Ipilimumab

Ipilimumab è un anticorpo monoclonale anti-CTLA-4 interamente umano (IgG1 kappa), prodotto in cellule ovariche di criceto cinese mediante la tecnologia del DNA ricombinante. CTLA-4 (antigene 4 associato ai linfociti T citotossici) è un freno fondamentale dell’attività dei linfociti T; bloccarlo libera questo freno, in modo che i linfociti T possano attaccare le cellule tumorali.

Meccanismo d’azione

• Competizione con CD28: CTLA-4 compete con la molecola stimolatoria CD28 per il legame a B7 sulle cellule presentanti l’antigene. Entrambe si trovano sui linfociti T.
• Blocco del checkpoint: ipilimumab blocca i segnali inibitori indotti da CTLA-4, il che aumenta il numero di linfociti T effettori reattivi che si mobilitano per sferrare un attacco diretto dei linfociti T contro le cellule tumorali.
• Linfociti T regolatori: il blocco di CTLA-4 può anche ridurre la funzione dei linfociti T regolatori. Ipilimumab può causare una deplezione selettiva dei linfociti T regolatori nel sito tumorale, il che aumenta il rapporto tra linfociti T effettori e linfociti T regolatori all’interno del tumore e favorisce la morte delle cellule tumorali.
• Marcatori immunitari: nei pazienti con melanoma, la conta assoluta dei linfociti è aumentata durante le dosi di induzione (in modo dose-dipendente negli studi di fase 2), insieme a un maggior numero di linfociti T CD4 e CD8 attivati HLA-DR-positivi e di linfociti T della memoria centrale e della memoria effettrice.
• Con nivolumab: il blocco duplice di CTLA-4 e PD-1 ha fornito un’attività antitumorale sinergica in modelli tumorali murini e ha migliorato le risposte antitumorali nel melanoma metastatico.

Farmacocinetica

• Esposizione: studiata in 785 pazienti con melanoma trattati con una dose da 0,3 a 10 mg/kg ogni 3 settimane per 4 dosi. Cmax, Cmin e AUC sono risultate proporzionali alla dose, la clearance non è cambiata nel tempo, l’accumulo è stato di 1,5 volte o inferiore e lo stato stazionario è stato raggiunto entro la terza dose. La Cmin media allo stato stazionario con 3 mg/kg era di 19,4 µg/ml.
• Distribuzione: volume di distribuzione allo stato stazionario di circa 7,47 l.
• Metabolismo ed eliminazione: non viene metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450; in quanto proteina, si prevede che venga degradato in piccoli peptidi e amminoacidi. Clearance sistemica di circa 16,8 ml/h ed emivita terminale di circa 15,4 giorni.
• Popolazioni speciali: la clearance è aumentata con il peso corporeo e con la LDH basale, ma non è necessario alcun aggiustamento della dose per nessuno dei due quando la dose è calcolata per kg. L’età (23–88 anni), il sesso, la somministrazione concomitante di budesonide o dacarbazina, lo stato di performance, lo stato HLA-A2*0201, la compromissione epatica lieve, la compromissione renale, l’immunogenicità e la precedente terapia antitumorale non hanno avuto effetto sulla clearance. L’effetto della razza non è stato esaminato. Non sono stati condotti studi controllati nei bambini né nella compromissione epatica o renale.
• Con nivolumab: le variazioni della clearance di entrambi gli anticorpi in associazione non sono state considerate clinicamente rilevanti.

• Melanoma: in monoterapia o in associazione a nivolumab per il melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni. Rispetto a nivolumab da solo, è stato dimostrato che l’associazione migliora la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale solo nei pazienti con bassa espressione di PD-L1 nel tumore.
• Carcinoma a cellule renali (RCC): in associazione a nivolumab, trattamento di prima linea degli adulti con RCC avanzato a rischio intermedio/sfavorevole.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC): in associazione a nivolumab e a 2 cicli di chemioterapia a base di platino, trattamento di prima linea dell’NSCLC metastatico negli adulti i cui tumori non presentano mutazione sensibilizzante di EGFR né traslocazione di ALK.
• Mesotelioma pleurico maligno (MPM): in associazione a nivolumab, trattamento di prima linea degli adulti con malattia non resecabile.
• Carcinoma del colon-retto (CRC): in associazione a nivolumab, per gli adulti con malattia con deficit del sistema di riparazione del mismatch (dMMR) o con elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H), come trattamento di prima linea del CRC non resecabile o metastatico, o per il CRC metastatico dopo precedente chemioterapia di associazione a base di fluoropirimidina.
• Carcinoma squamocellulare dell’esofago (OSCC): in associazione a nivolumab, trattamento di prima linea degli adulti con malattia non resecabile avanzata, ricorrente o metastatica con espressione di PD-L1 nelle cellule tumorali pari o superiore all’1%.
• Carcinoma epatocellulare (HCC): in associazione a nivolumab, trattamento di prima linea degli adulti con HCC non resecabile o avanzato.

• Ipersensibilità a ipilimumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Ipilimumab è più spesso associato a reazioni causate da un’attività immunitaria aumentata o eccessiva. La maggior parte di esse, comprese quelle gravi, si è risolta dopo un trattamento medico appropriato o la sospensione di ipilimumab. Reazioni di questo tipo possono iniziare durante il trattamento o mesi dopo l’ultima dose.

In monoterapia (3 mg/kg nel melanoma avanzato; i gruppi di frequenza riportati di seguito derivano da 767 pazienti): nel principale studio di fase 3 le reazioni più frequenti (10% o più) sono state diarrea, eruzione cutanea, prurito, affaticamento, nausea, vomito, diminuzione dell’appetito e dolore addominale, per lo più lievi o moderate. Il trattamento è stato interrotto per reazioni avverse nel 10% dei pazienti.

Con nivolumab, con o senza chemioterapia (2.626 pazienti con diversi tipi di tumore): le reazioni più frequenti sono state affaticamento (47%), eruzione cutanea (37%), diarrea (35%), prurito (29%), nausea (27%), dolore muscoloscheletrico (26%), piressia (23%), diminuzione dell’appetito (22%) e tosse (21%). Reazioni di grado da 3 a 5 si sono verificate nel 66% e reazioni fatali nell’1,0%. Nei pazienti con melanoma trattati con nivolumab 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg, affaticamento (62%), eruzione cutanea (57%), diarrea (52%), nausea (42%), prurito (40%), piressia (36%) e cefalea (26%) sono risultati più frequenti di almeno 10 punti percentuali rispetto ai dati aggregati. Nel carcinoma polmonare con chemioterapia, anemia (32%) e neutropenia (15%) sono risultate analogamente più frequenti.

Associazione con nivolumab: molto comuni (≥1/10): infezione delle vie respiratorie superiori, anemia, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia, neutropenia, ipotiroidismo, diminuzione dell’appetito, iperglicemia, ipoglicemia, cefalea, tosse, dispnea, diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, stipsi, eruzione cutanea, prurito, dolore muscoloscheletrico, artralgia, affaticamento, piressia, edema, e aumenti nei valori di laboratorio di fosfatasi alcalina, AST, ALT, bilirubina, creatinina, amilasi e lipasi con variazioni di sodio, potassio e calcio.

Associazione: comuni (≥1/100, <1/10): polmonite, bronchite, congiuntivite, eosinofilia, reazione correlata a infusione (inclusa sindrome da rilascio di citochine), ipersensibilità, ipertiroidismo, tiroidite, insufficienza surrenalica, ipofisite, ipopituitarismo, diabete mellito, disidratazione, diminuzione del peso, capogiro, neuropatia periferica, visione offuscata, secchezza oculare, tachicardia, fibrillazione atriale, ipertensione, pneumonite, embolia polmonare, versamento pleurico, colite, pancreatite, stomatite, gastrite, bocca secca, epatite, alopecia, vitiligine, orticaria, cute secca, eritema, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artrite, insufficienza renale (inclusa lesione renale acuta), dolore toracico, dolore, brividi.

Associazione: non comuni (≥1/1.000, <1/100): neutropenia febbrile, chetoacidosi diabetica, acidosi metabolica, polineuropatia, paralisi del nervo peroneo, neuropatia autoimmune, encefalite, miastenia grave, sindrome da sovrapposizione miocardite-miosite-miastenia grave, uveite, episclerite, miocardite, aritmia, bradicardia, duodenite, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, psoriasi, polimialgia reumatica, miopatia, miosite, nefrite.

Associazione: rari (≥1/10.000, <1/1.000): meningite asettica, sarcoidosi, ipoparatiroidismo, sindrome di Guillain-Barré, neurite, mielite, sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, distacco sieroso della retina, perforazione intestinale, insufficienza pancreatica esocrina, celiachia, necrolisi epidermica tossica, lichen sclerosus, spondiloartropatia, sindrome di Sjögren, rabdomiolisi, cistite non infettiva.

Associazione: non nota: linfoistiocitosi emofagocitica, rigetto di trapianto di organo solido, sindrome da lisi tumorale, patologie pericardiche.

Monoterapia: molto comuni (≥1/10): diminuzione dell’appetito, diarrea, vomito, nausea, stipsi, dolore addominale, eruzione cutanea, prurito, dolore muscoloscheletrico, affaticamento, reazione in sede di iniezione, piressia, edema, dolore.

Monoterapia: comuni (≥1/100, <1/10): sepsi, infezione delle vie urinarie e respiratorie, dolore tumorale, anemia, linfopenia, trombocitopenia, neutropenia, ipopituitarismo (inclusa ipofisite), ipotiroidismo, disidratazione, ipopotassiemia, iponatriemia, diminuzione del peso, stato confusionale, depressione, neuropatia periferica, capogiro, cefalea, letargia, neuropatia cranica, edema cerebrale, visione offuscata, dolore oculare, aritmia, fibrillazione atriale, ipotensione, vampate di calore, dispnea, tosse, emorragia gastrointestinale, colite, infiammazione della mucosa, stomatite, funzionalità epatica anomala, dermatite, eritema, vitiligine, orticaria, alopecia, artralgia, mialgia, artrite, insufficienza renale, brividi, astenia, aumenti di ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina e lipasi.

Monoterapia: non comuni (≥1/1.000, <1/100): shock settico, polmonite, anemia emolitica, ipersensibilità, insufficienza surrenalica, ipertiroidismo, ipogonadismo, sindrome da lisi tumorale, sindrome di Guillain-Barré, meningite asettica, encefalite, uveite, vasculite, pneumonite, sindrome da distress respiratorio, perforazione gastrointestinale, peritonite, pancreatite, insufficienza epatica, epatite, necrolisi epidermica tossica, miosite, glomerulonefrite, nefrite autoimmune, insufficienza multiorgano, reazione correlata a infusione.

Monoterapia: rari (≥1/10.000, <1/1.000): diabete mellito di tipo 1 (inclusa chetoacidosi diabetica), tiroidite, miastenia grave, sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, arterite temporale, insufficienza pancreatica esocrina, celiachia, eritema multiforme, psoriasi, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), polimiosite. Molto rari (<1/10.000): reazione anafilattica. Non nota: linfoistiocitosi emofagocitica, rigetto di trapianto di organo solido, mielite, pemfigoide.

• Metabolismo: ipilimumab è un anticorpo monoclonale e non viene metabolizzato dal citocromo P450 o da altri enzimi che metabolizzano i farmaci. In uno studio con dacarbazina o paclitaxel/carboplatino non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.
• Corticosteroidi: l’uso di corticosteroidi sistemici prima di iniziare ipilimumab deve essere evitato perché possono interferire con la sua attività e la sua efficacia. Dopo l’inizio del trattamento, corticosteroidi o altri immunosoppressori possono essere usati per trattare le reazioni immuno-correlate senza che apparentemente l’efficacia si riduca.
• Terapia immunosoppressiva: ipilimumab potenzia la risposta immunitaria e può interferire con la terapia immunosoppressiva, causando una riacutizzazione della malattia di base o il rigetto del trapianto.
• Anticoagulanti: aumentano il rischio di emorragia gastrointestinale, che è una reazione a ipilimumab, pertanto i pazienti che ne hanno bisogno devono essere monitorati attentamente.
• Vemurafenib: somministrato insieme a ipilimumab 3 mg/kg, vemurafenib è stato associato ad aumenti asintomatici di grado 3 delle transaminasi e della bilirubina, pertanto l’uso concomitante non è raccomandato. Dopo un precedente trattamento con vemurafenib, le reazioni cutanee di grado 3 o superiore sono state più frequenti con ipilimumab 10 mg/kg, pertanto si raccomanda cautela.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da medici specialisti esperti nel trattamento del cancro. Quando l’indicazione lo richiede, l’espressione di PD-L1 deve essere confermata con un test validato e lo stato MSI-H/dMMR valutato con un test con marchio CE. Ipilimumab viene somministrato come infusione endovenosa della durata di 30 minuti, non diluito o diluito con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o glucosio 50 mg/ml (5%) a 1–4 mg/ml, e mai come iniezione rapida o in bolo. Con nivolumab, viene somministrato per primo nivolumab, poi ipilimumab, poi la chemioterapia se utilizzata, nello stesso giorno, ciascuno in una sacca separata con il proprio filtro. I test di funzionalità epatica e tiroidea vengono controllati al basale e prima di ogni dose.

Dose raccomandata per indicazione

• Melanoma, monoterapia (adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni): 3 mg/kg ogni 3 settimane per 4 dosi. L’intero ciclo di induzione deve essere somministrato se tollerato, anche se compaiono nuove lesioni o quelle esistenti aumentano; la risposta viene valutata solo dopo l’induzione.
• Melanoma con nivolumab: ipilimumab 3 mg/kg con nivolumab 1 mg/kg ogni 3 settimane per 4 dosi, poi nivolumab da solo (240 mg ogni 2 settimane o 480 mg ogni 4 settimane; negli adolescenti di peso inferiore a 50 kg, 3 mg/kg ogni 2 settimane o 6 mg/kg ogni 4 settimane). La prima dose di nivolumab dopo l’associazione viene somministrata 3 settimane dopo per lo schema ogni 2 settimane e 6 settimane dopo per lo schema ogni 4 settimane.
• Carcinoma a cellule renali: ipilimumab 1 mg/kg con nivolumab 3 mg/kg ogni 3 settimane per 4 dosi, poi nivolumab 240 mg ogni 2 settimane o 480 mg ogni 4 settimane.
• Carcinoma del colon-retto dMMR o MSI-H, prima linea: ipilimumab 1 mg/kg con nivolumab 240 mg ogni 3 settimane per un massimo di 4 dosi, poi nivolumab 240 mg ogni 2 settimane o 480 mg ogni 4 settimane. Dopo precedente chemioterapia a base di fluoropirimidina: ipilimumab 1 mg/kg con nivolumab 3 mg/kg ogni 3 settimane per 4 dosi, poi nivolumab 240 mg ogni 2 settimane. Nivolumab prosegue fino alla progressione, a tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi senza progressione.
• Mesotelioma pleurico maligno: ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane, fino a 24 mesi nei pazienti senza progressione.
• Carcinoma squamocellulare dell’esofago: ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane con nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane o 360 mg ogni 3 settimane, fino alla progressione, a tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi senza progressione.
• Carcinoma epatocellulare: ipilimumab 3 mg/kg con nivolumab 1 mg/kg ogni 3 settimane per un massimo di 4 dosi, poi nivolumab 240 mg ogni 2 settimane o 480 mg ogni 4 settimane, fino alla progressione, a tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi.
• NSCLC: ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane e chemioterapia a base di platino ogni 3 settimane; dopo 2 cicli di chemioterapia, ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane, fino alla progressione, a tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi senza progressione.
• Durata: finché il beneficio clinico continua o fino a quando il trattamento non è più tollerato, entro uno qualsiasi dei massimi sopra indicati. Si verificano risposte atipiche (un aumento transitorio precoce delle dimensioni del tumore o piccole nuove lesioni seguite da riduzione), pertanto i pazienti clinicamente stabili con segni precoci di progressione possono continuare fino alla conferma della progressione.

Sospensione e interruzione del trattamento

Le dosi non vengono mai aumentate né ridotte. A seconda della reazione, una dose viene sospesa o il trattamento interrotto.

• Monoterapia, interruzione definitiva: diarrea o colite di grado 3 o 4 (dolore addominale intenso, feci sanguinolente, emorragia o perforazione gastrointestinale); aumento di AST, ALT o bilirubina di grado 3 o 4; eruzione cutanea di grado 4 (inclusa sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica) o prurito di grado 3; neuropatia motoria o sensitiva di grado 3 o 4; reazione immuno-correlata di grado 3 o superiore in altri organi (per esempio nefrite, pneumonite, pancreatite, miocardite non infettiva, diabete) e disturbi oculari di grado 2 o superiore che non rispondono alla terapia topica. I pazienti con un grave disturbo endocrino controllato con terapia ormonale sostitutiva possono continuare.
• Monoterapia, sospendere la dose: diarrea o colite moderata non controllata, della durata di 5–7 giorni o ricorrente; aumento di AST, ALT o bilirubina di grado 2; eruzione cutanea di grado 3 o prurito diffuso di grado 2; gravi disturbi endocrini non controllati con terapia ormonale sostitutiva; diabete di grado 3; neuropatia o debolezza muscolare inspiegata di grado 2 della durata superiore a 4 giorni. Riprendere quando la reazione scende a grado 1 o inferiore o al basale; se ciò non avviene, interrompere. Le dosi sospese possono essere riprese fino a quando sono state somministrate tutte e 4 le dosi o fino a 16 settimane dalla prima dose, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
• Con nivolumab: sospendere in caso di pneumonite, colite o aumento di AST, ALT o bilirubina di grado 2, aumento della creatinina di grado 2 o 3, disturbi tiroidei sintomatici o ipofisite di grado 2 o 3, insufficienza surrenalica di grado 2, diabete di grado 3, eruzione cutanea di grado 3, miocardite di grado 2 e sindrome da sovrapposizione miocardite-miosite-miastenia grave di grado 2. Interrompere definitivamente in caso di pneumonite, colite, aumento dei test epatici, miocardite e sindrome da sovrapposizione di grado 3 o 4; eruzione cutanea di grado 4 e aumento della creatinina di grado 4; insufficienza surrenalica di grado 3 o 4; disturbi endocrini potenzialmente letali; e sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica. Nel carcinoma epatocellulare le soglie epatiche dipendono dai valori basali (vedere il RCP).
• Associazione in generale: interrompere in caso di qualsiasi reazione di grado 4 o di reazione ricorrente di grado 3, di reazioni di grado 2 o 3 che persistono nonostante il trattamento, o se la dose di corticosteroide non può essere ridotta a 10 mg di prednisone o equivalente al giorno. Se uno dei due anticorpi viene sospeso, viene sospeso anche l’altro; dopo un ritardo, è possibile riprendere sia l’associazione sia nivolumab da solo.

Popolazioni speciali

• Anziani (65 anni e oltre): nessuna differenza complessiva in termini di sicurezza o efficacia e nessun aggiustamento della dose. I dati dei pazienti con RCC in prima linea di età pari o superiore a 75 anni sono troppo limitati per trarre conclusioni.
• Compromissione renale: non studiata; nessun aggiustamento per la compromissione da lieve a moderata sulla base della farmacocinetica di popolazione.
• Compromissione epatica: non studiata; nessun aggiustamento per la compromissione lieve. Usare con cautela se al basale le transaminasi sono pari o superiori a 5 volte il limite superiore della norma o la bilirubina è superiore a 3 volte il limite superiore.
• Bambini e adolescenti: la monoterapia non è stata stabilita nei bambini di età inferiore a 12 anni e non deve essere usata; l’associazione con nivolumab non è stata stabilita al di sotto dei 18 anni, tranne che negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma.

Reazioni immuno-correlate

Ipilimumab causa reazioni infiammatorie dovute ad aumentata attività immunitaria che possono essere gravi o potenzialmente letali e possono coinvolgere il tratto gastrointestinale, il fegato, la cute, il sistema nervoso, le ghiandole endocrine e altri organi. La maggior parte compare durante il periodo di induzione, ma è possibile un esordio mesi dopo l’ultima dose. Salvo che venga trovata un’altra causa, diarrea, aumento della frequenza delle evacuazioni, feci sanguinolente, aumento dei test epatici, eruzione cutanea e disturbi endocrini vengono trattati come immuno-correlati. Quando ipilimumab è associato a nivolumab, i pazienti devono essere monitorati per almeno 5 mesi dopo l’ultima dose. In caso di sospette reazioni, la causa deve essere confermata o devono essere escluse altre cause, la dose successiva sospesa e iniziati i corticosteroidi; quando la reazione migliora, il corticosteroide viene ridotto gradualmente nell’arco di almeno 1 mese, perché una riduzione rapida può far ricomparire la reazione. Altri immunosoppressori vengono aggiunti se non vi è miglioramento. L’associazione non deve essere ripresa finché il paziente necessita di dosi immunosoppressive di corticosteroidi, e devono essere somministrati antibiotici profilattici per prevenire le infezioni opportunistiche durante l’immunosoppressione.

Reazioni gastrointestinali

Si sono verificate colite grave e perforazione gastrointestinale, compresi casi fatali. Diarrea, aumento della frequenza delle evacuazioni, dolore addominale o sangue nelle feci richiedono una ricerca di infezioni intestinali e cure sintomatiche. La diarrea da lieve a moderata consente di continuare il trattamento; se dura 5–7 giorni o ricompare, la dose viene sospesa e vengono iniziati i corticosteroidi (per esempio prednisone 1 mg/kg). La diarrea o la colite gravi richiedono l’interruzione definitiva e corticosteroidi per via endovenosa ad alte dosi immediatamente, e il paziente deve essere valutato per perforazione o peritonite. Dopo la commercializzazione sono stati segnalati infezione o riattivazione da citomegalovirus nella colite refrattaria agli steroidi. Nella colite refrattaria agli steroidi può essere aggiunto un altro immunosoppressore come infliximab se sono escluse altre cause, ma infliximab non deve essere usato se si sospetta perforazione o sepsi.

Epatotossicità

Si sono verificate epatiti gravi, compresa insufficienza epatica fatale. Le transaminasi e la bilirubina devono essere controllate prima di ogni dose, perché le alterazioni precoci possono precedere i sintomi. Devono essere escluse altre cause (infezione, progressione del tumore, altri medicinali). Gli aumenti di grado 2 comportano la sospensione della dose; gli aumenti di grado 3 o 4 comportano l’interruzione definitiva e corticosteroidi ad alte dosi (per esempio metilprednisolone 2 mg/kg al giorno), ridotti gradualmente nell’arco di almeno 1 mese. Micofenolato mofetile può essere preso in considerazione se non vi è risposta ai corticosteroidi.

Reazioni cutanee

Eruzione cutanea e prurito sono per lo più lievi o moderati. Si sono verificati rari casi di necrolisi epidermica tossica e di sindrome di Stevens-Johnson, alcuni fatali, e di reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), talvolta dopo una latenza da due a otto settimane. È necessaria cautela nei pazienti che hanno avuto una grave reazione cutanea con una precedente terapia antitumorale immunostimolante. Se compaiono segni di sindrome di Stevens-Johnson o di necrolisi epidermica tossica, il trattamento viene interrotto e il paziente inviato a un’unità specializzata.

Reazioni neurologiche

Sono stati segnalati casi fatali di sindrome di Guillain-Barré e sintomi simili alla miastenia grave. La neuropatia motoria inspiegata, la debolezza muscolare o la neuropatia sensitiva della durata superiore a 4 giorni devono essere valutate ed escluse altre cause. La neuropatia di grado 3 o 4 richiede l’interruzione definitiva e corticosteroidi per via endovenosa.

Nefrite e disfunzione renale

Con nivolumab si sono verificate nefrite grave e disfunzione renale, di solito rilevate per la prima volta come aumento asintomatico della creatinina sierica. La funzionalità renale deve essere monitorata.

Reazioni endocrine

Possono verificarsi ipofisite, ipopituitarismo, insufficienza surrenalica, ipotiroidismo, ipertiroidismo, diabete mellito di tipo 1 e chetoacidosi diabetica. I sintomi sono spesso aspecifici (cefalea, affaticamento, difetti del campo visivo, cambiamenti comportamentali, alterazioni elettrolitiche, bassa pressione arteriosa) e possono simulare metastasi cerebrali. Deve essere esclusa una crisi surrenalica, e i suoi segni (grave disidratazione, ipotensione, shock) richiedono corticosteroidi per via endovenosa immediati. I pazienti vengono monitorati per iperglicemia e alterazioni tiroidee; può essere necessaria una terapia ormonale sostitutiva a lungo termine.

Pneumonite, miocardite e miotossicità (associazione con nivolumab)

Si sono verificate pneumonite grave o malattia polmonare interstiziale, compresi casi fatali; i pazienti vengono tenuti sotto osservazione per alterazioni radiografiche, dispnea e ipossia. Sono stati segnalati anche eventi cardiaci e polmonari inclusa embolia polmonare, e l’associazione deve essere interrotta in caso di reazioni cardiache o polmonari gravi potenzialmente letali o ricorrenti. Si sono verificati miosite, miocardite e rabdomiolisi, alcune fatali, e la sindrome da sovrapposizione di miocardite, miosite e miastenia grave; il sospetto di miocardite richiede tempestivamente steroidi ad alte dosi (prednisone o metilprednisolone da 1 a 2 mg/kg/die) e una valutazione cardiologica.

Reazioni correlate a infusione

Sono state segnalate reazioni gravi correlate a infusione. Le reazioni gravi o potenzialmente letali richiedono l’interruzione dell’infusione; i pazienti con reazioni lievi o moderate possono continuare con uno stretto monitoraggio e premedicazione.

Altre reazioni immuno-correlate

Sono stati segnalati uveite, eosinofilia, aumento della lipasi, glomerulonefrite, irite, anemia emolitica, aumento dell’amilasi, pneumonite, insufficienza multiorgano e, dopo la commercializzazione, sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, distacco sieroso della retina e cistite non infettiva. Con l’infiammazione oculare si è verificata perdita transitoria della vista e possono essere presi in considerazione colliri a base di corticosteroidi. È stato segnalato rigetto di trapianto di organo solido e ipilimumab può aumentare il rischio nei pazienti trapiantati. Linfoistiocitosi emofagocitica è stata osservata con ipilimumab da solo o con un inibitore di PD-1 o PD-L1; se confermata, il trattamento viene interrotto.

Precauzioni specifiche per la malattia

• Melanoma: i pazienti con melanoma oculare, melanoma primario del sistema nervoso centrale e metastasi cerebrali attive non erano inclusi nello studio principale. L’associazione con nivolumab migliora la sopravvivenza libera da progressione rispetto a nivolumab da solo solo nei pazienti con bassa espressione di PD-L1 nel tumore, e il suo esordio d’effetto è ritardato, il che è importante nella malattia a rapida progressione.
• Carcinoma squamocellulare dell’esofago e carcinoma epatocellulare: si sono verificati più decessi entro 4 mesi (esofago) e 6 mesi (fegato) con l’associazione rispetto al comparatore, pertanto devono essere considerati l’esordio d’effetto ritardato e le caratteristiche prognostiche sfavorevoli.
• Pazienti esclusi dagli studi sull’associazione: punteggio di performance al basale pari o superiore a 2, metastasi cerebrali attive, malattia autoimmune attiva, necessità di immunosoppressione sistemica e, a seconda dell’indicazione, diverse condizioni specifiche della malattia. Usare con cautela in questi gruppi dopo aver valutato il beneficio e il rischio. I dati nei pazienti con NSCLC di età pari o superiore a 75 anni sono limitati.

Malattia autoimmune

I pazienti con anamnesi di malattia autoimmune non sono stati valutati. Ipilimumab deve essere evitato quando un’ulteriore attivazione immunitaria potrebbe mettere imminentemente in pericolo la vita, e usato con cautela, dopo aver valutato il beneficio e il rischio, in altri pazienti con tale anamnesi.

Sodio

Ogni flaconcino da 10 ml contiene 23 mg di sodio e ogni flaconcino da 40 ml 92 mg, di cui occorre tenere conto nei pazienti che seguono una dieta a contenuto controllato di sodio.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non ci sono dati nelle donne in gravidanza e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. L’IgG1 umana attraversa la placenta. Ipilimumab non è raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non utilizzano una contraccezione efficace, a meno che il beneficio non superi il rischio.
• Allattamento: ipilimumab era presente a livelli molto bassi nel latte delle scimmie; non è noto se passi nel latte umano. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere il trattamento.
• Fertilità: non studiata.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente.

Effetti sulla guida

Ipilimumab ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A causa di reazioni come l’affaticamento, i pazienti devono prestare attenzione finché non sono certi che ciò non li influenzi.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggerli dalla luce. Mantenere ininterrotta la catena del freddo durante il trasporto e la manipolazione. Per la conservazione dopo l’apertura o la diluizione, vedere Durata di conservazione.

• Flaconcino integro: 3 anni.
• Dopo l’apertura o la diluizione: da un punto di vista microbiologico, una volta aperto il medicinale deve essere infuso, oppure diluito e infuso, immediatamente. La stabilità chimica e fisica in uso del concentrato non diluito o diluito (da 1 a 4 mg/ml) è stata dimostrata per 24 ore a 25 °C e a 2–8 °C. Se non utilizzata immediatamente, la soluzione per infusione può essere conservata fino a 24 ore in frigorifero (2–8 °C) o a temperatura ambiente (20–25 °C).

Solo su prescrizione medica (Rx); il trattamento viene iniziato e supervisionato da medici specialisti esperti nel trattamento del cancro. Ipilimumab viene somministrato come infusione endovenosa in ospedale o in clinica, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, in condizioni di catena del freddo a 2–8 °C.