois ou moins et l’état d’équilibre était atteint à la troisième dose. La Cmin moyenne à l’état d’équilibre avec 3 mg/kg était de 19,4 µg/ml.
• Distribution : volume de distribution à l’état d’équilibre d’environ 7,47 l.
• Métabolisme et élimination : n’est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 ; en tant que protéine, il devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés. Clairance systémique d’environ 16,8 ml/h et demi-vie terminale d’environ 15,4 jours.
• Populations particulières : la clairance augmentait avec le poids corporel et la LDH initiale, mais aucun ajustement de la dose n’est nécessaire pour l’un ou l’autre lorsque la dose est calculée par kg. L’âge (23–88 ans), le sexe, l’administration concomitante de budésonide ou de dacarbazine, l’indice de performance, le statut HLA-A2*0201, l’insuffisance hépatique légère, l’insuffisance rénale, l’immunogénicité et un traitement anticancéreux antérieur n’avaient pas d’effet sur la clairance. L’effet de l’origine ethnique n’a pas été examiné. Aucune étude contrôlée n’a été menée chez l’enfant ni en cas d’insuffisance hépatique ou rénale.
• Avec le nivolumab : les modifications de la clairance des deux anticorps en association n’ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes.

• Mélanome : en monothérapie ou en association au nivolumab dans le mélanome avancé (non résécable ou métastatique) chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus. Par rapport au nivolumab seul, il a été démontré que l’association améliore la survie sans progression et la survie globale uniquement chez les patients dont la tumeur exprime faiblement PD-L1.
• Carcinome à cellules rénales (CCR) : en association au nivolumab, traitement de première ligne des adultes atteints d’un CCR avancé de risque intermédiaire/défavorable.
• Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) : en association au nivolumab et à 2 cycles de chimiothérapie à base de platine, traitement de première ligne du CBNPC métastatique chez les adultes dont les tumeurs ne présentent pas de mutation sensibilisante d’EGFR ni de translocation d’ALK.
• Mésothéliome pleural malin (MPM) : en association au nivolumab, traitement de première ligne des adultes atteints d’une maladie non résécable.
• Cancer colorectal (CCR) : en association au nivolumab, chez les adultes atteints d’une maladie avec déficience du système de réparation des mésappariements (dMMR) ou instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H), en traitement de première ligne du CCR non résécable ou métastatique, ou pour le CCR métastatique après une chimiothérapie d’association antérieure à base de fluoropyrimidine.
• Carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) : en association au nivolumab, traitement de première ligne des adultes atteints d’une maladie non résécable avancée, récidivante ou métastatique avec une expression de PD-L1 par les cellules tumorales de 1 % ou plus.
• Carcinome hépatocellulaire (CHC) : en association au nivolumab, traitement de première ligne des adultes atteints d’un CHC non résécable ou avancé.

• Hypersensibilité à l’ipilimumab ou à l’un des excipients.

L’ipilimumab est le plus souvent associé à des réactions dues à une activité immunitaire accrue ou excessive. La plupart d’entre elles, y compris les réactions sévères, se sont résolues après un traitement médical approprié ou l’arrêt de l’ipilimumab. Les réactions de ce type peuvent débuter pendant le traitement ou des mois après la dernière dose.

En monothérapie (3 mg/kg dans le mélanome avancé ; les groupes de fréquence ci-dessous proviennent de 767 patients) : dans l’étude principale de phase 3, les réactions les plus fréquentes (10 % ou plus) étaient la diarrhée, l’éruption cutanée, le prurit, la fatigue, les nausées, les vomissements, la diminution de l’appétit et la douleur abdominale, le plus souvent légères ou modérées. Le traitement a été arrêté pour des effets indésirables chez 10 % des patients.

Avec le nivolumab, avec ou sans chimiothérapie (2 626 patients, tous types de tumeurs confondus) : les réactions les plus fréquentes étaient la fatigue (47 %), l’éruption cutanée (37 %), la diarrhée (35 %), le prurit (29 %), les nausées (27 %), la douleur musculosquelettique (26 %), la pyrexie (23 %), la diminution de l’appétit (22 %) et la toux (21 %). Des réactions de grade 3 à 5 sont survenues chez 66 % des patients et des réactions fatales chez 1,0 %. Chez les patients atteints de mélanome recevant du nivolumab 1 mg/kg avec de l’ipilimumab 3 mg/kg, la fatigue (62 %), l’éruption cutanée (57 %), la diarrhée (52 %), les nausées (42 %), le prurit (40 %), la pyrexie (36 %) et les céphalées (26 %) étaient plus fréquentes d’au moins 10 points de pourcentage que dans les données groupées. Dans le cancer du poumon avec chimiothérapie, l’anémie (32 %) et la neutropénie (15 %) étaient également plus fréquentes.

Association au nivolumab : très fréquents (≥1/10) : infection des voies respiratoires supérieures, anémie, thrombopénie, leucopénie, lymphopénie, neutropénie, hypothyroïdie, diminution de l’appétit, hyperglycémie, hypoglycémie, céphalées, toux, dyspnée, diarrhée, vomissements, nausées, douleur abdominale, constipation, éruption cutanée, prurit, douleur musculosquelettique, arthralgie, fatigue, pyrexie, œdème, ainsi que des élévations biologiques de la phosphatase alcaline, des ASAT, des ALAT, de la bilirubine, de la créatinine, de l’amylase et de la lipase avec des variations du sodium, du potassium et du calcium.

Association : fréquents (≥1/100 à <1/10) : pneumonie, bronchite, conjonctivite, éosinophilie, réaction liée à la perfusion (y compris syndrome de relargage de cytokines), hypersensibilité, hyperthyroïdie, thyroïdite, insuffisance surrénalienne, hypophysite, hypopituitarisme, diabète sucré, déshydratation, perte de poids, sensations vertigineuses, neuropathie périphérique, vision trouble, sécheresse oculaire, tachycardie, fibrillation auriculaire, hypertension, pneumopathie inflammatoire, embolie pulmonaire, épanchement pleural, colite, pancréatite, stomatite, gastrite, sécheresse buccale, hépatite, alopécie, vitiligo, urticaire, sécheresse cutanée, érythème, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, arthrite, insuffisance rénale (y compris atteinte rénale aiguë), douleur thoracique, douleur, frissons.

Association : peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : neutropénie fébrile, acidocétose diabétique, acidose métabolique, polyneuropathie, paralysie du nerf péronier, neuropathie auto-immune, encéphalite, myasthénie grave, syndrome de chevauchement myocardite-myosite-myasthénie grave, uvéite, épisclérite, myocardite, arythmie, bradycardie, duodénite, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, psoriasis, pseudopolyarthrite rhizomélique, myopathie, myosite, néphrite.

Association : rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : méningite aseptique, sarcoïdose, hypoparathyroïdie, syndrome de Guillain-Barré, névrite, myélite, syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, décollement séreux de la rétine, perforation intestinale, insuffisance pancréatique exocrine, maladie cœliaque, nécrolyse épidermique toxique, lichen scléreux, spondylarthropathie, syndrome de Gougerot-Sjögren, rhabdomyolyse, cystite non infectieuse.

Association : fréquence indéterminée : lymphohistiocytose hémophagocytaire, rejet de greffe d’organe solide, syndrome de lyse tumorale, affections péricardiques.

Monothérapie : très fréquents (≥1/10) : diminution de l’appétit, diarrhée, vomissements, nausées, constipation, douleur abdominale, éruption cutanée, prurit, douleur musculosquelettique, fatigue, réaction au site d’injection, pyrexie, œdème, douleur.

Monothérapie : fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis, infection des voies urinaires et respiratoires, douleur tumorale, anémie, lymphopénie, thrombopénie, neutropénie, hypopituitarisme (y compris hypophysite), hypothyroïdie, déshydratation, hypokaliémie, hyponatrémie, perte de poids, état confusionnel, dépression, neuropathie périphérique, sensations vertigineuses, céphalées, léthargie, neuropathie crânienne, œdème cérébral, vision trouble, douleur oculaire, arythmie, fibrillation auriculaire, hypotension, bouffées vasomotrices, dyspnée, toux, hémorragie gastro-intestinale, colite, inflammation des muqueuses, stomatite, anomalie de la fonction hépatique, dermatite, érythème, vitiligo, urticaire, alopécie, arthralgie, myalgie, arthrite, insuffisance rénale, frissons, asthénie, élévations des ALAT, ASAT, de la phosphatase alcaline, de la bilirubine et de la lipase.

Monothérapie : peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : choc septique, pneumonie, anémie hémolytique, hypersensibilité, insuffisance surrénalienne, hyperthyroïdie, hypogonadisme, syndrome de lyse tumorale, syndrome de Guillain-Barré, méningite aseptique, encéphalite, uvéite, vascularite, pneumopathie inflammatoire, syndrome de détresse respiratoire, perforation gastro-intestinale, péritonite, pancréatite, insuffisance hépatique, hépatite, nécrolyse épidermique toxique, myosite, glomérulonéphrite, néphrite auto-immune, défaillance multiviscérale, réaction liée à la perfusion.

Monothérapie : rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : diabète de type 1 (y compris acidocétose diabétique), thyroïdite, myasthénie grave, syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, artérite temporale, insuffisance pancréatique exocrine, maladie cœliaque, érythème polymorphe, psoriasis, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), polymyosite. Très rares (<1/10 000) : réaction anaphylactique. Fréquence indéterminée : lymphohistiocytose hémophagocytaire, rejet de greffe d’organe solide, myélite, pemphigoïde.

• Métabolisme : l’ipilimumab est un anticorps monoclonal et n’est pas métabolisé par le cytochrome P450 ni par d’autres enzymes du métabolisme des médicaments. Dans une étude avec la dacarbazine ou le paclitaxel/carboplatine, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente n’a été observée.
• Corticoïdes : les corticoïdes systémiques avant le début de l’ipilimumab doivent être évités car ils peuvent interférer avec son activité et son efficacité. Une fois le traitement commencé, des corticoïdes ou d’autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés pour traiter les réactions d’origine immunologique sans que l’efficacité semble réduite.
• Traitement immunosuppresseur : l’ipilimumab renforce la réponse immunitaire et peut interférer avec le traitement immunosuppresseur, provoquant une poussée de la maladie sous-jacente ou un rejet de greffe.
• Anticoagulants : ils augmentent le risque d’hémorragie gastro-intestinale, qui est une réaction à l’ipilimumab ; les patients qui en ont besoin doivent donc être étroitement surveillés.
• Vémurafénib : administré en même temps que l’ipilimumab 3 mg/kg, le vémurafénib a été associé à des élévations asymptomatiques de grade 3 des transaminases et de la bilirubine ; l’utilisation concomitante n’est donc pas recommandée. Après un traitement antérieur par vémurafénib, les réactions cutanées de grade 3 ou plus ont été plus fréquentes avec l’ipilimumab 10 mg/kg ; la prudence est donc recommandée.

Le traitement doit être instauré et supervisé par des médecins spécialistes expérimentés dans le traitement du cancer. Lorsque l’indication l’exige, l’expression de PD-L1 doit être confirmée par un test validé et le statut MSI-H/dMMR évalué avec un test portant le marquage CE. L’ipilimumab est administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes, non dilué ou dilué avec du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou du glucose à 50 mg/ml (5 %) jusqu’à 1–4 mg/ml, et jamais en injection rapide ni en bolus. Avec le nivolumab, le nivolumab est administré en premier, puis l’ipilimumab, puis la chimiothérapie si elle est utilisée, le même jour, chacun dans une poche distincte avec son propre filtre. Les tests de la fonction hépatique et thyroïdienne sont contrôlés à l’initiation et avant chaque dose.

Dose recommandée selon l’indication

• Mélanome, monothérapie (adultes et adolescents de 12 ans et plus) : 3 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 4 doses. L’ensemble du traitement d’induction doit être administré selon la tolérance, même si de nouvelles lésions apparaissent ou si les lésions existantes augmentent ; la réponse n’est évaluée qu’après l’induction.
• Mélanome avec le nivolumab : ipilimumab 3 mg/kg avec nivolumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 4 doses, puis nivolumab seul (240 mg toutes les 2 semaines ou 480 mg toutes les 4 semaines ; chez les adolescents de moins de 50 kg, 3 mg/kg toutes les 2 semaines ou 6 mg/kg toutes les 4 semaines). La première dose de nivolumab après l’association est administrée 3 semaines plus tard pour le schéma toutes les 2 semaines et 6 semaines plus tard pour le schéma toutes les 4 semaines.
• Carcinome à cellules rénales : ipilimumab 1 mg/kg avec nivolumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 4 doses, puis nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 480 mg toutes les 4 semaines.
• Cancer colorectal dMMR ou MSI-H, première ligne : ipilimumab 1 mg/kg avec nivolumab 240 mg toutes les 3 semaines jusqu’à 4 doses, puis nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 480 mg toutes les 4 semaines. Après une chimiothérapie antérieure à base de fluoropyrimidine : ipilimumab 1 mg/kg avec nivolumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 4 doses, puis nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines. Le nivolumab est poursuivi jusqu’à la progression, une toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois sans progression.
• Mésothéliome pleural malin : ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines avec nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines, jusqu’à 24 mois chez les patients sans progression.
• Carcinome épidermoïde de l’œsophage : ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines avec nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines ou 360 mg toutes les 3 semaines, jusqu’à la progression, une toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois sans progression.
• Carcinome hépatocellulaire : ipilimumab 3 mg/kg avec nivolumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines jusqu’à 4 doses, puis nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 480 mg toutes les 4 semaines, jusqu’à la progression, une toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois.
• CBNPC : ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines avec nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines et chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines ; après 2 cycles de chimiothérapie, ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines avec nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines, jusqu’à la progression, une toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois sans progression.
• Durée : tant que le bénéfice clinique persiste ou jusqu’à ce que le traitement ne soit plus toléré, dans la limite de l’un des maximums ci-dessus. Des réponses atypiques (augmentation transitoire précoce de la taille de la tumeur ou petites lésions nouvelles suivies d’une réduction) surviennent ; les patients cliniquement stables présentant des signes précoces de progression peuvent donc poursuivre jusqu’à confirmation de la progression.

Report et arrêt du traitement

Les doses ne sont jamais augmentées ni réduites. Une dose est différée ou le traitement arrêté selon la réaction.

• Monothérapie, arrêt définitif : diarrhée ou colite de grade 3 ou 4 (douleur abdominale intense, selles sanglantes, hémorragie ou perforation gastro-intestinale) ; élévation de grade 3 ou 4 des ASAT, ALAT ou de la bilirubine ; éruption cutanée de grade 4 (y compris syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique) ou prurit de grade 3 ; neuropathie motrice ou sensitive de grade 3 ou 4 ; réaction d’origine immunologique de grade 3 ou plus touchant d’autres organes (par exemple néphrite, pneumopathie inflammatoire, pancréatite, myocardite non infectieuse, diabète) et troubles oculaires de grade 2 ou plus ne répondant pas au traitement topique. Les patients atteints d’un trouble endocrinien sévère contrôlé par un traitement hormonal substitutif peuvent poursuivre.
• Monothérapie, différer la dose : diarrhée ou colite modérée non contrôlée, durant 5–7 jours ou récidivante ; élévation de grade 2 des ASAT, ALAT ou de la bilirubine ; éruption cutanée de grade 3 ou prurit étendu de grade 2 ; troubles endocriniens sévères non contrôlés par un traitement hormonal substitutif ; diabète de grade 3 ; neuropathie ou faiblesse musculaire inexpliquée de grade 2 durant plus de 4 jours. Reprendre lorsque la réaction redescend au grade 1 ou moins ou à la valeur initiale ; dans le cas contraire, arrêter. Les doses différées peuvent être reprises jusqu’à ce que les 4 doses aient été administrées ou que 16 semaines se soient écoulées depuis la première dose, selon la première éventualité.
• Avec le nivolumab : différer en cas de pneumopathie inflammatoire, de colite ou d’élévation des ASAT, ALAT ou de la bilirubine de grade 2, d’élévation de la créatinine de grade 2 ou 3, de troubles thyroïdiens symptomatiques ou d’hypophysite de grade 2 ou 3, d’insuffisance surrénalienne de grade 2, de diabète de grade 3, d’éruption cutanée de grade 3, de myocardite de grade 2 et de syndrome de chevauchement myocardite-myosite-myasthénie grave de grade 2. Arrêter définitivement en cas de pneumopathie inflammatoire, de colite, d’élévation des tests hépatiques, de myocardite et de syndrome de chevauchement de grade 3 ou 4 ; d’éruption cutanée de grade 4 et d’élévation de la créatinine de grade 4 ; d’insuffisance surrénalienne de grade 3 ou 4 ; de troubles endocriniens menaçant le pronostic vital ; et de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique. Dans le carcinome hépatocellulaire, les seuils hépatiques dépendent des valeurs initiales (voir le RCP).
• Association en général : arrêter en cas de toute réaction de grade 4 ou de réaction de grade 3 récidivante, de réactions de grade 2 ou 3 persistant malgré le traitement, ou si la dose de corticoïde ne peut pas être réduite à 10 mg de prednisone ou équivalent par jour. Si l’un des deux anticorps est différé, l’autre l’est aussi ; après un retard, l’association ou le nivolumab seul peut être repris.

Populations particulières

• Sujets âgés (65 ans et plus) : pas de différence globale de sécurité ni d’efficacité et pas d’ajustement de la dose. Les données de patients atteints de CCR en première ligne âgés de 75 ans ou plus sont trop limitées pour tirer des conclusions.
• Insuffisance rénale : non étudiée ; pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère à modérée d’après la pharmacocinétique de population.
• Insuffisance hépatique : non étudiée ; pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère. À utiliser avec prudence si, à l’initiation, les transaminases sont égales ou supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale ou si la bilirubine est supérieure à 3 fois la limite supérieure.
• Enfants et adolescents : la monothérapie n’est pas établie chez les enfants de moins de 12 ans et ne doit pas être utilisée ; l’association au nivolumab n’est pas établie avant 18 ans, sauf chez les adolescents de 12 ans et plus atteints de mélanome.

Réactions d’origine immunologique

L’ipilimumab provoque des réactions inflammatoires dues à une activité immunitaire accrue, qui peuvent être sévères ou menacer le pronostic vital et toucher le tube digestif, le foie, la peau, le système nerveux, les glandes endocrines et d’autres organes. La plupart surviennent pendant la période d’induction, mais un début des mois après la dernière dose est possible. Sauf si une autre cause est trouvée, la diarrhée, l’augmentation de la fréquence des selles, les selles sanglantes, l’élévation des tests hépatiques, l’éruption cutanée et les troubles endocriniens sont traités comme étant d’origine immunologique. Lorsque l’ipilimumab est associé au nivolumab, les patients doivent être surveillés pendant au moins 5 mois après la dernière dose. En cas de suspicion de réaction, la cause doit être confirmée ou les autres causes écartées, la dose suivante différée et une corticothérapie débutée ; dès que la réaction s’améliore, le corticoïde est diminué progressivement sur au moins 1 mois, car une diminution rapide peut faire réapparaître la réaction. D’autres immunosuppresseurs sont ajoutés en l’absence d’amélioration. L’association ne doit pas être reprise tant que le patient a besoin de doses immunosuppressives de corticoïdes, et des antibiotiques prophylactiques doivent être administrés pour prévenir les infections opportunistes pendant l’immunosuppression.

Réactions gastro-intestinales

Des colites sévères et des perforations gastro-intestinales, y compris des cas fatals, sont survenues. Une diarrhée, une augmentation de la fréquence des selles, des douleurs abdominales ou du sang dans les selles nécessitent un bilan infectieux des selles et des soins symptomatiques. Une diarrhée légère à modérée permet de poursuivre le traitement ; si elle dure 5–7 jours ou récidive, la dose est différée et une corticothérapie (par exemple prednisone 1 mg/kg) est débutée. Une diarrhée ou une colite sévère nécessite l’arrêt définitif et des corticoïdes intraveineux à forte dose immédiatement, et le patient doit être examiné à la recherche d’une perforation ou d’une péritonite. Une infection ou une réactivation à cytomégalovirus a été rapportée après la commercialisation dans des colites réfractaires aux corticoïdes. En cas de colite réfractaire aux corticoïdes, un autre immunosuppresseur tel que l’infliximab peut être ajouté si les autres causes sont écartées, mais l’infliximab ne doit pas être utilisé en cas de suspicion de perforation ou de sepsis.

Hépatotoxicité

Des hépatites sévères, y compris des insuffisances hépatiques fatales, sont survenues. Les transaminases et la bilirubine doivent être contrôlées avant chaque dose, car des modifications précoces peuvent précéder les symptômes. Les autres causes (infection, progression tumorale, autres médicaments) doivent être écartées. Des élévations de grade 2 imposent de différer la dose ; des élévations de grade 3 ou 4 imposent l’arrêt définitif et des corticoïdes à forte dose (par exemple méthylprednisolone 2 mg/kg par jour), diminués progressivement sur au moins 1 mois. Le mycophénolate mofétil peut être envisagé en l’absence de réponse aux corticoïdes.

Réactions cutanées

L’éruption cutanée et le prurit sont le plus souvent légers ou modérés. De rares cas de nécrolyse épidermique toxique et de syndrome de Stevens-Johnson, dont certains fatals, ainsi que de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), parfois après une latence de deux à huit semaines, sont survenus. La prudence s’impose chez les patients ayant présenté une réaction cutanée sévère lors d’un traitement anticancéreux immunostimulant antérieur. Si des signes de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique apparaissent, le traitement est arrêté et le patient adressé à une unité spécialisée.

Réactions neurologiques

Des cas fatals de syndrome de Guillain-Barré et des symptômes évoquant une myasthénie grave ont été rapportés. Une neuropathie motrice inexpliquée, une faiblesse musculaire ou une neuropathie sensitive durant plus de 4 jours doivent être évaluées et les autres causes écartées. Une neuropathie de grade 3 ou 4 nécessite l’arrêt définitif et des corticoïdes par voie intraveineuse.

Néphrite et dysfonctionnement rénal

Avec le nivolumab, des néphrites sévères et des dysfonctionnements rénaux sont survenus, généralement d’abord observés sous la forme d’une élévation asymptomatique de la créatinine sérique. La fonction rénale doit être surveillée.

Réactions endocriniennes

Une hypophysite, un hypopituitarisme, une insuffisance surrénalienne, une hypothyroïdie, une hyperthyroïdie, un diabète de type 1 et une acidocétose diabétique peuvent survenir. Les symptômes sont souvent non spécifiques (céphalées, fatigue, anomalies du champ visuel, modifications du comportement, troubles électrolytiques, tension artérielle basse) et peuvent simuler des métastases cérébrales. Une crise surrénalienne doit être écartée, et ses signes (déshydratation sévère, hypotension, choc) imposent des corticoïdes intraveineux immédiats. Les patients sont surveillés pour détecter une hyperglycémie et des modifications thyroïdiennes ; un traitement hormonal substitutif peut être nécessaire à long terme.

Pneumopathie inflammatoire, myocardite et myotoxicité (association au nivolumab)

Des pneumopathies inflammatoires sévères ou une pneumopathie interstitielle, y compris des cas fatals, sont survenues ; les patients sont surveillés pour détecter des modifications radiographiques, une dyspnée et une hypoxie. Des événements cardiaques et pulmonaires, y compris une embolie pulmonaire, ont également été rapportés, et l’association doit être arrêtée en cas de réactions cardiaques ou pulmonaires sévères menaçant le pronostic vital ou récidivantes. Des myosites, myocardites et rhabdomyolyses, dont certaines fatales, ainsi que le syndrome de chevauchement myocardite, myosite et myasthénie grave sont survenus ; une suspicion de myocardite nécessite sans délai des corticoïdes à forte dose (prednisone ou méthylprednisolone 1 à 2 mg/kg/jour) et un avis cardiologique.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportées. Les réactions sévères ou menaçant le pronostic vital nécessitent l’arrêt de la perfusion ; les patients présentant des réactions légères ou modérées peuvent poursuivre sous surveillance étroite et avec une prémédication.

Autres réactions d’origine immunologique

Des uvéites, une éosinophilie, une élévation de la lipase, des glomérulonéphrites, des iritis, des anémies hémolytiques, une élévation de l’amylase, des pneumopathies inflammatoires, une défaillance multiviscérale et, après la commercialisation, un syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, un décollement séreux de la rétine et des cystites non infectieuses ont été rapportés. Une perte de vision transitoire est survenue avec une inflammation oculaire, et des collyres corticoïdes peuvent être envisagés. Un rejet de greffe d’organe solide a été rapporté, et l’ipilimumab peut augmenter le risque chez les receveurs de greffe. Une lymphohistiocytose hémophagocytaire a été observée avec l’ipilimumab seul ou avec un inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1 ; si elle est confirmée, le traitement est arrêté.

Précautions propres à certaines maladies

• Mélanome : les patients atteints de mélanome oculaire, de mélanome primitif du système nerveux central et de métastases cérébrales actives n’étaient pas inclus dans l’essai principal. L’association au nivolumab améliore la survie sans progression par rapport au nivolumab seul uniquement chez les patients dont la tumeur exprime faiblement PD-L1, et son délai d’action est retardé, ce qui est important en cas de maladie évoluant rapidement.
• Carcinome épidermoïde de l’œsophage et carcinome hépatocellulaire : davantage de décès sont survenus dans les 4 mois (œsophage) et 6 mois (foie) avec l’association qu’avec le comparateur ; le délai d’action retardé et les facteurs pronostiques défavorables doivent donc être pris en compte.
• Patients exclus des études de l’association : score de performance initial de 2 ou plus, métastases cérébrales actives, maladie auto-immune active, besoin d’une immunosuppression systémique et, selon l’indication, plusieurs affections propres à la maladie. À utiliser avec prudence dans ces groupes après avoir évalué le bénéfice et le risque. Les données chez les patients atteints de CBNPC âgés de 75 ans ou plus sont limitées.

Maladie auto-immune

Les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune n’ont pas été évalués. L’ipilimumab doit être évité lorsqu’une activation immunitaire supplémentaire pourrait menacer immédiatement le pronostic vital, et utilisé avec prudence, après évaluation du bénéfice et du risque, chez les autres patients ayant de tels antécédents.

Sodium

Chaque flacon de 10 ml contient 23 mg de sodium et chaque flacon de 40 ml 92 mg, ce dont il faut tenir compte chez les patients suivant un régime à teneur contrôlée en sodium.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. L’IgG1 humaine traverse le placenta. L’ipilimumab n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace, sauf si le bénéfice l’emporte sur le risque.
• Allaitement : l’ipilimumab était présent à de très faibles concentrations dans le lait de singes ; on ne sait pas s’il passe dans le lait humain. Il faut décider d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre le traitement.
• Fertilité : non étudiée.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement consignés.

Effets sur la conduite

L’ipilimumab a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En raison de réactions telles que la fatigue, les patients doivent être prudents jusqu’à ce qu’ils soient sûrs que cela ne les affecte pas.

Conserver les flacons au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Maintenir la chaîne du froid ininterrompue pendant le transport et la manipulation. Pour la conservation après ouverture ou dilution, voir Durée de conservation.

• Flacon non ouvert : 3 ans.
• Après ouverture ou dilution : d’un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le médicament doit être perfusé, ou dilué puis perfusé, immédiatement. La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation du concentré non dilué ou dilué (1 à 4 mg/ml) a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C et à 2–8 °C. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la solution pour perfusion peut être conservée jusqu’à 24 heures au réfrigérateur (2–8 °C) ou à température ambiante (20–25 °C).

Sur ordonnance uniquement (Rx) ; le traitement est instauré et supervisé par des médecins spécialistes expérimentés dans le traitement du cancer. L’ipilimumab est administré en perfusion intraveineuse à l’hôpital ou en clinique ; il est donc livré à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, dans des conditions de chaîne du froid à 2–8 °C.