Ипилимумаб

Ипилимумаб — полностью человеческое моноклональное антитело к CTLA-4 (IgG1 каппа), получаемое в клетках яичников китайского хомячка с помощью технологии рекомбинантной ДНК. CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4) — важный «тормоз» активности Т-клеток; его блокада снимает этот «тормоз», и Т-клетки получают возможность атаковать опухолевые клетки.

Механизм действия

• Конкуренция с CD28: CTLA-4 конкурирует со стимулирующей молекулой CD28 за связывание с B7 на антигенпрезентирующих клетках. Обе молекулы находятся на Т-клетках.
• Блокада контрольной точки: ипилимумаб блокирует ингибирующие сигналы, индуцируемые CTLA-4, что увеличивает число реактивных Т-эффекторных клеток, которые мобилизуются для прямой атаки Т-клеток на опухолевые клетки.
• Регуляторные Т-клетки: блокада CTLA-4 может также снижать функцию регуляторных Т-клеток. Ипилимумаб может избирательно истощать регуляторные Т-клетки в области опухоли, что повышает соотношение Т-эффекторных и регуляторных Т-клеток внутри опухоли и запускает гибель опухолевых клеток.
• Иммунные маркеры: у пациентов с меланомой абсолютное число лимфоцитов возрастало в ходе индукционных доз (в зависимости от дозы в исследованиях фазы 2) вместе с увеличением числа активированных HLA-DR-положительных Т-клеток CD4 и CD8 и Т-клеток центральной памяти и эффекторной памяти.
• С ниволумабом: двойная блокада CTLA-4 и PD-1 дала синергичную противоопухолевую активность в опухолевых моделях на мышах и улучшила противоопухолевый ответ при метастатической меланоме.

Фармакокинетика

• Экспозиция: изучена у 785 пациентов с меланомой, получавших от 0,3 до 10 мг/кг каждые 3 недели, 4 дозы. Cmax, Cmin и AUC были пропорциональны дозе, клиренс со временем не менялся, кумуляция составляла не более 1,5 раза, а равновесное состояние достигалось к третьей дозе. Средняя Cmin в равновесном состоянии при дозе 3 мг/кг составила 19,4 мкг/мл.
• Распределение: объём распределения в равновесном состоянии около 7,47 л.
• Метаболизм и выведение: не метаболизируется ферментами цитохрома P450; как белок, он, как ожидается, расщепляется до небольших пептидов и аминокислот. Системный клиренс около 16,8 мл/ч, конечный период полувыведения около 15,4 дня.
• Особые группы пациентов: клиренс увеличивался с массой тела и исходным уровнем ЛДГ, но коррекция дозы для них не требуется при расчёте дозы на кг. Возраст (23–88 лет), пол, одновременное применение будесонида или дакарбазина, функциональный статус, статус HLA-A2*0201, лёгкая печёночная недостаточность, почечная недостаточность, иммуногенность и предшествующая противоопухолевая терапия не влияли на клиренс. Влияние расовой принадлежности не изучалось. Контролируемых исследований у детей, а также при печёночной или почечной недостаточности не проводилось.
• С ниволумабом: изменения клиренса обоих антител при совместном применении не были признаны клинически значимыми.

• Меланома: в монотерапии или в комбинации с ниволумабом при распространённой (неоперабельной или метастатической) меланоме у взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше. По сравнению с монотерапией ниволумабом показано, что комбинация улучшает выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость только у пациентов с низкой экспрессией PD-L1 в опухоли.
• Почечно-клеточный рак (ПКР): в комбинации с ниволумабом — лечение первой линии у взрослых с распространённым ПКР промежуточного/неблагоприятного риска.
• Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ): в комбинации с ниволумабом и 2 циклами химиотерапии на основе препаратов платины — лечение первой линии метастатического НМРЛ у взрослых, у чьих опухолей нет сенсибилизирующей мутации EGFR или транслокации ALK.
• Злокачественная мезотелиома плевры (ЗМП): в комбинации с ниволумабом — лечение первой линии у взрослых с неоперабельным заболеванием.
• Колоректальный рак (КРР): в комбинации с ниволумабом у взрослых с дефицитом системы репарации неспаренных оснований (dMMR) или с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) — для лечения первой линии неоперабельного или метастатического КРР либо для лечения метастатического КРР после предшествующей комбинированной химиотерапии на основе фторпиримидинов.
• Плоскоклеточный рак пищевода (OSCC): в комбинации с ниволумабом — лечение первой линии у взрослых с неоперабельным распространённым, рецидивирующим или метастатическим заболеванием с экспрессией PD-L1 на опухолевых клетках 1 % или более.
• Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК): в комбинации с ниволумабом — лечение первой линии у взрослых с неоперабельной или распространённой ГЦК.

• Гиперчувствительность к ипилимумабу или к любому из вспомогательных веществ.

Ипилимумаб чаще всего связан с реакциями, вызванными повышенной или чрезмерной активностью иммунной системы. Большинство из них, включая тяжёлые, разрешились после соответствующего лечения или отмены ипилимумаба. Реакции такого рода могут начаться во время лечения или через несколько месяцев после последней дозы.

В монотерапии (3 мг/кг при распространённой меланоме; приведённые ниже группы частоты основаны на данных 767 пациентов): в основном исследовании фазы 3 наиболее частыми реакциями (10 % или более) были диарея, сыпь, зуд, утомляемость, тошнота, рвота, снижение аппетита и боль в животе, в основном лёгкие или умеренные. Лечение было прекращено из-за нежелательных реакций у 10 % пациентов.

С ниволумабом, с химиотерапией или без неё (2 626 пациентов с разными типами опухолей): наиболее частыми реакциями были утомляемость (47 %), сыпь (37 %), диарея (35 %), зуд (29 %), тошнота (27 %), скелетно-мышечная боль (26 %), лихорадка (23 %), снижение аппетита (22 %) и кашель (21 %). Реакции 3–5 степени возникли у 66 %, а смертельные реакции — у 1,0 %. У пациентов с меланомой, получавших ниволумаб 1 мг/кг с ипилимумабом 3 мг/кг, утомляемость (62 %), сыпь (57 %), диарея (52 %), тошнота (42 %), зуд (40 %), лихорадка (36 %) и головная боль (26 %) встречались как минимум на 10 процентных пунктов чаще, чем в объединённых данных. При раке лёгкого с химиотерапией анемия (32 %) и нейтропения (15 %) также встречались чаще.

Комбинация с ниволумабом: очень частые (≥1/10): инфекция верхних дыхательных путей, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, нейтропения, гипотиреоз, снижение аппетита, гипергликемия, гипогликемия, головная боль, кашель, одышка, диарея, рвота, тошнота, боль в животе, запор, сыпь, зуд, скелетно-мышечная боль, артралгия, утомляемость, лихорадка, отёк, а также лабораторное повышение щелочной фосфатазы, АСТ, АЛТ, билирубина, креатинина, амилазы и липазы с изменениями содержания натрия, калия и кальция.

Комбинация: частые (≥1/100 до <1/10): пневмония, бронхит, конъюнктивит, эозинофилия, инфузионная реакция (включая синдром высвобождения цитокинов), гиперчувствительность, гипертиреоз, тиреоидит, надпочечниковая недостаточность, гипофизит, гипопитуитаризм, сахарный диабет, обезвоживание, снижение массы тела, головокружение, периферическая нейропатия, нечёткость зрения, сухость глаз, тахикардия, фибрилляция предсердий, артериальная гипертензия, пневмонит, тромбоэмболия лёгочной артерии, плевральный выпот, колит, панкреатит, стоматит, гастрит, сухость во рту, гепатит, алопеция, витилиго, крапивница, сухость кожи, эритема, мышечные спазмы, мышечная слабость, артрит, почечная недостаточность (включая острое повреждение почек), боль в груди, боль, озноб.

Комбинация: нечастые (≥1/1 000 до <1/100): фебрильная нейтропения, диабетический кетоацидоз, метаболический ацидоз, полинейропатия, паралич малоберцового нерва, аутоиммунная нейропатия, энцефалит, миастения гравис, перекрёстный синдром миокардит-миозит-миастения гравис, увеит, эписклерит, миокардит, аритмия, брадикардия, дуоденит, синдром Стивенса — Джонсона, многоформная эритема, псориаз, ревматическая полимиалгия, миопатия, миозит, нефрит.

Комбинация: редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): асептический менингит, саркоидоз, гипопаратиреоз, синдром Гийена — Барре, неврит, миелит, синдром Фогта — Коянаги — Харада, серозная отслойка сетчатки, перфорация кишечника, экзокринная недостаточность поджелудочной железы, целиакия, токсический эпидермальный некролиз, склероатрофический лишай, спондилоартропатия, синдром Шегрена, рабдомиолиз, неинфекционный цистит.

Комбинация: частота неизвестна: гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, отторжение трансплантата солидного органа, синдром лизиса опухоли, заболевания перикарда.

Монотерапия: очень частые (≥1/10): снижение аппетита, диарея, рвота, тошнота, запор, боль в животе, сыпь, зуд, скелетно-мышечная боль, утомляемость, реакция в месте инъекции, лихорадка, отёк, боль.

Монотерапия: частые (≥1/100 до <1/10): сепсис, инфекция мочевыводящих и дыхательных путей, боль в опухоли, анемия, лимфопения, тромбоцитопения, нейтропения, гипопитуитаризм (включая гипофизит), гипотиреоз, обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, снижение массы тела, спутанность сознания, депрессия, периферическая нейропатия, головокружение, головная боль, летаргия, нейропатия черепных нервов, отёк головного мозга, нечёткость зрения, боль в глазу, аритмия, фибрилляция предсердий, артериальная гипотензия, приливы, одышка, кашель, желудочно-кишечное кровотечение, колит, воспаление слизистых оболочек, стоматит, нарушение функции печени, дерматит, эритема, витилиго, крапивница, алопеция, артралгия, миалгия, артрит, почечная недостаточность, озноб, астения, повышение АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, билирубина и липазы.

Монотерапия: нечастые (≥1/1 000 до <1/100): септический шок, пневмония, гемолитическая анемия, гиперчувствительность, надпочечниковая недостаточность, гипертиреоз, гипогонадизм, синдром лизиса опухоли, синдром Гийена — Барре, асептический менингит, энцефалит, увеит, васкулит, пневмонит, респираторный дистресс-синдром, перфорация желудочно-кишечного тракта, перитонит, панкреатит, печёночная недостаточность, гепатит, токсический эпидермальный некролиз, миозит, гломерулонефрит, аутоиммунный нефрит, полиорганная недостаточность, инфузионная реакция.

Монотерапия: редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): сахарный диабет 1 типа (включая диабетический кетоацидоз), тиреоидит, миастения гравис, синдром Фогта — Коянаги — Харада, височный артериит, экзокринная недостаточность поджелудочной железы, целиакия, многоформная эритема, псориаз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), полимиозит. Очень редкие (<1/10 000): анафилактическая реакция. Частота неизвестна: гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, отторжение трансплантата солидного органа, миелит, пемфигоид.

• Метаболизм: ипилимумаб является моноклональным антителом и не метаболизируется цитохромом P450 или другими ферментами, метаболизирующими лекарственные средства. В исследовании с дакарбазином или паклитакселом/карбоплатином клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.
• Кортикостероиды: системных кортикостероидов перед началом применения ипилимумаба следует избегать, поскольку они могут влиять на его активность и эффективность. После начала лечения кортикостероиды или другие иммунодепрессанты можно применять для лечения иммуноопосредованных реакций, по-видимому, без снижения эффективности.
• Иммуносупрессивная терапия: ипилимумаб усиливает иммунный ответ и может влиять на иммуносупрессивную терапию, вызывая обострение основного заболевания или отторжение трансплантата.
• Антикоагулянты: они повышают риск желудочно-кишечного кровотечения, которое является реакцией на ипилимумаб, поэтому пациентов, нуждающихся в них, следует тщательно наблюдать.
• Вемурафениб: при совместном применении с ипилимумабом 3 мг/кг вемурафениб сопровождался бессимптомным повышением трансаминаз и билирубина 3 степени, поэтому одновременное применение не рекомендуется. После предшествующего применения вемурафениба кожные реакции 3 степени или выше чаще возникали при применении ипилимумаба 10 мг/кг, поэтому рекомендуется осторожность.

Лечение должны начинать и контролировать врачи-специалисты, имеющие опыт лечения онкологических заболеваний. Если этого требует показание, экспрессию PD-L1 необходимо подтвердить валидированным тестом, а статус MSI-H/dMMR оценить тестом с маркировкой CE. Ипилимумаб вводят в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут, без разведения или разведённым раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) либо глюкозы 50 мг/мл (5 %) до 1–4 мг/мл, и никогда не вводят струйно или болюсно. При применении с ниволумабом в один день сначала вводят ниволумаб, затем ипилимумаб, затем химиотерапию, если она применяется, каждый препарат — в отдельном пакете с собственным фильтром. Тесты функции печени и щитовидной железы проверяют исходно и перед каждой дозой.

Рекомендуемая доза по показаниям

• Меланома, монотерапия (взрослые и подростки от 12 лет): 3 мг/кг каждые 3 недели, 4 дозы. Весь индукционный курс следует провести при переносимости, даже если появляются новые очаги или растут существующие; ответ оценивают только после индукции.
• Меланома с ниволумабом: ипилимумаб 3 мг/кг с ниволумабом 1 мг/кг каждые 3 недели, 4 дозы, затем ниволумаб отдельно (240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели; у подростков с массой тела менее 50 кг — 3 мг/кг каждые 2 недели или 6 мг/кг каждые 4 недели). Первую дозу ниволумаба после комбинации вводят через 3 недели при схеме каждые 2 недели и через 6 недель при схеме каждые 4 недели.
• Почечно-клеточный рак: ипилимумаб 1 мг/кг с ниволумабом 3 мг/кг каждые 3 недели, 4 дозы, затем ниволумаб 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели.
• Колоректальный рак с dMMR или MSI-H, первая линия: ипилимумаб 1 мг/кг с ниволумабом 240 мг каждые 3 недели, до 4 доз, затем ниволумаб 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. После предшествующей химиотерапии на основе фторпиримидинов: ипилимумаб 1 мг/кг с ниволумабом 3 мг/кг каждые 3 недели, 4 дозы, затем ниволумаб 240 мг каждые 2 недели. Ниволумаб продолжают до прогрессирования, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев без прогрессирования.
• Злокачественная мезотелиома плевры: ипилимумаб 1 мг/кг каждые 6 недель с ниволумабом 360 мг каждые 3 недели, до 24 месяцев у пациентов без прогрессирования.
• Плоскоклеточный рак пищевода: ипилимумаб 1 мг/кг каждые 6 недель с ниволумабом 3 мг/кг каждые 2 недели или 360 мг каждые 3 недели, до прогрессирования, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев без прогрессирования.
• Гепатоцеллюлярная карцинома: ипилимумаб 3 мг/кг с ниволумабом 1 мг/кг каждые 3 недели, до 4 доз, затем ниволумаб 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели, до прогрессирования, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев.
• НМРЛ: ипилимумаб 1 мг/кг каждые 6 недель с ниволумабом 360 мг каждые 3 недели и химиотерапией на основе препаратов платины каждые 3 недели; после 2 циклов химиотерапии — ипилимумаб 1 мг/кг каждые 6 недель с ниволумабом 360 мг каждые 3 недели, до прогрессирования, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев без прогрессирования.
• Продолжительность: пока сохраняется клиническая польза или пока лечение переносится, в пределах любого из указанных выше максимальных сроков. Встречаются атипичные ответы (раннее временное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги с последующим уменьшением), поэтому клинически стабильные пациенты с ранними признаками прогрессирования могут продолжать лечение до подтверждения прогрессирования.

Отсрочка и прекращение лечения

Дозы никогда не повышают и не снижают. В зависимости от реакции дозу откладывают или лечение прекращают.

• Монотерапия, окончательная отмена: диарея или колит 3 или 4 степени (сильная боль в животе, кровь в стуле, желудочно-кишечное кровотечение или перфорация); повышение АСТ, АЛТ или билирубина 3 или 4 степени; сыпь 4 степени (включая синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз) или зуд 3 степени; моторная или сенсорная нейропатия 3 или 4 степени; иммуноопосредованная реакция 3 степени или выше со стороны других органов (например, нефрит, пневмонит, панкреатит, неинфекционный миокардит, диабет) и нарушения со стороны глаз 2 степени или выше, не отвечающие на местную терапию. Пациенты с тяжёлым эндокринным нарушением, контролируемым заместительной гормональной терапией, могут продолжать лечение.
• Монотерапия, отсрочка дозы: умеренная диарея или колит, не контролируемые, продолжающиеся 5–7 дней или рецидивирующие; повышение АСТ, АЛТ или билирубина 2 степени; сыпь 3 степени или распространённый зуд 2 степени; тяжёлые эндокринные нарушения, не контролируемые заместительной гормональной терапией; диабет 3 степени; необъяснимая нейропатия или мышечная слабость 2 степени, продолжающиеся более 4 дней. Лечение возобновляют, когда реакция снижается до 1 степени или ниже либо до исходного уровня; если этого не происходит, лечение прекращают. Отложенные дозы можно возобновлять, пока не будут введены все 4 дозы или не пройдёт 16 недель с первой дозы, в зависимости от того, что наступит раньше.
• С ниволумабом: отложить введение при пневмоните, колите или повышении АСТ, АЛТ или билирубина 2 степени, повышении креатинина 2 или 3 степени, симптомных нарушениях щитовидной железы или гипофизите 2 или 3 степени, надпочечниковой недостаточности 2 степени, диабете 3 степени, сыпи 3 степени, миокардите 2 степени и перекрёстном синдроме миокардит-миозит-миастения гравис 2 степени. Окончательно отменить при пневмоните, колите, повышении печёночных показателей, миокардите и перекрёстном синдроме 3 или 4 степени; сыпи 4 степени и повышении креатинина 4 степени; надпочечниковой недостаточности 3 или 4 степени; угрожающих жизни эндокринных нарушениях; а также при синдроме Стивенса — Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе. При гепатоцеллюлярной карциноме пороговые значения печёночных показателей зависят от исходных значений (см. SmPC).
• Комбинация в целом: отменить при любой реакции 4 степени или рецидивирующей реакции 3 степени, при реакциях 2 или 3 степени, сохраняющихся несмотря на лечение, или если дозу кортикостероида не удаётся снизить до 10 мг преднизона или эквивалента в сутки. Если одно из двух антител откладывают, откладывают и другое; после задержки можно возобновить либо комбинацию, либо один ниволумаб.

Особые группы пациентов

• Пожилые (65 лет и старше): общих различий в безопасности или эффективности нет, коррекция дозы не требуется. Данные о пациентах с ПКР, получающих лечение первой линии, в возрасте 75 лет и старше слишком ограничены, чтобы делать выводы.
• Почечная недостаточность: не изучалась; по данным популяционной фармакокинетики коррекция при лёгкой и умеренной недостаточности не требуется.
• Печёночная недостаточность: не изучалась; коррекция при лёгкой недостаточности не требуется. Применять с осторожностью, если исходно трансаминазы в 5 раз и более превышают верхнюю границу нормы или билирубин более чем в 3 раза превышает верхнюю границу.
• Дети и подростки: монотерапия не установлена у детей младше 12 лет и не должна применяться; комбинация с ниволумабом не установлена в возрасте младше 18 лет, за исключением подростков от 12 лет с меланомой.

Иммуноопосредованные реакции

Ипилимумаб вызывает воспалительные реакции из-за повышенной иммунной активности, которые могут быть тяжёлыми или угрожающими жизни и затрагивать желудочно-кишечный тракт, печень, кожу, нервную систему, эндокринные железы и другие органы. Большинство возникает в период индукции, но возможно начало через несколько месяцев после последней дозы. Если не найдена другая причина, диарею, учащение стула, кровь в стуле, повышение печёночных показателей, сыпь и эндокринные нарушения рассматривают как иммуноопосредованные. Когда ипилимумаб сочетают с ниволумабом, за пациентами следует наблюдать не менее 5 месяцев после последней дозы. При подозрении на реакцию необходимо подтвердить причину или исключить другие причины, отложить следующую дозу и начать кортикостероиды; когда реакция улучшается, дозу кортикостероида снижают постепенно в течение не менее 1 месяца, поскольку быстрое снижение может вернуть реакцию. Другие иммунодепрессанты добавляют, если улучшения нет. Комбинацию не следует возобновлять, пока пациенту требуются иммуносупрессивные дозы кортикостероидов, а для предупреждения оппортунистических инфекций во время иммуносупрессии следует назначать профилактические антибиотики.

Желудочно-кишечные реакции

Развивались тяжёлый колит и перфорация желудочно-кишечного тракта, включая случаи со смертельным исходом. Диарея, учащение стула, боль в животе или кровь в стуле требуют обследования на кишечную инфекцию и симптоматической помощи. При лёгкой или умеренной диарее лечение можно продолжать; если она длится 5–7 дней или рецидивирует, дозу откладывают и начинают кортикостероиды (например, преднизон 1 мг/кг). Тяжёлая диарея или колит требуют окончательной отмены и немедленного назначения кортикостероидов внутривенно в высоких дозах, а пациента следует обследовать на перфорацию или перитонит. После выхода на рынок сообщалось о цитомегаловирусной инфекции или реактивации при колите, рефрактерном к стероидам. При колите, рефрактерном к стероидам, можно добавить другой иммунодепрессант, например инфликсимаб, если исключены другие причины, но инфликсимаб нельзя применять при подозрении на перфорацию или сепсис.

Гепатотоксичность

Развивался тяжёлый гепатит, включая печёночную недостаточность со смертельным исходом. Трансаминазы и билирубин необходимо проверять перед каждой дозой, поскольку ранние изменения могут предшествовать симптомам. Следует исключить другие причины (инфекцию, прогрессирование опухоли, другие лекарственные средства). Повышение 2 степени означает отсрочку дозы; повышение 3 или 4 степени означает окончательную отмену и кортикостероиды в высоких дозах (например, метилпреднизолон 2 мг/кг в сутки) с постепенным снижением дозы в течение не менее 1 месяца. Если ответа на кортикостероиды нет, можно рассмотреть микофенолата мофетил.

Кожные реакции

Сыпь и зуд в большинстве случаев лёгкие или умеренные. Отмечались редкие случаи токсического эпидермального некролиза и синдрома Стивенса — Джонсона, некоторые со смертельным исходом, а также лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), иногда с латентным периодом от двух до восьми недель. Необходима осторожность у пациентов, у которых была тяжёлая кожная реакция на предшествующую иммуностимулирующую противоопухолевую терапию. При появлении признаков синдрома Стивенса — Джонсона или токсического эпидермального некролиза лечение прекращают, а пациента направляют в специализированное отделение.

Неврологические реакции

Сообщалось о синдроме Гийена — Барре со смертельным исходом и симптомах, подобных миастении гравис. Необъяснимую моторную нейропатию, мышечную слабость или сенсорную нейропатию, длящуюся более 4 дней, следует обследовать и исключить другие причины. Нейропатия 3 или 4 степени требует окончательной отмены и внутривенных кортикостероидов.

Нефрит и нарушение функции почек

При применении с ниволумабом развивались тяжёлый нефрит и нарушение функции почек, которые обычно впервые выявляются как бессимптомное повышение креатинина в сыворотке. Следует контролировать функцию почек.

Эндокринные реакции

Могут развиваться гипофизит, гипопитуитаризм, надпочечниковая недостаточность, гипотиреоз, гипертиреоз, сахарный диабет 1 типа и диабетический кетоацидоз. Симптомы часто неспецифичны (головная боль, утомляемость, дефекты полей зрения, изменения поведения, электролитные нарушения, низкое артериальное давление) и могут имитировать метастазы в головной мозг. Необходимо исключить надпочечниковый криз, а его признаки (тяжёлое обезвоживание, артериальная гипотензия, шок) требуют немедленного введения кортикостероидов внутривенно. За пациентами наблюдают в отношении гипергликемии и изменений функции щитовидной железы; заместительная гормональная терапия может потребоваться длительно.

Пневмонит, миокардит и миотоксичность (комбинация с ниволумабом)

Развивались тяжёлый пневмонит или интерстициальное заболевание лёгких, включая случаи со смертельным исходом; за пациентами наблюдают в отношении рентгенологических изменений, одышки и гипоксии. Также сообщалось о сердечных и лёгочных событиях, включая тромбоэмболию лёгочной артерии, и комбинацию следует отменить при угрожающих жизни или рецидивирующих тяжёлых сердечных или лёгочных реакциях. Развивались миозит, миокардит и рабдомиолиз, некоторые со смертельным исходом, а также перекрёстный синдром миокардита, миозита и миастении гравис; при подозрении на миокардит необходимы срочное назначение стероидов в высоких дозах (преднизон или метилпреднизолон 1–2 мг/кг/сут) и консультация кардиолога.

Инфузионные реакции

Сообщалось о тяжёлых инфузионных реакциях. При тяжёлых или угрожающих жизни реакциях инфузию необходимо прекратить; пациенты с лёгкими или умеренными реакциями могут продолжать лечение при тщательном наблюдении и премедикации.

Другие иммуноопосредованные реакции

Сообщалось об увеите, эозинофилии, повышении липазы, гломерулонефрите, ирите, гемолитической анемии, повышении амилазы, пневмоните, полиорганной недостаточности, а после выхода на рынок — о синдроме Фогта — Коянаги — Харада, серозной отслойке сетчатки и неинфекционном цистите. При воспалении глаз отмечалась временная потеря зрения, можно рассмотреть кортикостероидные глазные капли. Сообщалось об отторжении трансплантата солидного органа, и ипилимумаб может повышать этот риск у реципиентов трансплантатов. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз наблюдался при применении ипилимумаба отдельно или с ингибитором PD-1 или PD-L1; при подтверждении лечение прекращают.

Предосторожности при отдельных заболеваниях

• Меланома: пациенты с глазной меланомой, первичной меланомой центральной нервной системы и активными метастазами в головной мозг не входили в основное исследование. Комбинация с ниволумабом улучшает выживаемость без прогрессирования по сравнению с одним ниволумабом только у пациентов с низкой экспрессией PD-L1 в опухоли, и эффект наступает с задержкой, что важно при быстро прогрессирующем заболевании.
• Плоскоклеточный рак пищевода и гепатоцеллюлярная карцинома: в течение 4 месяцев (пищевод) и 6 месяцев (печень) при комбинации было больше смертельных исходов, чем при препарате сравнения, поэтому следует учитывать отсроченное начало эффекта и неблагоприятные прогностические признаки.
• Пациенты, исключённые из исследований комбинации: исходный функциональный статус 2 балла или выше, активные метастазы в головной мозг, активное аутоиммунное заболевание, необходимость системной иммуносупрессии и, в зависимости от показания, ряд специфических для заболевания состояний. В этих группах применять с осторожностью после оценки пользы и риска. Данные о пациентах с НМРЛ в возрасте 75 лет и старше ограничены.

Аутоиммунное заболевание

Пациентов с аутоиммунным заболеванием в анамнезе не оценивали. Ипилимумаб следует избегать там, где дальнейшая активация иммунной системы может непосредственно угрожать жизни, а у других пациентов с таким анамнезом применять с осторожностью после оценки пользы и риска.

Натрий

Каждый флакон 10 мл содержит 23 мг натрия, а каждый флакон 40 мл — 92 мг, что следует учитывать у пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данных у беременных женщин нет, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Человеческий IgG1 проникает через плаценту. Ипилимумаб не рекомендуется во время беременности и женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующим эффективную контрацепцию, если только польза не превышает риск.
• Грудное вскармливание: ипилимумаб присутствовал в очень низких концентрациях в молоке обезьян; неизвестно, проникает ли он в грудное молоко человека. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении лечения.
• Фертильность: не изучалась.

Прослеживаемость

Чтобы улучшить прослеживаемость биологических лекарственных препаратов, наименование и номер серии введённого препарата необходимо чётко регистрировать.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Ипилимумаб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Из-за таких реакций, как утомляемость, пациентам следует соблюдать осторожность, пока они не убедятся, что это на них не влияет.

Флаконы хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Не нарушать холодовую цепь при транспортировке и обращении. Информацию о хранении после вскрытия или разведения см. в разделе «Срок годности».

• Невскрытый флакон: 3 года.
• После вскрытия или разведения: с микробиологической точки зрения после вскрытия препарат следует вводить сразу либо развести и сразу вводить. Химическая и физическая стабильность при использовании неразведённого или разведённого концентрата (1–4 мг/мл) показана в течение 24 часов при 25 °C и при 2–8 °C. Если препарат не используют сразу, раствор для инфузии можно хранить до 24 часов в холодильнике (2–8 °C) или при комнатной температуре (20–25 °C).

Только по рецепту (Rx); лечение начинают и контролируют врачи-специалисты, имеющие опыт лечения онкологических заболеваний. Ипилимумаб вводят в виде внутривенной инфузии в больнице или клинике, поэтому его поставляют в больницу или клинику, где его вводят, с соблюдением холодовой цепи при 2–8 °C.