Ipilimumab

Ipilimumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym anty-CTLA-4 (IgG1 kappa), wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego techniką rekombinacji DNA. CTLA-4 (antygen 4 związany z limfocytami T cytotoksycznymi) jest kluczowym hamulcem aktywności limfocytów T; jego zablokowanie zwalnia ten hamulec, dzięki czemu limfocyty T mogą atakować komórki nowotworowe.

Mechanizm działania

• Współzawodnictwo z CD28: CTLA-4 współzawodniczy z cząsteczką stymulującą CD28 o wiązanie z B7 na komórkach prezentujących antygen. Obie znajdują się na limfocytach T.
• Blokada punktu kontrolnego: ipilimumab blokuje sygnały hamujące indukowane przez CTLA-4, co zwiększa liczbę reaktywnych limfocytów T efektorowych, które są mobilizowane do przeprowadzenia bezpośredniego ataku limfocytów T na komórki nowotworowe.
• Regulatorowe limfocyty T: blokada CTLA-4 może również zmniejszać czynność regulatorowych limfocytów T. Ipilimumab może selektywnie zmniejszać liczbę regulatorowych limfocytów T w miejscu guza, co zwiększa stosunek limfocytów T efektorowych do regulatorowych limfocytów T wewnątrz guza i prowadzi do śmierci komórek nowotworowych.
• Markery immunologiczne: u pacjentów z czerniakiem bezwzględna liczba limfocytów wzrastała podczas dawek indukcyjnych (zależnie od dawki w badaniach fazy 2), wraz z większą liczbą aktywowanych limfocytów T CD4 i CD8 dodatnich pod względem HLA-DR oraz większą liczbą limfocytów T pamięci centralnej i pamięci efektorowej.
• Z niwolumabem: podwójna blokada CTLA-4 i PD-1 dała synergistyczne działanie przeciwnowotworowe w modelach nowotworów u myszy i poprawiła odpowiedzi przeciwnowotworowe w czerniaku z przerzutami.

Farmakokinetyka

• Ekspozycja: badana u 785 pacjentów z czerniakiem otrzymujących od 0,3 do 10 mg/kg co 3 tygodnie przez 4 dawki. Cmax, Cmin i AUC były proporcjonalne do dawki, klirens nie zmieniał się w czasie, kumulacja wynosiła 1,5-krotność lub mniej, a stan stacjonarny osiągano do trzeciej dawki. Średnia Cmin w stanie stacjonarnym przy dawce 3 mg/kg wynosiła 19,4 µg/ml.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym około 7,47 l.
• Metabolizm i eliminacja: nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450; jako białko ma ulegać rozkładowi do małych peptydów i aminokwasów. Klirens ogólnoustrojowy około 16,8 ml/h, a końcowy okres półtrwania około 15,4 dnia.
• Szczególne populacje: klirens zwiększał się wraz z masą ciała i wyjściową aktywnością LDH, ale w żadnym z tych przypadków nie jest wymagana modyfikacja dawki, gdy dawkę oblicza się na kg. Wiek (23–88 lat), płeć, jednoczesne stosowanie budezonidu lub dakarbazyny, stan sprawności, status HLA-A2*0201, łagodne zaburzenia czynności wątroby, zaburzenia czynności nerek, immunogenność i wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe nie miały wpływu na klirens. Wpływu rasy nie badano. Nie przeprowadzono badań kontrolowanych u dzieci ani u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.
• Z niwolumabem: zmian klirensu obu przeciwciał w skojarzeniu nie uznano za istotne klinicznie.

• Czerniak: w monoterapii lub w skojarzeniu z niwolumabem w zaawansowanym (nieresekcyjnym lub z przerzutami) czerniaku u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej. W porównaniu z samym niwolumabem wykazano, że skojarzenie poprawia przeżycie bez progresji choroby i przeżycie całkowite wyłącznie u pacjentów z niską ekspresją PD-L1 w guzie.
• Rak nerkowokomórkowy (RCC): w skojarzeniu z niwolumabem w leczeniu pierwszej linii dorosłych z zaawansowanym RCC o pośrednim/niekorzystnym ryzyku.
• Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP): w skojarzeniu z niwolumabem i 2 cyklami chemioterapii opartej na platynie w leczeniu pierwszej linii NDRP z przerzutami u dorosłych, u których guzy nie mają uczulającej mutacji EGFR ani translokacji ALK.
• Złośliwy międzybłoniak opłucnej (MPM): w skojarzeniu z niwolumabem w leczeniu pierwszej linii dorosłych z chorobą nieresekcyjną.
• Rak jelita grubego (CRC): w skojarzeniu z niwolumabem u dorosłych z niedoborem mechanizmu naprawy niedopasowań (dMMR) lub z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H), w leczeniu pierwszej linii nieresekcyjnego lub z przerzutami CRC albo w leczeniu CRC z przerzutami po wcześniejszej skojarzonej chemioterapii opartej na fluoropirymidynie.
• Rak płaskonabłonkowy przełyku (OSCC): w skojarzeniu z niwolumabem w leczeniu pierwszej linii dorosłych z nieresekcyjną zaawansowaną, nawracającą lub z przerzutami chorobą z ekspresją PD-L1 na komórkach nowotworowych wynoszącą 1% lub więcej.
• Rak wątrobowokomórkowy (HCC): w skojarzeniu z niwolumabem w leczeniu pierwszej linii dorosłych z nieresekcyjnym lub zaawansowanym HCC.

• Nadwrażliwość na ipilimumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ipilimumab najczęściej wiąże się z reakcjami spowodowanymi zwiększoną lub nadmierną aktywnością układu odpornościowego. Większość z nich, w tym ciężkie, ustąpiła po odpowiednim leczeniu lub odstawieniu ipilimumabu. Reakcje tego rodzaju mogą rozpocząć się w trakcie leczenia lub kilka miesięcy po ostatniej dawce.

W monoterapii (3 mg/kg w zaawansowanym czerniaku; podane poniżej grupy częstości pochodzą od 767 pacjentów): w głównym badaniu fazy 3 najczęstszymi reakcjami (10% lub więcej) były biegunka, wysypka, świąd, zmęczenie, nudności, wymioty, zmniejszenie apetytu i ból brzucha, w większości łagodne lub umiarkowane. Leczenie przerwano z powodu działań niepożądanych u 10% pacjentów.

Z niwolumabem, z chemioterapią lub bez niej (2626 pacjentów z różnymi typami nowotworów): najczęstszymi reakcjami były zmęczenie (47%), wysypka (37%), biegunka (35%), świąd (29%), nudności (27%), ból mięśniowo-szkieletowy (26%), gorączka (23%), zmniejszenie apetytu (22%) i kaszel (21%). Reakcje stopnia od 3 do 5 wystąpiły u 66%, a reakcje zakończone zgonem u 1,0%. U pacjentów z czerniakiem otrzymujących niwolumab 1 mg/kg z ipilimumabem 3 mg/kg zmęczenie (62%), wysypka (57%), biegunka (52%), nudności (42%), świąd (40%), gorączka (36%) i ból głowy (26%) występowały o co najmniej 10 punktów procentowych częściej niż w danych zbiorczych. W raku płuca z chemioterapią niedokrwistość (32%) i neutropenia (15%) również występowały częściej.

Skojarzenie z niwolumabem: bardzo częste (≥1/10): zakażenie górnych dróg oddechowych, niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, limfopenia, neutropenia, niedoczynność tarczycy, zmniejszenie apetytu, hiperglikemia, hipoglikemia, ból głowy, kaszel, duszność, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, zaparcie, wysypka, świąd, ból mięśniowo-szkieletowy, ból stawów, zmęczenie, gorączka, obrzęk oraz zwiększenie w badaniach laboratoryjnych fosfatazy zasadowej, AspAT, AlAT, bilirubiny, kreatyniny, amylazy i lipazy ze zmianami stężenia sodu, potasu i wapnia.

Skojarzenie: częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie spojówek, eozynofilia, reakcja związana z wlewem (w tym zespół uwalniania cytokin), nadwrażliwość, nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy, niewydolność nadnerczy, zapalenie przysadki, niedoczynność przysadki, cukrzyca, odwodnienie, zmniejszenie masy ciała, zawroty głowy, neuropatia obwodowa, nieostre widzenie, suchość oka, tachykardia, migotanie przedsionków, nadciśnienie tętnicze, zapalenie płuc (pneumonitis), zatorowość płucna, wysięk w opłucnej, zapalenie jelita grubego, zapalenie trzustki, zapalenie jamy ustnej, zapalenie żołądka, suchość w jamie ustnej, zapalenie wątroby, łysienie, bielactwo, pokrzywka, suchość skóry, rumień, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, zapalenie stawów, niewydolność nerek (w tym ostre uszkodzenie nerek), ból w klatce piersiowej, ból, dreszcze.

Skojarzenie: niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): neutropenia z gorączką, kwasica ketonowa cukrzycowa, kwasica metaboliczna, polineuropatia, porażenie nerwu strzałkowego, neuropatia autoimmunologiczna, zapalenie mózgu, miastenia gravis, zespół nakładania się zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii gravis, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki, zapalenie mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, bradykardia, zapalenie dwunastnicy, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, polimialgia reumatyczna, miopatia, zapalenie mięśni, zapalenie nerek.

Skojarzenie: rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, sarkoidoza, niedoczynność przytarczyc, zespół Guillaina-Barrégo, zapalenie nerwów, zapalenie rdzenia kręgowego, zespół Vogta-Koyanagiego-Harady, surowicze odwarstwienie siatkówki, perforacja jelit, zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki, celiakia, toksyczna nekroliza naskórka, liszaj twardzinowy, spondyloartropatia, zespół Sjögrena, rabdomioliza, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego.

Skojarzenie: częstość nieznana: limfohistiocytoza hemofagocytarna, odrzucenie przeszczepu narządu litego, zespół rozpadu guza, zaburzenia osierdzia.

Monoterapia: bardzo częste (≥1/10): zmniejszenie apetytu, biegunka, wymioty, nudności, zaparcie, ból brzucha, wysypka, świąd, ból mięśniowo-szkieletowy, zmęczenie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, obrzęk, ból.

Monoterapia: częste (≥1/100 do <1/10): posocznica, zakażenie dróg moczowych i dróg oddechowych, ból w obrębie guza, niedokrwistość, limfopenia, małopłytkowość, neutropenia, niedoczynność przysadki (w tym zapalenie przysadki), niedoczynność tarczycy, odwodnienie, hipokaliemia, hiponatremia, zmniejszenie masy ciała, stan splątania, depresja, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, ból głowy, letarg, neuropatia nerwów czaszkowych, obrzęk mózgu, nieostre widzenie, ból oka, zaburzenia rytmu serca, migotanie przedsionków, niedociśnienie, nagłe zaczerwienienie skóry, duszność, kaszel, krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie jelita grubego, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, nieprawidłowa czynność wątroby, zapalenie skóry, rumień, bielactwo, pokrzywka, łysienie, ból stawów, ból mięśni, zapalenie stawów, niewydolność nerek, dreszcze, osłabienie, zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny oraz aktywności lipazy.

Monoterapia: niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): wstrząs septyczny, zapalenie płuc, niedokrwistość hemolityczna, nadwrażliwość, niewydolność nadnerczy, nadczynność tarczycy, hipogonadyzm, zespół rozpadu guza, zespół Guillaina-Barrégo, aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie naczyń, zapalenie płuc (pneumonitis), zespół zaburzeń oddechowych, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, toksyczna nekroliza naskórka, zapalenie mięśni, kłębuszkowe zapalenie nerek, autoimmunologiczne zapalenie nerek, niewydolność wielonarządowa, reakcja związana z wlewem.

Monoterapia: rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): cukrzyca typu 1 (w tym kwasica ketonowa cukrzycowa), zapalenie tarczycy, miastenia gravis, zespół Vogta-Koyanagiego-Harady, zapalenie tętnicy skroniowej, zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki, celiakia, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), zapalenie wielomięśniowe. Bardzo rzadkie (<1/10 000): reakcja anafilaktyczna. Częstość nieznana: limfohistiocytoza hemofagocytarna, odrzucenie przeszczepu narządu litego, zapalenie rdzenia kręgowego, pemfigoid.

• Metabolizm: ipilimumab jest przeciwciałem monoklonalnym i nie jest metabolizowany przez cytochrom P450 ani inne enzymy metabolizujące leki. W badaniu z dakarbazyną lub paklitakselem/karboplatyną nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.
• Kortykosteroidy: należy unikać ogólnoustrojowych kortykosteroidów przed rozpoczęciem stosowania ipilimumabu, ponieważ mogą one zakłócać jego działanie i skuteczność. Po rozpoczęciu leczenia kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne można stosować w leczeniu reakcji o podłożu immunologicznym, przy czym najwyraźniej nie zmniejsza to skuteczności.
• Leczenie immunosupresyjne: ipilimumab wzmacnia odpowiedź immunologiczną i może zakłócać leczenie immunosupresyjne, powodując zaostrzenie choroby podstawowej lub odrzucenie przeszczepu.
• Leki przeciwzakrzepowe: zwiększają one ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, które jest reakcją na ipilimumab, dlatego pacjentów, którzy ich potrzebują, należy uważnie obserwować.
• Wemurafenib: podawany jednocześnie z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg wemurafenib wiązał się z bezobjawowym zwiększeniem aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny stopnia 3, dlatego jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Po wcześniejszym leczeniu wemurafenibem reakcje skórne stopnia 3 lub wyższego występowały częściej przy ipilimumabie w dawce 10 mg/kg, dlatego zaleca się ostrożność.

Leczenie musi być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu nowotworów. Jeśli wymaga tego wskazanie, ekspresję PD-L1 należy potwierdzić zwalidowanym testem, a status MSI-H/dMMR ocenić testem z oznakowaniem CE. Ipilimumab jest podawany we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, nierozcieńczony lub rozcieńczony roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) albo glukozy 50 mg/ml (5%) do stężenia 1–4 mg/ml, i nigdy w szybkim wstrzyknięciu ani w bolusie. W skojarzeniu z niwolumabem najpierw podaje się niwolumab, następnie ipilimumab, a potem chemioterapię, jeśli jest stosowana, tego samego dnia, każdy w osobnym worku z własnym filtrem. Badania czynności wątroby i tarczycy kontroluje się na początku leczenia i przed każdą dawką.

Zalecana dawka według wskazania

• Czerniak, monoterapia (dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza): 3 mg/kg co 3 tygodnie przez 4 dawki. Cały cykl indukcyjny należy podać, jeśli jest tolerowany, nawet jeśli pojawiają się nowe zmiany lub istniejące się powiększają; odpowiedź ocenia się dopiero po zakończeniu indukcji.
• Czerniak z niwolumabem: ipilimumab 3 mg/kg z niwolumabem 1 mg/kg co 3 tygodnie przez 4 dawki, następnie sam niwolumab (240 mg co 2 tygodnie lub 480 mg co 4 tygodnie; u młodzieży o masie ciała poniżej 50 kg 3 mg/kg co 2 tygodnie lub 6 mg/kg co 4 tygodnie). Pierwszą dawkę niwolumabu po zakończeniu skojarzenia podaje się 3 tygodnie później w schemacie co 2 tygodnie i 6 tygodni później w schemacie co 4 tygodnie.
• Rak nerkowokomórkowy: ipilimumab 1 mg/kg z niwolumabem 3 mg/kg co 3 tygodnie przez 4 dawki, następnie niwolumab 240 mg co 2 tygodnie lub 480 mg co 4 tygodnie.
• Rak jelita grubego z dMMR lub MSI-H, pierwsza linia: ipilimumab 1 mg/kg z niwolumabem 240 mg co 3 tygodnie przez maksymalnie 4 dawki, następnie niwolumab 240 mg co 2 tygodnie lub 480 mg co 4 tygodnie. Po wcześniejszej chemioterapii opartej na fluoropirymidynie: ipilimumab 1 mg/kg z niwolumabem 3 mg/kg co 3 tygodnie przez 4 dawki, następnie niwolumab 240 mg co 2 tygodnie. Niwolumab kontynuuje się do progresji, niedopuszczalnej toksyczności lub do 24 miesięcy bez progresji.
• Złośliwy międzybłoniak opłucnej: ipilimumab 1 mg/kg co 6 tygodni z niwolumabem 360 mg co 3 tygodnie, do 24 miesięcy u pacjentów bez progresji.
• Rak płaskonabłonkowy przełyku: ipilimumab 1 mg/kg co 6 tygodni z niwolumabem 3 mg/kg co 2 tygodnie lub 360 mg co 3 tygodnie, do progresji, niedopuszczalnej toksyczności lub do 24 miesięcy bez progresji.
• Rak wątrobowokomórkowy: ipilimumab 3 mg/kg z niwolumabem 1 mg/kg co 3 tygodnie przez maksymalnie 4 dawki, następnie niwolumab 240 mg co 2 tygodnie lub 480 mg co 4 tygodnie, do progresji, niedopuszczalnej toksyczności lub do 24 miesięcy.
• NDRP: ipilimumab 1 mg/kg co 6 tygodni z niwolumabem 360 mg co 3 tygodnie i chemioterapią opartą na platynie co 3 tygodnie; po 2 cyklach chemioterapii ipilimumab 1 mg/kg co 6 tygodni z niwolumabem 360 mg co 3 tygodnie, do progresji, niedopuszczalnej toksyczności lub do 24 miesięcy bez progresji.
• Czas trwania: dopóki utrzymuje się korzyść kliniczna lub do czasu, gdy leczenie przestaje być tolerowane, w granicach każdego z podanych powyżej maksimów. Występują nietypowe odpowiedzi (wczesne przemijające zwiększenie wielkości guza lub małe nowe zmiany, po których następuje zmniejszenie), dlatego pacjenci stabilni klinicznie, z wczesnymi objawami progresji, mogą kontynuować leczenie do potwierdzenia progresji.

Wstrzymanie i przerwanie leczenia

Dawek nigdy się nie zwiększa ani nie zmniejsza. W zależności od reakcji dawkę wstrzymuje się lub leczenie przerywa.

• Monoterapia, trwałe odstawienie: biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 3 lub 4 (silny ból brzucha, krwawe stolce, krwotok lub perforacja przewodu pokarmowego); zwiększenie AspAT, AlAT lub bilirubiny stopnia 3 lub 4; wysypka stopnia 4 (w tym zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka) lub świąd stopnia 3; neuropatia ruchowa lub czuciowa stopnia 3 lub 4; reakcja o podłożu immunologicznym stopnia 3 lub wyższego w innych narządach (na przykład zapalenie nerek, zapalenie płuc (pneumonitis), zapalenie trzustki, niezakaźne zapalenie mięśnia sercowego, cukrzyca) oraz zaburzenia oka stopnia 2 lub wyższego niereagujące na leczenie miejscowe. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem endokrynologicznym kontrolowanym hormonalną terapią zastępczą mogą kontynuować leczenie.
• Monoterapia, wstrzymanie dawki: umiarkowana biegunka lub zapalenie jelita grubego niekontrolowane, trwające 5–7 dni lub nawracające; zwiększenie AspAT, AlAT lub bilirubiny stopnia 2; wysypka stopnia 3 lub uogólniony świąd stopnia 2; ciężkie zaburzenia endokrynologiczne niekontrolowane hormonalną terapią zastępczą; cukrzyca stopnia 3; niewyjaśniona neuropatia lub osłabienie mięśni stopnia 2 trwające dłużej niż 4 dni. Leczenie wznawia się, gdy reakcja ustąpi do stopnia 1 lub niższego albo do wartości wyjściowej; jeśli to nie nastąpi, leczenie przerywa się. Wstrzymane dawki można wznawiać do czasu podania wszystkich 4 dawek lub do 16 tygodni od pierwszej dawki, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
• Z niwolumabem: wstrzymać w przypadku zapalenia płuc (pneumonitis), zapalenia jelita grubego lub zwiększenia AspAT, AlAT lub bilirubiny stopnia 2, zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 2 lub 3, objawowych zaburzeń tarczycy lub zapalenia przysadki stopnia 2 lub 3, niewydolności nadnerczy stopnia 2, cukrzycy stopnia 3, wysypki stopnia 3, zapalenia mięśnia sercowego stopnia 2 oraz zespołu nakładania się zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii gravis stopnia 2. Przerwać leczenie trwale w przypadku zapalenia płuc (pneumonitis), zapalenia jelita grubego, zwiększenia wyników badań wątrobowych, zapalenia mięśnia sercowego i zespołu nakładania się stopnia 3 lub 4; wysypki stopnia 4 i zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 4; niewydolności nadnerczy stopnia 3 lub 4; zagrażających życiu zaburzeń endokrynologicznych; oraz zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej nekrolizy naskórka. W raku wątrobowokomórkowym progi dla parametrów wątrobowych zależą od wartości wyjściowych (patrz SmPC).
• Skojarzenie ogólnie: przerwać leczenie w przypadku każdej reakcji stopnia 4 lub nawracającej reakcji stopnia 3, reakcji stopnia 2 lub 3 utrzymujących się mimo leczenia lub jeśli dawki kortykosteroidu nie można zmniejszyć do 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki na dobę. Jeśli jedno z dwóch przeciwciał jest wstrzymane, wstrzymuje się również drugie; po opóźnieniu można wznowić albo skojarzenie, albo sam niwolumab.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): brak ogólnej różnicy w bezpieczeństwie lub skuteczności i brak konieczności modyfikacji dawki. Dane dotyczące pacjentów z RCC leczonych w pierwszej linii w wieku 75 lat lub starszych są zbyt ograniczone, aby wyciągać wnioski.
• Zaburzenia czynności nerek: nie badano; na podstawie farmakokinetyki populacyjnej brak konieczności modyfikacji dawki w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach.
• Zaburzenia czynności wątroby: nie badano; brak konieczności modyfikacji dawki w łagodnych zaburzeniach. Stosować ostrożnie, jeśli na początku leczenia aktywność aminotransferaz jest równa 5-krotności górnej granicy normy lub większa albo stężenie bilirubiny przekracza 3-krotność górnej granicy.
• Dzieci i młodzież: monoterapia nie została ustalona u dzieci w wieku poniżej 12 lat i nie powinna być stosowana; skojarzenie z niwolumabem nie zostało ustalone u osób poniżej 18 lat, z wyjątkiem młodzieży w wieku 12 lat i starszej z czerniakiem.

Reakcje o podłożu immunologicznym

Ipilimumab powoduje reakcje zapalne wynikające ze zwiększonej aktywności układu odpornościowego, które mogą być ciężkie lub zagrażające życiu i mogą dotyczyć przewodu pokarmowego, wątroby, skóry, układu nerwowego, gruczołów dokrewnych i innych narządów. Większość z nich pojawia się w okresie indukcji, ale możliwy jest początek kilka miesięcy po ostatniej dawce. O ile nie stwierdzono innej przyczyny, biegunka, częstsze stolce, krwawe stolce, zwiększone wyniki badań wątrobowych, wysypka i zaburzenia endokrynologiczne są traktowane jako reakcje o podłożu immunologicznym. Gdy ipilimumab jest stosowany w skojarzeniu z niwolumabem, pacjentów należy obserwować przez co najmniej 5 miesięcy po ostatniej dawce. W razie podejrzenia reakcji należy potwierdzić przyczynę lub wykluczyć inne przyczyny, wstrzymać następną dawkę i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów; gdy reakcja ustępuje, kortykosteroid zmniejsza się stopniowo przez co najmniej 1 miesiąc, ponieważ szybkie zmniejszanie dawki może spowodować nawrót reakcji. Jeśli nie ma poprawy, dodaje się inne leki immunosupresyjne. Nie należy wznawiać skojarzenia, dopóki pacjent wymaga immunosupresyjnych dawek kortykosteroidów, a w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym w czasie immunosupresji należy podawać profilaktycznie antybiotyki.

Reakcje ze strony przewodu pokarmowego

Wystąpiły ciężkie zapalenie jelita grubego i perforacja przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem. Biegunka, częstsze stolce, ból brzucha lub krew w stolcu wymagają diagnostyki w kierunku zakażenia jelitowego i leczenia objawowego. Łagodna do umiarkowanej biegunka pozwala kontynuować leczenie; jeśli trwa 5–7 dni lub nawraca, dawkę się wstrzymuje i rozpoczyna stosowanie kortykosteroidów (na przykład prednizonu 1 mg/kg). Ciężka biegunka lub zapalenie jelita grubego wymagają trwałego odstawienia i natychmiastowego podania kortykosteroidów dożylnie w dużych dawkach, a pacjenta należy zbadać w kierunku perforacji lub zapalenia otrzewnej. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano zakażenie cytomegalowirusem lub jego reaktywację w zapaleniu jelita grubego opornym na steroidy. W zapaleniu jelita grubego opornym na steroidy można dodać inny lek immunosupresyjny, taki jak infliksymab, jeśli wykluczono inne przyczyny, ale infliksymabu nie wolno stosować, jeśli podejrzewa się perforację lub posocznicę.

Hepatotoksyczność

Wystąpiło ciężkie zapalenie wątroby, w tym niewydolność wątroby zakończona zgonem. Aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny należy sprawdzać przed każdą dawką, ponieważ wczesne zmiany mogą poprzedzać objawy. Należy wykluczyć inne przyczyny (zakażenie, progresję nowotworu, inne leki). Zwiększenie stopnia 2 oznacza wstrzymanie dawki; zwiększenie stopnia 3 lub 4 oznacza trwałe odstawienie i kortykosteroidy w dużych dawkach (na przykład metyloprednizolon 2 mg/kg na dobę), zmniejszane stopniowo przez co najmniej 1 miesiąc. Jeśli brak odpowiedzi na kortykosteroidy, można rozważyć mykofenolan mofetylu.

Reakcje skórne

Wysypka i świąd są w większości łagodne lub umiarkowane. Wystąpiły rzadkie przypadki toksycznej nekrolizy naskórka i zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre zakończone zgonem, oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), w przypadku DRESS czasem po okresie utajenia od dwóch do ośmiu tygodni. Ostrożność jest konieczna u pacjentów, u których wystąpiła ciężka reakcja skórna podczas wcześniejszego immunostymulującego leczenia przeciwnowotworowego. Jeśli pojawią się objawy zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej nekrolizy naskórka, leczenie się przerywa, a pacjenta kieruje do wyspecjalizowanego ośrodka.

Reakcje neurologiczne

Zgłaszano zakończony zgonem zespół Guillaina-Barrégo oraz objawy przypominające miastenię gravis. Niewyjaśnioną neuropatię ruchową, osłabienie mięśni lub neuropatię czuciową trwające dłużej niż 4 dni należy zbadać i wykluczyć inne przyczyny. Neuropatia stopnia 3 lub 4 wymaga trwałego odstawienia i kortykosteroidów dożylnych.

Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek

W skojarzeniu z niwolumabem wystąpiły ciężkie zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek, zwykle po raz pierwszy zauważane jako bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Należy monitorować czynność nerek.

Reakcje endokrynologiczne

Mogą wystąpić zapalenie przysadki, niedoczynność przysadki, niewydolność nadnerczy, niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, cukrzyca typu 1 i kwasica ketonowa cukrzycowa. Objawy są często niespecyficzne (ból głowy, zmęczenie, ubytki w polu widzenia, zmiany zachowania, zaburzenia elektrolitowe, niskie ciśnienie krwi) i mogą naśladować przerzuty do mózgu. Należy wykluczyć przełom nadnerczowy, a jego objawy (ciężkie odwodnienie, niedociśnienie, wstrząs) wymagają natychmiastowego podania kortykosteroidów dożylnie. Pacjentów monitoruje się pod kątem hiperglikemii i zmian w tarczycy; terapia hormonalna zastępcza może być konieczna długotrwale.

Zapalenie płuc (pneumonitis), zapalenie mięśnia sercowego i miotoksyczność (skojarzenie z niwolumabem)

Wystąpiło ciężkie zapalenie płuc (pneumonitis) lub śródmiąższowa choroba płuc, w tym przypadki zakończone zgonem; pacjentów obserwuje się pod kątem zmian w obrazie radiologicznym, duszności i hipoksji. Zgłaszano również zdarzenia sercowe i płucne, w tym zatorowość płucną, a skojarzenie należy przerwać w razie zagrażających życiu lub nawracających ciężkich reakcji sercowych lub płucnych. Wystąpiły zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego i rabdomioliza, niektóre zakończone zgonem, oraz zespół nakładania się zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii gravis; podejrzenie zapalenia mięśnia sercowego wymaga niezwłocznego podania steroidów w dużych dawkach (prednizon lub metyloprednizolon 1 do 2 mg/kg/dobę) i konsultacji kardiologicznej.

Reakcje związane z wlewem

Zgłaszano ciężkie reakcje związane z wlewem. W przypadku reakcji ciężkich lub zagrażających życiu należy przerwać wlew; pacjenci z reakcjami łagodnymi lub umiarkowanymi mogą kontynuować leczenie pod ścisłą kontrolą i po premedykacji.

Inne reakcje o podłożu immunologicznym

Zgłaszano zapalenie błony naczyniowej oka, eozynofilię, zwiększenie aktywności lipazy, kłębuszkowe zapalenie nerek, zapalenie tęczówki, niedokrwistość hemolityczną, zwiększenie aktywności amylazy, zapalenie płuc (pneumonitis), niewydolność wielonarządową, a po wprowadzeniu do obrotu zespół Vogta-Koyanagiego-Harady, surowicze odwarstwienie siatkówki i niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego. W przypadku zapalenia oka wystąpiła przemijająca utrata wzroku i można rozważyć krople do oczu z kortykosteroidami. Zgłaszano odrzucenie przeszczepu narządu litego, a ipilimumab może zwiększać to ryzyko u biorców przeszczepów. Limfohistiocytozę hemofagocytarną obserwowano po ipilimumabie stosowanym samodzielnie lub z inhibitorem PD-1 albo PD-L1; w razie jej potwierdzenia leczenie przerywa się.

Środki ostrożności w zależności od choroby

• Czerniak: pacjenci z czerniakiem oka, pierwotnym czerniakiem ośrodkowego układu nerwowego i aktywnymi przerzutami do mózgu nie byli włączeni do głównego badania. Skojarzenie z niwolumabem poprawia przeżycie bez progresji choroby w porównaniu z samym niwolumabem wyłącznie u pacjentów z niską ekspresją PD-L1 w guzie, a początek jego działania jest opóźniony, co ma znaczenie w szybko postępującej chorobie.
• Rak płaskonabłonkowy przełyku i rak wątrobowokomórkowy: w ciągu 4 miesięcy (przełyk) i 6 miesięcy (wątroba) odnotowano więcej zgonów w grupie otrzymującej skojarzenie niż w grupie porównawczej, dlatego należy rozważyć opóźniony początek działania i niekorzystne cechy rokownicze.
• Pacjenci wykluczeni z badań nad skojarzeniem: wyjściowa punktacja stanu sprawności 2 lub więcej, aktywne przerzuty do mózgu, aktywna choroba autoimmunologiczna, konieczność ogólnoustrojowej immunosupresji oraz, w zależności od wskazania, kilka stanów swoistych dla choroby. W tych grupach stosować ostrożnie po rozważeniu korzyści i ryzyka. Dane dotyczące pacjentów z NDRP w wieku 75 lat lub starszych są ograniczone.

Choroba autoimmunologiczna

Pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie nie oceniano. Ipilimumabu należy unikać, gdy dalsza aktywacja układu odpornościowego mogłaby bezpośrednio zagrażać życiu, a u innych pacjentów z takim wywiadem stosować go ostrożnie po rozważeniu korzyści i ryzyka.

Sód

Każda fiolka 10 ml zawiera 23 mg sodu, a każda fiolka 40 ml 92 mg, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Ludzkie IgG1 przenika przez łożysko. Ipilimumabu nie zaleca się w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że korzyść przewyższa ryzyko.
• Karmienie piersią: ipilimumab był obecny w bardzo małych stężeniach w mleku małp; nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia.
• Płodność: nie badano.

Identyfikowalność

Aby poprawić identyfikowalność produktów leczniczych biologicznych, nazwę i numer serii podanego produktu należy wyraźnie zapisać.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Ipilimumab ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z powodu takich reakcji jak zmęczenie pacjenci powinni zachować ostrożność, dopóki nie upewnią się, że nie wpływa to na nich.

Fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie przerywać łańcucha chłodniczego podczas transportu i obchodzenia się z produktem. Informacje o przechowywaniu po otwarciu lub rozcieńczeniu — patrz Okres ważności.

• Nieotwarta fiolka: 3 lata.
• Po otwarciu lub rozcieńczeniu: z mikrobiologicznego punktu widzenia po otwarciu produkt należy podać we wlewie lub rozcieńczyć i podać we wlewie natychmiast. Stabilność chemiczną i fizyczną w trakcie stosowania nierozcieńczonego lub rozcieńczonego koncentratu (1 do 4 mg/ml) wykazano przez 24 godziny w temperaturze 25 °C i 2–8 °C. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, roztwór do infuzji można przechowywać do 24 godzin w lodówce (2–8 °C) lub w temperaturze pokojowej (20–25 °C).

Wyłącznie na receptę (Rx); leczenie jest rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu nowotworów. Ipilimumab jest podawany we wlewie dożylnym w szpitalu lub klinice, dlatego dostarcza się go do szpitala lub kliniki, która go podaje, w warunkach łańcucha chłodniczego w temperaturze 2–8 °C.