Іпілімумаб

Іпілімумаб — повністю людське моноклональне антитіло до CTLA-4 (IgG1 каппа), що виробляється в клітинах яєчників китайського хом’яка за технологією рекомбінантної ДНК. CTLA-4 (цитотоксичний Т-лімфоцитарний антиген 4) — важливе «гальмо» активності Т-клітин; його блокада знімає це «гальмо», і Т-клітини отримують змогу атакувати пухлинні клітини.

Механізм дії

• Конкуренція з CD28: CTLA-4 конкурує зі стимулювальною молекулою CD28 за зв’язування з B7 на антигенпрезентувальних клітинах. Обидві молекули розташовані на Т-клітинах.
• Блокада контрольної точки: іпілімумаб блокує інгібувальні сигнали, індуковані CTLA-4, що збільшує кількість реактивних Т-ефекторних клітин, які мобілізуються для прямої атаки Т-клітин на пухлинні клітини.
• Регуляторні Т-клітини: блокада CTLA-4 може також знижувати функцію регуляторних Т-клітин. Іпілімумаб може вибірково виснажувати регуляторні Т-клітини в ділянці пухлини, що підвищує співвідношення Т-ефекторних і регуляторних Т-клітин усередині пухлини та запускає загибель пухлинних клітин.
• Імунні маркери: у пацієнтів із меланомою абсолютна кількість лімфоцитів зростала під час індукційних доз (залежно від дози в дослідженнях фази 2) разом зі збільшенням кількості активованих HLA-DR-позитивних Т-клітин CD4 і CD8 та Т-клітин центральної пам’яті й ефекторної пам’яті.
• З ніволумабом: подвійна блокада CTLA-4 і PD-1 забезпечила синергічну протипухлинну активність у пухлинних моделях на мишах і покращила протипухлинні відповіді при метастатичній меланомі.

Фармакокінетика

• Експозиція: вивчена в 785 пацієнтів із меланомою, які отримували від 0,3 до 10 мг/кг кожні 3 тижні, 4 дози. Cmax, Cmin та AUC були пропорційні дозі, кліренс із часом не змінювався, кумуляція становила не більше 1,5 раза, а рівноважний стан досягався до третьої дози. Середня Cmin у рівноважному стані при дозі 3 мг/кг становила 19,4 мкг/мл.
• Розподіл: об’єм розподілу в рівноважному стані близько 7,47 л.
• Метаболізм і виведення: не метаболізується ферментами цитохрому P450; як білок, він, як очікується, розщеплюється до малих пептидів і амінокислот. Системний кліренс близько 16,8 мл/год, кінцевий період напіввиведення близько 15,4 дня.
• Особливі групи пацієнтів: кліренс зростав разом із масою тіла та початковим рівнем ЛДГ, але корекція дози для них не потрібна, якщо дозу розраховують на кг. Вік (23–88 років), стать, одночасне застосування будесоніду чи дакарбазину, функціональний статус, статус HLA-A2*0201, легка печінкова недостатність, ниркова недостатність, імуногенність і попередня протипухлинна терапія не впливали на кліренс. Вплив раси не вивчали. Контрольованих досліджень у дітей, а також при печінковій чи нирковій недостатності не проводили.
• З ніволумабом: зміни кліренсу обох антитіл у комбінації не вважали клінічно значущими.

• Меланома: у монотерапії або в комбінації з ніволумабом при поширеній (неоперабельній або метастатичній) меланомі в дорослих і підлітків віком від 12 років. Порівняно з монотерапією ніволумабом показано, що комбінація покращує виживаність без прогресування та загальну виживаність лише в пацієнтів із низькою експресією PD-L1 у пухлині.
• Нирковоклітинний рак (НКР): у комбінації з ніволумабом — лікування першої лінії в дорослих із поширеним НКР проміжного/несприятливого ризику.
• Недрібноклітинний рак легені (НДРЛ): у комбінації з ніволумабом і 2 циклами хіміотерапії на основі препаратів платини — лікування першої лінії метастатичного НДРЛ у дорослих, пухлини яких не мають сенсибілізуючої мутації EGFR або транслокації ALK.
• Злоякісна мезотеліома плеври (ЗМП): у комбінації з ніволумабом — лікування першої лінії в дорослих із неоперабельним захворюванням.
• Колоректальний рак (КРР): у комбінації з ніволумабом у дорослих із дефіцитом системи репарації неспарених основ (dMMR) або з високою мікросателітною нестабільністю (MSI-H) — для лікування першої лінії неоперабельного або метастатичного КРР чи для лікування метастатичного КРР після попередньої комбінованої хіміотерапії на основі фторпіримідинів.
• Плоскоклітинний рак стравоходу (OSCC): у комбінації з ніволумабом — лікування першої лінії в дорослих із неоперабельним поширеним, рецидивним або метастатичним захворюванням з експресією PD-L1 на пухлинних клітинах 1 % або більше.
• Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК): у комбінації з ніволумабом — лікування першої лінії в дорослих із неоперабельною або поширеною ГЦК.

• Гіперчутливість до іпілімумабу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Іпілімумаб найчастіше пов’язаний з реакціями, спричиненими підвищеною або надмірною активністю імунної системи. Більшість із них, включно з тяжкими, минули після відповідного лікування або відміни іпілімумабу. Реакції такого роду можуть початися під час лікування або через кілька місяців після останньої дози.

У монотерапії (3 мг/кг при поширеній меланомі; наведені нижче групи частоти ґрунтуються на даних 767 пацієнтів): в основному дослідженні фази 3 найчастішими реакціями (10 % або більше) були діарея, висип, свербіж, втома, нудота, блювання, зниження апетиту та біль у животі, переважно легкі або помірні. Лікування було припинено через небажані реакції в 10 % пацієнтів.

З ніволумабом, із хіміотерапією або без неї (2 626 пацієнтів із різними типами пухлин): найчастішими реакціями були втома (47 %), висип (37 %), діарея (35 %), свербіж (29 %), нудота (27 %), скелетно-м’язовий біль (26 %), гарячка (23 %), зниження апетиту (22 %) та кашель (21 %). Реакції 3–5 ступеня виникли в 66 %, а летальні реакції — в 1,0 %. У пацієнтів із меланомою, які отримували ніволумаб 1 мг/кг з іпілімумабом 3 мг/кг, втома (62 %), висип (57 %), діарея (52 %), нудота (42 %), свербіж (40 %), гарячка (36 %) та головний біль (26 %) траплялися щонайменше на 10 відсоткових пунктів частіше, ніж в об’єднаних даних. При раку легені з хіміотерапією анемія (32 %) і нейтропенія (15 %) також траплялися частіше.

Комбінація з ніволумабом: дуже часті (≥1/10): інфекція верхніх дихальних шляхів, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, лімфопенія, нейтропенія, гіпотиреоз, зниження апетиту, гіперглікемія, гіпоглікемія, головний біль, кашель, задишка, діарея, блювання, нудота, біль у животі, запор, висип, свербіж, скелетно-м’язовий біль, артралгія, втома, гарячка, набряк, а також лабораторне підвищення лужної фосфатази, АСТ, АЛТ, білірубіну, креатиніну, амілази та ліпази зі змінами рівнів натрію, калію та кальцію.

Комбінація: часті (≥1/100 до <1/10): пневмонія, бронхіт, кон’юнктивіт, еозинофілія, інфузійна реакція (включно із синдромом вивільнення цитокінів), гіперчутливість, гіпертиреоз, тиреоїдит, надниркова недостатність, гіпофізит, гіпопітуїтаризм, цукровий діабет, зневоднення, зниження маси тіла, запаморочення, периферична нейропатія, нечіткість зору, сухість очей, тахікардія, фібриляція передсердь, артеріальна гіпертензія, пневмоніт, тромбоемболія легеневої артерії, плевральний випіт, коліт, панкреатит, стоматит, гастрит, сухість у роті, гепатит, алопеція, вітиліго, кропив’янка, сухість шкіри, еритема, м’язові спазми, м’язова слабкість, артрит, ниркова недостатність (включно з гострим пошкодженням нирок), біль у грудях, біль, озноб.

Комбінація: нечасті (≥1/1 000 до <1/100): фебрильна нейтропенія, діабетичний кетоацидоз, метаболічний ацидоз, полінейропатія, параліч малогомілкового нерва, аутоімунна нейропатія, енцефаліт, міастенія гравіс, перехресний синдром міокардит-міозит-міастенія гравіс, увеїт, епісклерит, міокардит, аритмія, брадикардія, дуоденіт, синдром Стівенса — Джонсона, мультиформна еритема, псоріаз, ревматична поліміалгія, міопатія, міозит, нефрит.

Комбінація: рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): асептичний менінгіт, саркоїдоз, гіпопаратиреоз, синдром Гієна — Барре, неврит, мієліт, синдром Фогта — Коянагі — Харади, серозне відшарування сітківки, перфорація кишечнику, екзокринна недостатність підшлункової залози, целіакія, токсичний епідермальний некроліз, склероатрофічний лишай, спондилоартропатія, синдром Шегрена, рабдоміоліз, неінфекційний цистит.

Комбінація: частота невідома: гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, відторгнення трансплантата солідного органа, синдром лізису пухлини, захворювання перикарда.

Монотерапія: дуже часті (≥1/10): зниження апетиту, діарея, блювання, нудота, запор, біль у животі, висип, свербіж, скелетно-м’язовий біль, втома, реакція в місці ін’єкції, гарячка, набряк, біль.

Монотерапія: часті (≥1/100 до <1/10): сепсис, інфекція сечових та дихальних шляхів, біль у пухлині, анемія, лімфопенія, тромбоцитопенія, нейтропенія, гіпопітуїтаризм (включно з гіпофізитом), гіпотиреоз, зневоднення, гіпокаліємія, гіпонатріємія, зниження маси тіла, сплутаність свідомості, депресія, периферична нейропатія, запаморочення, головний біль, летаргія, нейропатія черепних нервів, набряк головного мозку, нечіткість зору, біль в оці, аритмія, фібриляція передсердь, артеріальна гіпотензія, припливи, задишка, кашель, шлунково-кишкова кровотеча, коліт, запалення слизових оболонок, стоматит, порушення функції печінки, дерматит, еритема, вітиліго, кропив’янка, алопеція, артралгія, міалгія, артрит, ниркова недостатність, озноб, астенія, підвищення АЛТ, АСТ, лужної фосфатази, білірубіну та ліпази.

Монотерапія: нечасті (≥1/1 000 до <1/100): септичний шок, пневмонія, гемолітична анемія, гіперчутливість, надниркова недостатність, гіпертиреоз, гіпогонадизм, синдром лізису пухлини, синдром Гієна — Барре, асептичний менінгіт, енцефаліт, увеїт, васкуліт, пневмоніт, респіраторний дистрес-синдром, перфорація шлунково-кишкового тракту, перитоніт, панкреатит, печінкова недостатність, гепатит, токсичний епідермальний некроліз, міозит, гломерулонефрит, аутоімунний нефрит, поліорганна недостатність, інфузійна реакція.

Монотерапія: рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): цукровий діабет 1 типу (включно з діабетичним кетоацидозом), тиреоїдит, міастенія гравіс, синдром Фогта — Коянагі — Харади, скроневий артеріїт, екзокринна недостатність підшлункової залози, целіакія, мультиформна еритема, псоріаз, медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), поліміозит. Дуже рідкісні (<1/10 000): анафілактична реакція. Частота невідома: гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, відторгнення трансплантата солідного органа, мієліт, пемфігоїд.

• Метаболізм: іпілімумаб є моноклональним антитілом і не метаболізується цитохромом P450 чи іншими ферментами, що метаболізують лікарські засоби. У дослідженні з дакарбазином або паклітакселом/карбоплатином клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігали.
• Кортикостероїди: системних кортикостероїдів перед початком застосування іпілімумабу слід уникати, оскільки вони можуть впливати на його активність та ефективність. Після початку лікування кортикостероїди або інші імунодепресанти можна застосовувати для лікування імуноопосередкованих реакцій, очевидно, без зниження ефективності.
• Імуносупресивна терапія: іпілімумаб посилює імунну відповідь і може впливати на імуносупресивну терапію, спричиняючи загострення основного захворювання або відторгнення трансплантата.
• Антикоагулянти: вони підвищують ризик шлунково-кишкової кровотечі, яка є реакцією на іпілімумаб, тому пацієнтів, які їх потребують, слід ретельно спостерігати.
• Вемурафеніб: при одночасному застосуванні з іпілімумабом 3 мг/кг вемурафеніб асоціювався з безсимптомним підвищенням трансаміназ і білірубіну 3 ступеня, тому одночасне застосування не рекомендується. Після попереднього застосування вемурафенібу шкірні реакції 3 ступеня або вище частіше виникали при застосуванні іпілімумабу 10 мг/кг, тому рекомендується обережність.

Лікування мають розпочинати й контролювати лікарі-спеціалісти, які мають досвід лікування онкологічних захворювань. Якщо цього вимагає показання, експресію PD-L1 необхідно підтвердити валідованим тестом, а статус MSI-H/dMMR оцінити тестом із маркуванням CE. Іпілімумаб вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин, нерозведеним або розведеним розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) чи глюкози 50 мг/мл (5 %) до 1–4 мг/мл, і ніколи не вводять струминно чи болюсно. При застосуванні з ніволумабом в один день спочатку вводять ніволумаб, потім іпілімумаб, потім хіміотерапію, якщо її застосовують, кожен препарат — в окремому пакеті з власним фільтром. Тести функції печінки та щитоподібної залози перевіряють на початку та перед кожною дозою.

Рекомендована доза за показаннями

• Меланома, монотерапія (дорослі та підлітки віком від 12 років): 3 мг/кг кожні 3 тижні, 4 дози. Весь індукційний курс слід провести за умови переносимості, навіть якщо з’являються нові вогнища або ростуть наявні; відповідь оцінюють лише після індукції.
• Меланома з ніволумабом: іпілімумаб 3 мг/кг з ніволумабом 1 мг/кг кожні 3 тижні, 4 дози, потім ніволумаб окремо (240 мг кожні 2 тижні або 480 мг кожні 4 тижні; у підлітків із масою тіла менше 50 кг — 3 мг/кг кожні 2 тижні або 6 мг/кг кожні 4 тижні). Першу дозу ніволумабу після комбінації вводять через 3 тижні за схеми кожні 2 тижні та через 6 тижнів за схеми кожні 4 тижні.
• Нирковоклітинний рак: іпілімумаб 1 мг/кг з ніволумабом 3 мг/кг кожні 3 тижні, 4 дози, потім ніволумаб 240 мг кожні 2 тижні або 480 мг кожні 4 тижні.
• Колоректальний рак із dMMR або MSI-H, перша лінія: іпілімумаб 1 мг/кг з ніволумабом 240 мг кожні 3 тижні, до 4 доз, потім ніволумаб 240 мг кожні 2 тижні або 480 мг кожні 4 тижні. Після попередньої хіміотерапії на основі фторпіримідинів: іпілімумаб 1 мг/кг з ніволумабом 3 мг/кг кожні 3 тижні, 4 дози, потім ніволумаб 240 мг кожні 2 тижні. Ніволумаб продовжують до прогресування, неприйнятної токсичності або до 24 місяців без прогресування.
• Злоякісна мезотеліома плеври: іпілімумаб 1 мг/кг кожні 6 тижнів з ніволумабом 360 мг кожні 3 тижні, до 24 місяців у пацієнтів без прогресування.
• Плоскоклітинний рак стравоходу: іпілімумаб 1 мг/кг кожні 6 тижнів з ніволумабом 3 мг/кг кожні 2 тижні або 360 мг кожні 3 тижні, до прогресування, неприйнятної токсичності або до 24 місяців без прогресування.
• Гепатоцелюлярна карцинома: іпілімумаб 3 мг/кг з ніволумабом 1 мг/кг кожні 3 тижні, до 4 доз, потім ніволумаб 240 мг кожні 2 тижні або 480 мг кожні 4 тижні, до прогресування, неприйнятної токсичності або до 24 місяців.
• НДРЛ: іпілімумаб 1 мг/кг кожні 6 тижнів з ніволумабом 360 мг кожні 3 тижні та хіміотерапією на основі препаратів платини кожні 3 тижні; після 2 циклів хіміотерапії — іпілімумаб 1 мг/кг кожні 6 тижнів з ніволумабом 360 мг кожні 3 тижні, до прогресування, неприйнятної токсичності або до 24 місяців без прогресування.
• Тривалість: доки зберігається клінічна користь або доки лікування переноситься, у межах будь-якого з наведених вище максимальних термінів. Трапляються атипові відповіді (раннє тимчасове збільшення розміру пухлини або невеликі нові вогнища з подальшим зменшенням), тому клінічно стабільні пацієнти з ранніми ознаками прогресування можуть продовжувати лікування до підтвердження прогресування.

Відстрочення та припинення лікування

Дози ніколи не підвищують і не знижують. Залежно від реакції дозу відкладають або лікування припиняють.

• Монотерапія, остаточна відміна: діарея або коліт 3 чи 4 ступеня (сильний біль у животі, кров у калі, шлунково-кишкова кровотеча або перфорація); підвищення АСТ, АЛТ або білірубіну 3 чи 4 ступеня; висип 4 ступеня (включно із синдромом Стівенса — Джонсона або токсичним епідермальним некролізом) або свербіж 3 ступеня; моторна чи сенсорна нейропатія 3 чи 4 ступеня; імуноопосередкована реакція 3 ступеня або вище з боку інших органів (наприклад, нефрит, пневмоніт, панкреатит, неінфекційний міокардит, діабет) та порушення з боку очей 2 ступеня або вище, що не відповідають на місцеву терапію. Пацієнти з тяжким ендокринним порушенням, контрольованим замісною гормональною терапією, можуть продовжувати лікування.
• Монотерапія, відкласти дозу: помірна діарея або коліт, що не контролюються, тривають 5–7 днів або рецидивують; підвищення АСТ, АЛТ або білірубіну 2 ступеня; висип 3 ступеня або поширений свербіж 2 ступеня; тяжкі ендокринні порушення, не контрольовані замісною гормональною терапією; діабет 3 ступеня; нез’ясована нейропатія або м’язова слабкість 2 ступеня, що тривають понад 4 дні. Лікування поновлюють, коли реакція знижується до 1 ступеня або нижче чи до початкового рівня; якщо цього не відбувається, лікування припиняють. Відкладені дози можна поновлювати, доки не буде введено всі 4 дози або не мине 16 тижнів від першої дози, залежно від того, що настане раніше.
• З ніволумабом: відкласти при пневмоніті, коліті або підвищенні АСТ, АЛТ чи білірубіну 2 ступеня, підвищенні креатиніну 2 або 3 ступеня, симптомних порушеннях щитоподібної залози або гіпофізиті 2 чи 3 ступеня, надниркової недостатності 2 ступеня, діабеті 3 ступеня, висипі 3 ступеня, міокардиті 2 ступеня та перехресному синдромі міокардит-міозит-міастенія гравіс 2 ступеня. Остаточно відмінити при пневмоніті, коліті, підвищенні печінкових показників, міокардиті та перехресному синдромі 3 чи 4 ступеня; висипі 4 ступеня та підвищенні креатиніну 4 ступеня; надниркової недостатності 3 чи 4 ступеня; ендокринних порушеннях, що загрожують життю; а також при синдромі Стівенса — Джонсона або токсичному епідермальному некролізі. При гепатоцелюлярній карциномі порогові значення печінкових показників залежать від початкових значень (див. SmPC).
• Комбінація загалом: відмінити при будь-якій реакції 4 ступеня або рецидивній реакції 3 ступеня, при реакціях 2 чи 3 ступеня, що зберігаються попри лікування, або якщо дозу кортикостероїду не вдається знизити до 10 мг преднізону чи еквівалента на добу. Якщо одне з двох антитіл відкладають, відкладають і друге; після затримки можна поновити або комбінацію, або лише ніволумаб.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти (65 років і старші): загальної різниці в безпеці чи ефективності немає, корекція дози не потрібна. Дані щодо пацієнтів із НКР, які отримують лікування першої лінії, віком 75 років і старших, надто обмежені, щоб робити висновки.
• Ниркова недостатність: не вивчалася; за даними популяційної фармакокінетики корекція при легкій і помірній недостатності не потрібна.
• Печінкова недостатність: не вивчалася; корекція при легкій недостатності не потрібна. Застосовувати з обережністю, якщо на початку трансамінази у 5 разів і більше перевищують верхню межу норми або білірубін більш ніж у 3 рази перевищує верхню межу.
• Діти та підлітки: монотерапія не встановлена в дітей віком до 12 років і не повинна застосовуватися; комбінація з ніволумабом не встановлена у віці до 18 років, за винятком підлітків віком від 12 років із меланомою.

Імуноопосередковані реакції

Іпілімумаб спричиняє запальні реакції через підвищену імунну активність, які можуть бути тяжкими або загрозливими для життя та вражати шлунково-кишковий тракт, печінку, шкіру, нервову систему, ендокринні залози та інші органи. Більшість виникає в період індукції, але можливий початок через кілька місяців після останньої дози. Якщо не знайдено іншої причини, діарею, почастішання випорожнень, кров у калі, підвищення печінкових показників, висип та ендокринні порушення розглядають як імуноопосередковані. Коли іпілімумаб поєднують з ніволумабом, за пацієнтами слід спостерігати щонайменше 5 місяців після останньої дози. При підозрі на реакцію необхідно підтвердити причину або виключити інші причини, відкласти наступну дозу та розпочати кортикостероїди; коли реакція покращується, дозу кортикостероїду знижують поступово протягом щонайменше 1 місяця, оскільки швидке зниження може повернути реакцію. Інші імунодепресанти додають, якщо покращення немає. Комбінацію не слід поновлювати, доки пацієнту потрібні імуносупресивні дози кортикостероїдів, а для запобігання опортуністичним інфекціям під час імуносупресії слід призначати профілактичні антибіотики.

Шлунково-кишкові реакції

Траплялися тяжкий коліт і перфорація шлунково-кишкового тракту, включно з летальними випадками. Діарея, почастішання випорожнень, біль у животі або кров у калі потребують обстеження на кишкову інфекцію та симптоматичної допомоги. При легкій або помірній діареї лікування можна продовжувати; якщо вона триває 5–7 днів або рецидивує, дозу відкладають і розпочинають кортикостероїди (наприклад, преднізон 1 мг/кг). Тяжка діарея або коліт потребують остаточної відміни та негайного призначення кортикостероїдів внутрішньовенно у високих дозах, а пацієнта слід обстежити на перфорацію або перитоніт. Після виходу на ринок повідомляли про цитомегаловірусну інфекцію або реактивацію при коліті, рефрактерному до стероїдів. При коліті, рефрактерному до стероїдів, можна додати інший імунодепресант, наприклад інфліксимаб, якщо виключено інші причини, але інфліксимаб не можна застосовувати при підозрі на перфорацію або сепсис.

Гепатотоксичність

Траплявся тяжкий гепатит, включно з печінковою недостатністю з летальним наслідком. Трансамінази та білірубін необхідно перевіряти перед кожною дозою, оскільки ранні зміни можуть передувати симптомам. Слід виключити інші причини (інфекцію, прогресування пухлини, інші лікарські засоби). Підвищення 2 ступеня означає відкладення дози; підвищення 3 чи 4 ступеня означає остаточну відміну та кортикостероїди у високих дозах (наприклад, метилпреднізолон 2 мг/кг на добу) з поступовим зниженням дози протягом щонайменше 1 місяця. Якщо відповіді на кортикостероїди немає, можна розглянути мікофенолату мофетил.

Шкірні реакції

Висип і свербіж здебільшого легкі або помірні. Траплялися рідкісні випадки токсичного епідермального некролізу та синдрому Стівенса — Джонсона, деякі з летальним наслідком, а також медикаментозної реакції з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), іноді з латентним періодом від двох до восьми тижнів. Потрібна обережність у пацієнтів, які мали тяжку шкірну реакцію на попередню імуностимулювальну протипухлинну терапію. При появі ознак синдрому Стівенса — Джонсона або токсичного епідермального некролізу лікування припиняють, а пацієнта направляють до спеціалізованого відділення.

Неврологічні реакції

Повідомляли про синдром Гієна — Барре з летальним наслідком та симптоми, схожі на міастенію гравіс. Нез’ясовану моторну нейропатію, м’язову слабкість чи сенсорну нейропатію, що тривають понад 4 дні, слід обстежити та виключити інші причини. Нейропатія 3 чи 4 ступеня потребує остаточної відміни та внутрішньовенних кортикостероїдів.

Нефрит і порушення функції нирок

При застосуванні з ніволумабом траплялися тяжкий нефрит і порушення функції нирок, які зазвичай уперше виявляються як безсимптомне підвищення креатиніну в сироватці крові. Слід контролювати функцію нирок.

Ендокринні реакції

Можуть виникати гіпофізит, гіпопітуїтаризм, надниркова недостатність, гіпотиреоз, гіпертиреоз, цукровий діабет 1 типу та діабетичний кетоацидоз. Симптоми часто неспецифічні (головний біль, втома, дефекти полів зору, зміни поведінки, електролітні порушення, низький артеріальний тиск) і можуть імітувати метастази в головний мозок. Необхідно виключити надниркову кризу, а її ознаки (тяжке зневоднення, артеріальна гіпотензія, шок) потребують негайного введення кортикостероїдів внутрішньовенно. За пацієнтами спостерігають щодо гіперглікемії та змін щитоподібної залози; замісна гормональна терапія може бути потрібна тривало.

Пневмоніт, міокардит і міотоксичність (комбінація з ніволумабом)

Траплялися тяжкий пневмоніт або інтерстиціальне захворювання легень, включно з летальними випадками; за пацієнтами спостерігають щодо рентгенологічних змін, задишки та гіпоксії. Також повідомляли про серцеві та легеневі події, включно з тромбоемболією легеневої артерії, і комбінацію слід відмінити при загрозливих для життя або рецидивних тяжких серцевих чи легеневих реакціях. Траплялися міозит, міокардит і рабдоміоліз, деякі з летальним наслідком, а також перехресний синдром міокардиту, міозиту та міастенії гравіс; при підозрі на міокардит необхідні негайне призначення стероїдів у високих дозах (преднізон або метилпреднізолон 1–2 мг/кг/добу) та консультація кардіолога.

Інфузійні реакції

Повідомляли про тяжкі інфузійні реакції. При тяжких або загрозливих для життя реакціях інфузію потрібно припинити; пацієнти з легкими або помірними реакціями можуть продовжувати лікування за умови ретельного спостереження та премедикації.

Інші імуноопосередковані реакції

Повідомляли про увеїт, еозинофілію, підвищення ліпази, гломерулонефрит, іріт, гемолітичну анемію, підвищення амілази, пневмоніт, поліорганну недостатність, а після виходу на ринок — про синдром Фогта — Коянагі — Харади, серозне відшарування сітківки та неінфекційний цистит. При запаленні очей траплялася тимчасова втрата зору, можна розглянути кортикостероїдні очні краплі. Повідомляли про відторгнення трансплантата солідного органа, і іпілімумаб може підвищувати цей ризик у реципієнтів трансплантатів. Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз спостерігали при застосуванні іпілімумабу окремо або з інгібітором PD-1 чи PD-L1; у разі підтвердження лікування припиняють.

Застереження щодо окремих захворювань

• Меланома: пацієнти з очною меланомою, первинною меланомою центральної нервової системи та активними метастазами в головний мозок не входили до основного дослідження. Комбінація з ніволумабом покращує виживаність без прогресування порівняно з самим ніволумабом лише в пацієнтів із низькою експресією PD-L1 у пухлині, а її ефект настає із затримкою, що важливо при швидко прогресуючому захворюванні.
• Плоскоклітинний рак стравоходу та гепатоцелюлярна карцинома: упродовж 4 місяців (стравохід) і 6 місяців (печінка) при комбінації було більше летальних випадків, ніж при препараті порівняння, тому слід зважати на відстрочений початок ефекту та несприятливі прогностичні ознаки.
• Пацієнти, виключені з досліджень комбінації: початковий функціональний статус 2 бали або вище, активні метастази в головний мозок, активне аутоімунне захворювання, потреба в системній імуносупресії та, залежно від показання, низка станів, специфічних для захворювання. У цих групах застосовувати з обережністю після оцінки користі та ризику. Дані щодо пацієнтів із НДРЛ віком 75 років і старших обмежені.

Аутоімунне захворювання

Пацієнтів з аутоімунним захворюванням в анамнезі не оцінювали. Іпілімумаб слід уникати там, де подальша активація імунної системи може безпосередньо загрожувати життю, а в інших пацієнтів із таким анамнезом застосовувати з обережністю після оцінки користі та ризику.

Натрій

Кожен флакон 10 мл містить 23 мг натрію, а кожен флакон 40 мл — 92 мг, що слід враховувати в пацієнтів, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: даних щодо вагітних жінок немає, а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Людський IgG1 проникає крізь плаценту. Іпілімумаб не рекомендується під час вагітності та жінкам з репродуктивним потенціалом, які не використовують ефективну контрацепцію, якщо тільки користь не перевищує ризик.
• Годування груддю: іпілімумаб був присутній у дуже низьких концентраціях у молоці мавп; невідомо, чи проникає він у грудне молоко людини. Необхідно ухвалити рішення щодо припинення годування груддю або припинення лікування.
• Фертильність: не вивчалася.

Простежуваність

Щоб покращити простежуваність біологічних лікарських засобів, назву та номер серії введеного препарату необхідно чітко реєструвати.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Іпілімумаб незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Через такі реакції, як втома, пацієнтам слід бути обережними, доки вони не переконаються, що це на них не впливає.

Флакони зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C. Не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Не порушувати холодовий ланцюг під час транспортування та поводження. Інформацію про зберігання після відкриття або розведення див. у розділі «Термін придатності».

• Невідкритий флакон: 3 роки.
• Після відкриття або розведення: з мікробіологічної точки зору після відкриття препарат слід вводити відразу або розвести й одразу вводити. Хімічну та фізичну стабільність при використанні нерозведеного або розведеного концентрату (1–4 мг/мл) показано протягом 24 годин при 25 °C і при 2–8 °C. Якщо препарат не використовують одразу, розчин для інфузії можна зберігати до 24 годин у холодильнику (2–8 °C) або за кімнатної температури (20–25 °C).

Лише за рецептом (Rx); лікування розпочинають і контролюють лікарі-спеціалісти, які мають досвід лікування онкологічних захворювань. Іпілімумаб вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії в лікарні чи клініці, тому його постачають до лікарні чи клініки, де його вводять, із дотриманням холодового ланцюга при 2–8 °C.