Ipilimumab

Ipilimumab is een volledig humaan monoklonaal anti-CTLA-4-antilichaam (IgG1 kappa), dat met behulp van recombinant-DNA-technologie wordt geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster. CTLA-4 (cytotoxisch T-lymfocytenantigeen 4) is een belangrijke rem op de activiteit van T-cellen; door de blokkade ervan komt die rem vrij, zodat T-cellen tumorcellen kunnen aanvallen.

Werkingsmechanisme

• Competitie met CD28: CTLA-4 concurreert met het stimulerende molecuul CD28 om binding aan B7 op antigeenpresenterende cellen. Beide bevinden zich op T-cellen.
• Checkpointblokkade: ipilimumab blokkeert de remmende signalen die door CTLA-4 worden opgewekt, waardoor het aantal reactieve effector-T-cellen toeneemt dat wordt gemobiliseerd om een directe T-celaanval op tumorcellen uit te voeren.
• Regulatoire T-cellen: blokkade van CTLA-4 kan ook de functie van regulatoire T-cellen verminderen. Ipilimumab kan regulatoire T-cellen selectief depleteren op de plaats van de tumor, waardoor de verhouding tussen effector-T-cellen en regulatoire T-cellen in de tumor stijgt en het afsterven van tumorcellen wordt gestimuleerd.
• Immuunmarkers: bij melanoompatiënten steeg het absolute aantal lymfocyten tijdens de inductiedoses (dosisafhankelijk in fase 2-onderzoeken), samen met meer geactiveerde HLA-DR-positieve CD4- en CD8-T-cellen en meer centrale-geheugen-T-cellen en effector-geheugen-T-cellen.
• Met nivolumab: dubbele blokkade van CTLA-4 en PD-1 gaf synergistische antitumoractiviteit in tumormodellen bij muizen en verbeterde de antitumorresponsen bij gemetastaseerd melanoom.

Farmacokinetiek

• Blootstelling: onderzocht bij 785 melanoompatiënten die 0,3 tot 10 mg/kg elke 3 weken kregen gedurende 4 doses. Cmax, Cmin en AUC waren evenredig met de dosis, de klaring veranderde niet in de tijd, de accumulatie was 1,5-voudig of minder, en de steady state werd bereikt bij de derde dosis. De gemiddelde Cmin in steady state bij 3 mg/kg was 19,4 µg/ml.
• Distributie: distributievolume in steady state ongeveer 7,47 l.
• Metabolisme en eliminatie: wordt niet gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen; als eiwit wordt verwacht dat het wordt afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren. Systemische klaring ongeveer 16,8 ml/uur en terminale halfwaardetijd ongeveer 15,4 dagen.
• Speciale populaties: de klaring nam toe met het lichaamsgewicht en de LDH bij aanvang, maar voor geen van beide is een dosisaanpassing nodig als de dosis per kg wordt berekend. Leeftijd (23–88 jaar), geslacht, gelijktijdig gebruik van budesonide of dacarbazine, performancestatus, HLA-A2*0201-status, lichte leverfunctiestoornis, nierfunctiestoornis, immunogeniciteit en eerdere antikankertherapie hadden geen effect op de klaring. Het effect van ras is niet onderzocht. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken gedaan bij kinderen of bij lever- of nierfunctiestoornis.
• Met nivolumab: veranderingen in de klaring van beide antilichamen in combinatie werden niet als klinisch relevant beschouwd.

• Melanoom: als monotherapie of in combinatie met nivolumab voor gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder. Vergeleken met nivolumab alleen is aangetoond dat de combinatie de progressievrije en de totale overleving alleen verbetert bij patiënten met lage PD-L1-expressie in de tumor.
• Niercelcarcinoom (RCC): in combinatie met nivolumab, eerstelijnsbehandeling van volwassenen met gevorderd RCC met intermediair/ongunstig risico.
• Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC): in combinatie met nivolumab en 2 kuren platinabevattende chemotherapie, eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd NSCLC bij volwassenen van wie de tumoren geen sensibiliserende EGFR-mutatie of ALK-translocatie hebben.
• Maligne pleuraal mesothelioom (MPM): in combinatie met nivolumab, eerstelijnsbehandeling van volwassenen met inoperabele ziekte.
• Colorectaal carcinoom (CRC): in combinatie met nivolumab, voor volwassenen met mismatch repair-deficiënte (dMMR) of microsatelliet-instabiliteit-hoge (MSI-H) ziekte, als eerstelijnsbehandeling van inoperabel of gemetastaseerd CRC, of voor gemetastaseerd CRC na eerdere combinatiechemotherapie op basis van fluoropyrimidine.
• Plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm (OSCC): in combinatie met nivolumab, eerstelijnsbehandeling van volwassenen met inoperabele gevorderde, recidiverende of gemetastaseerde ziekte met PD-L1-expressie van de tumorcellen van 1% of meer.
• Hepatocellulair carcinoom (HCC): in combinatie met nivolumab, eerstelijnsbehandeling van volwassenen met inoperabel of gevorderd HCC.

• Overgevoeligheid voor ipilimumab of voor een van de hulpstoffen.

Ipilimumab wordt het vaakst in verband gebracht met reacties die worden veroorzaakt door verhoogde of overmatige immuunactiviteit. De meeste hiervan, ook ernstige, verdwenen na passende medische behandeling of na stopzetting van ipilimumab. Reacties van dit type kunnen tijdens de behandeling beginnen of maanden na de laatste dosis.

Als monotherapie (3 mg/kg bij gevorderd melanoom; de onderstaande frequentiegroepen zijn afkomstig van 767 patiënten): in het belangrijkste fase 3-onderzoek waren de vaakst voorkomende reacties (10% of meer) diarree, huiduitslag, pruritus, vermoeidheid, misselijkheid, braken, verminderde eetlust en buikpijn, meestal licht of matig. De behandeling werd bij 10% van de patiënten stopgezet wegens bijwerkingen.

Met nivolumab, met of zonder chemotherapie (2.626 patiënten met verschillende tumortypen): de vaakst voorkomende reacties waren vermoeidheid (47%), huiduitslag (37%), diarree (35%), pruritus (29%), misselijkheid (27%), skeletspierpijn (26%), koorts (23%), verminderde eetlust (22%) en hoesten (21%). Reacties van graad 3 tot 5 traden op bij 66% en fatale reacties bij 1,0%. Bij melanoompatiënten die nivolumab 1 mg/kg met ipilimumab 3 mg/kg kregen, kwamen vermoeidheid (62%), huiduitslag (57%), diarree (52%), misselijkheid (42%), pruritus (40%), koorts (36%) en hoofdpijn (26%) minstens 10 procentpunten vaker voor dan in de gepoolde gegevens. Bij longkanker met chemotherapie kwamen anemie (32%) en neutropenie (15%) eveneens vaker voor.

Combinatie met nivolumab: zeer vaak (≥1/10): infectie van de bovenste luchtwegen, anemie, trombocytopenie, leukopenie, lymfopenie, neutropenie, hypothyreoïdie, verminderde eetlust, hyperglykemie, hypoglykemie, hoofdpijn, hoesten, dyspneu, diarree, braken, misselijkheid, buikpijn, constipatie, huiduitslag, pruritus, skeletspierpijn, artralgie, vermoeidheid, koorts, oedeem, en laboratoriumverhogingen van alkalische fosfatase, ASAT, ALAT, bilirubine, creatinine, amylase en lipase met veranderingen in natrium, kalium en calcium.

Combinatie: vaak (≥1/100 tot <1/10): pneumonie, bronchitis, conjunctivitis, eosinofilie, infusiegerelateerde reactie (inclusief cytokinevrijkomingssyndroom), overgevoeligheid, hyperthyreoïdie, thyreoïditis, bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, hypopituïtarisme, diabetes mellitus, dehydratie, gewichtsafname, duizeligheid, perifere neuropathie, wazig zien, droog oog, tachycardie, atriumfibrilleren, hypertensie, pneumonitis, longembolie, pleurale effusie, colitis, pancreatitis, stomatitis, gastritis, droge mond, hepatitis, alopecia, vitiligo, urticaria, droge huid, erytheem, spierspasmen, spierzwakte, artritis, nierfalen (inclusief acute nierbeschadiging), pijn op de borst, pijn, rillingen.

Combinatie: soms (≥1/1.000 tot <1/100): febriele neutropenie, diabetische ketoacidose, metabole acidose, polyneuropathie, peroneusparese, auto-immuunneuropathie, encefalitis, myasthenia gravis, myocarditis-myositis-myasthenia gravis-overlapsyndroom, uveïtis, episcleritis, myocarditis, aritmie, bradycardie, duodenitis, Stevens-Johnsonsyndroom, erythema multiforme, psoriasis, polymyalgia rheumatica, myopathie, myositis, nefritis.

Combinatie: zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): aseptische meningitis, sarcoïdose, hypoparathyreoïdie, Guillain-Barré-syndroom, neuritis, myelitis, syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, sereuze netvliesloslating, darmperforatie, exocriene pancreasinsufficiëntie, coeliakie, toxische epidermale necrolyse, lichen sclerosus, spondylartropathie, syndroom van Sjögren, rabdomyolyse, niet-infectieuze cystitis.

Combinatie: niet bekend: hemofagocytaire lymfohistiocytose, afstoting van een solide orgaantransplantaat, tumorlysissyndroom, pericardaandoeningen.

Monotherapie: zeer vaak (≥1/10): verminderde eetlust, diarree, braken, misselijkheid, constipatie, buikpijn, huiduitslag, pruritus, skeletspierpijn, vermoeidheid, reactie op de injectieplaats, koorts, oedeem, pijn.

Monotherapie: vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis, urineweg- en luchtweginfectie, tumorpijn, anemie, lymfopenie, trombocytopenie, neutropenie, hypopituïtarisme (inclusief hypofysitis), hypothyreoïdie, dehydratie, hypokaliëmie, hyponatriëmie, gewichtsafname, verwardheid, depressie, perifere neuropathie, duizeligheid, hoofdpijn, lethargie, craniale neuropathie, hersenoedeem, wazig zien, oogpijn, aritmie, atriumfibrilleren, hypotensie, blozen, dyspneu, hoesten, gastro-intestinale bloeding, colitis, slijmvliesontsteking, stomatitis, abnormale leverfunctie, dermatitis, erytheem, vitiligo, urticaria, alopecia, artralgie, myalgie, artritis, nierfalen, rillingen, asthenie, verhogingen van ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, bilirubine en lipase.

Monotherapie: soms (≥1/1.000 tot <1/100): septische shock, pneumonie, hemolytische anemie, overgevoeligheid, bijnierinsufficiëntie, hyperthyreoïdie, hypogonadisme, tumorlysissyndroom, Guillain-Barré-syndroom, aseptische meningitis, encefalitis, uveïtis, vasculitis, pneumonitis, ademhalingsnoodsyndroom, gastro-intestinale perforatie, peritonitis, pancreatitis, leverfalen, hepatitis, toxische epidermale necrolyse, myositis, glomerulonefritis, auto-immuunnefritis, multiorgaanfalen, infusiegerelateerde reactie.

Monotherapie: zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): type 1-diabetes mellitus (inclusief diabetische ketoacidose), thyreoïditis, myasthenia gravis, syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, arteriitis temporalis, exocriene pancreasinsufficiëntie, coeliakie, erythema multiforme, psoriasis, geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), polymyositis. Zeer zelden (<1/10.000): anafylactische reactie. Niet bekend: hemofagocytaire lymfohistiocytose, afstoting van een solide orgaantransplantaat, myelitis, pemfigoïd.

• Metabolisme: ipilimumab is een monoklonaal antilichaam en wordt niet gemetaboliseerd door cytochroom P450 of andere geneesmiddelmetaboliserende enzymen. In een onderzoek met dacarbazine of paclitaxel/carboplatine werd geen klinisch relevante farmacokinetische interactie gezien.
• Corticosteroïden: systemische corticosteroïden vóór de start van ipilimumab moeten worden vermeden, omdat ze de activiteit en werkzaamheid ervan kunnen verstoren. Nadat de behandeling is gestart, kunnen corticosteroïden of andere immunosuppressiva worden gebruikt om immuungerelateerde reacties te behandelen zonder dat de werkzaamheid daardoor schijnbaar afneemt.
• Immunosuppressieve therapie: ipilimumab versterkt de immuunrespons en kan interfereren met immunosuppressieve therapie, waardoor een opflakkering van de onderliggende ziekte of afstoting van een transplantaat kan optreden.
• Anticoagulantia: zij verhogen het risico op gastro-intestinale bloeding, wat een reactie op ipilimumab is, dus patiënten die ze nodig hebben, moeten nauwlettend worden gecontroleerd.
• Vemurafenib: bij gelijktijdige toediening met ipilimumab 3 mg/kg werd vemurafenib geassocieerd met asymptomatische stijgingen van graad 3 van transaminasen en bilirubine, dus gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen. Na eerder vemurafenib waren huidreacties van graad 3 of hoger vaker met ipilimumab 10 mg/kg, dus voorzichtigheid is geboden.

De behandeling moet worden gestart en begeleid door specialisten met ervaring in de behandeling van kanker. Wanneer de indicatie dit vereist, moet de PD-L1-expressie worden bevestigd met een gevalideerde test en de MSI-H/dMMR-status worden vastgesteld met een test met CE-markering. Ipilimumab wordt gegeven als een intraveneuze infusie gedurende 30 minuten, onverdund of verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) of glucose 50 mg/ml (5%) tot 1–4 mg/ml, en nooit als snelle of bolusinjectie. Met nivolumab wordt eerst nivolumab gegeven, dan ipilimumab, dan eventueel chemotherapie, op dezelfde dag, elk in een aparte zak met een eigen filter. Lever- en schildklierfunctietests worden bij aanvang en vóór elke dosis gecontroleerd.

Aanbevolen dosis per indicatie

• Melanoom, monotherapie (volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder): 3 mg/kg elke 3 weken voor 4 doses. De volledige inductiekuur moet worden gegeven zolang die wordt verdragen, ook als er nieuwe laesies verschijnen of bestaande groeien; de respons wordt pas na de inductie beoordeeld.
• Melanoom met nivolumab: ipilimumab 3 mg/kg met nivolumab 1 mg/kg elke 3 weken voor 4 doses, daarna nivolumab alleen (240 mg elke 2 weken of 480 mg elke 4 weken; bij adolescenten onder 50 kg 3 mg/kg elke 2 weken of 6 mg/kg elke 4 weken). De eerste nivolumabdosis na de combinatie wordt 3 weken later gegeven bij het schema van elke 2 weken en 6 weken later bij het schema van elke 4 weken.
• Niercelcarcinoom: ipilimumab 1 mg/kg met nivolumab 3 mg/kg elke 3 weken voor 4 doses, daarna nivolumab 240 mg elke 2 weken of 480 mg elke 4 weken.
• dMMR- of MSI-H-colorectaal carcinoom, eerste lijn: ipilimumab 1 mg/kg met nivolumab 240 mg elke 3 weken voor maximaal 4 doses, daarna nivolumab 240 mg elke 2 weken of 480 mg elke 4 weken. Na eerdere chemotherapie op basis van fluoropyrimidine: ipilimumab 1 mg/kg met nivolumab 3 mg/kg elke 3 weken voor 4 doses, daarna nivolumab 240 mg elke 2 weken. Nivolumab wordt voortgezet tot progressie, onaanvaardbare toxiciteit of maximaal 24 maanden zonder progressie.
• Maligne pleuraal mesothelioom: ipilimumab 1 mg/kg elke 6 weken met nivolumab 360 mg elke 3 weken, gedurende maximaal 24 maanden bij patiënten zonder progressie.
• Plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm: ipilimumab 1 mg/kg elke 6 weken met nivolumab 3 mg/kg elke 2 weken of 360 mg elke 3 weken, tot progressie, onaanvaardbare toxiciteit of maximaal 24 maanden zonder progressie.
• Hepatocellulair carcinoom: ipilimumab 3 mg/kg met nivolumab 1 mg/kg elke 3 weken voor maximaal 4 doses, daarna nivolumab 240 mg elke 2 weken of 480 mg elke 4 weken, tot progressie, onaanvaardbare toxiciteit of maximaal 24 maanden.
• NSCLC: ipilimumab 1 mg/kg elke 6 weken met nivolumab 360 mg elke 3 weken en platinabevattende chemotherapie elke 3 weken; na 2 chemotherapiekuren ipilimumab 1 mg/kg elke 6 weken met nivolumab 360 mg elke 3 weken, tot progressie, onaanvaardbare toxiciteit of maximaal 24 maanden zonder progressie.
• Duur: zolang het klinisch voordeel aanhoudt of totdat de behandeling niet meer wordt verdragen, binnen elk van de bovengenoemde maxima. Er komen atypische responsen voor (een vroege voorbijgaande toename van de tumorgrootte of kleine nieuwe laesies gevolgd door verkleining), dus klinisch stabiele patiënten met vroege tekenen van progressie kunnen doorgaan totdat de progressie is bevestigd.

Uitstellen en stoppen van de behandeling

Doses worden nooit verhoogd of verlaagd. Afhankelijk van de reactie wordt een dosis uitgesteld of de behandeling gestopt.

• Monotherapie, definitief stoppen: diarree of colitis van graad 3 of 4 (hevige buikpijn, bloederige ontlasting, gastro-intestinale bloeding of perforatie); stijging van ASAT, ALAT of bilirubine van graad 3 of 4; huiduitslag van graad 4 (inclusief Stevens-Johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse) of pruritus van graad 3; motorische of sensorische neuropathie van graad 3 of 4; immuungerelateerde reactie van graad 3 of hoger in andere organen (bijvoorbeeld nefritis, pneumonitis, pancreatitis, niet-infectieuze myocarditis, diabetes) en oogaandoeningen van graad 2 of hoger die niet reageren op plaatselijke behandeling. Patiënten met een ernstige endocriene aandoening die onder controle is met hormoonvervanging, mogen doorgaan.
• Monotherapie, dosis uitstellen: matige diarree of colitis die niet onder controle is, 5–7 dagen aanhoudt of terugkeert; stijging van ASAT, ALAT of bilirubine van graad 2; huiduitslag van graad 3 of wijdverbreide pruritus van graad 2; ernstige endocriene aandoeningen die niet onder controle zijn met hormoonvervanging; diabetes van graad 3; onverklaarde neuropathie of spierzwakte van graad 2 die langer dan 4 dagen aanhoudt. Hervatten wanneer de reactie terugvalt tot graad 1 of lager of tot de uitgangswaarde; als dat niet gebeurt, stoppen. Uitgestelde doses kunnen worden hervat totdat alle 4 doses zijn gegeven of 16 weken na de eerste dosis, afhankelijk van wat het eerst komt.
• Met nivolumab: uitstellen bij pneumonitis, colitis of stijging van ASAT, ALAT of bilirubine van graad 2, stijging van creatinine van graad 2 of 3, symptomatische schildklieraandoeningen of hypofysitis van graad 2 of 3, bijnierinsufficiëntie van graad 2, diabetes van graad 3, huiduitslag van graad 3, myocarditis van graad 2 en myocarditis-myositis-myasthenia gravis-overlapsyndroom van graad 2. Definitief stoppen bij pneumonitis, colitis, stijging van de levertesten, myocarditis en overlapsyndroom van graad 3 of 4; huiduitslag van graad 4 en creatininestijging van graad 4; bijnierinsufficiëntie van graad 3 of 4; levensbedreigende endocriene aandoeningen; en Stevens-Johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse. Bij hepatocellulair carcinoom zijn de leverdrempels afhankelijk van de uitgangswaarden (zie de SmPC).
• Combinatie in het algemeen: stoppen bij elke reactie van graad 4 of terugkerende reactie van graad 3, bij reacties van graad 2 of 3 die ondanks behandeling aanhouden, of als de corticosteroïddosis niet kan worden verlaagd tot 10 mg prednison of equivalent per dag. Als een van de twee antilichamen wordt uitgesteld, wordt ook het andere uitgesteld; na een vertraging kan ofwel de combinatie ofwel nivolumab alleen worden hervat.

Speciale populaties

• Ouderen (65 jaar en ouder): geen algemeen verschil in veiligheid of werkzaamheid en geen dosisaanpassing. Gegevens van eerstelijns-RCC-patiënten van 75 jaar of ouder zijn te beperkt om conclusies te trekken.
• Nierfunctiestoornis: niet onderzocht; op basis van populatiefarmacokinetiek geen aanpassing bij lichte tot matige stoornis.
• Leverfunctiestoornis: niet onderzocht; geen aanpassing bij lichte stoornis. Met voorzichtigheid gebruiken als de transaminasen bij aanvang 5 keer de bovengrens van normaal of meer bedragen, of het bilirubine meer dan 3 keer de bovengrens is.
• Kinderen en adolescenten: monotherapie is niet vastgesteld bij kinderen jonger dan 12 jaar en mag niet worden gebruikt; de combinatie met nivolumab is niet vastgesteld onder de 18 jaar, behalve bij adolescenten van 12 jaar en ouder met melanoom.

Immuungerelateerde reacties

Ipilimumab veroorzaakt ontstekingsreacties door verhoogde immuunactiviteit die ernstig of levensbedreigend kunnen zijn en het maag-darmkanaal, de lever, de huid, het zenuwstelsel, endocriene klieren en andere organen kunnen treffen. De meeste treden op tijdens de inductieperiode, maar het begin maanden na de laatste dosis is mogelijk. Tenzij een andere oorzaak wordt gevonden, worden diarree, vaker ontlasting, bloederige ontlasting, verhoogde levertesten, huiduitslag en endocriene aandoeningen behandeld als immuungerelateerd. Wanneer ipilimumab met nivolumab wordt gecombineerd, moeten patiënten na de laatste dosis ten minste 5 maanden worden gecontroleerd. Bij vermoede reacties moet de oorzaak worden bevestigd of moeten andere oorzaken worden uitgesloten, de volgende dosis worden uitgesteld en worden gestart met corticosteroïden; zodra de reactie verbetert, wordt het corticosteroïd in minstens 1 maand afgebouwd, omdat snel afbouwen de reactie kan doen terugkeren. Andere immunosuppressiva worden toegevoegd als er geen verbetering is. De combinatie mag niet worden hervat zolang de patiënt immunosuppressieve doses corticosteroïden nodig heeft, en profylactische antibiotica moeten worden gegeven om opportunistische infecties tijdens de immunosuppressie te voorkomen.

Gastro-intestinale reacties

Ernstige colitis en gastro-intestinale perforatie, ook met fatale afloop, zijn voorgekomen. Diarree, vaker ontlasting, buikpijn of bloed in de ontlasting vragen om onderzoek naar een darminfectie en symptomatische zorg. Bij lichte tot matige diarree kan de behandeling worden voortgezet; als die 5–7 dagen aanhoudt of terugkeert, wordt de dosis uitgesteld en worden corticosteroïden gestart (bijvoorbeeld prednison 1 mg/kg). Ernstige diarree of colitis vereist definitief stoppen en onmiddellijk hooggedoseerde intraveneuze corticosteroïden, en de patiënt moet worden onderzocht op perforatie of peritonitis. Na het in de handel brengen is cytomegalovirusinfectie of -reactivering gemeld bij steroïdrefractaire colitis. Bij steroïdrefractaire colitis kan een ander immunosuppressivum zoals infliximab worden toegevoegd als andere oorzaken zijn uitgesloten, maar infliximab mag niet worden gebruikt als perforatie of sepsis wordt vermoed.

Hepatotoxiciteit

Ernstige hepatitis, inclusief fataal leverfalen, is voorgekomen. Transaminasen en bilirubine moeten vóór elke dosis worden gecontroleerd, omdat vroege veranderingen aan symptomen kunnen voorafgaan. Andere oorzaken (infectie, tumorprogressie, andere geneesmiddelen) moeten worden uitgesloten. Stijgingen van graad 2 betekenen dat de dosis wordt uitgesteld; stijgingen van graad 3 of 4 betekenen definitief stoppen en hooggedoseerde corticosteroïden (bijvoorbeeld methylprednisolon 2 mg/kg per dag), in minstens 1 maand afgebouwd. Mycofenolaatmofetil kan worden overwogen als er geen respons op corticosteroïden is.

Huidreacties

Huiduitslag en pruritus zijn meestal licht of matig. Zeldzame gevallen van toxische epidermale necrolyse en Stevens-Johnsonsyndroom, sommige fataal, en van geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) zijn voorgekomen, DRESS soms na een latentietijd van twee tot acht weken. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die een ernstige huidreactie hadden bij eerdere immuunstimulerende kankertherapie. Als er tekenen van Stevens-Johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse optreden, wordt de behandeling gestopt en wordt de patiënt doorverwezen naar een gespecialiseerde afdeling.

Neurologische reacties

Fataal Guillain-Barré-syndroom en symptomen die lijken op myasthenia gravis zijn gemeld. Onverklaarde motorische neuropathie, spierzwakte of sensorische neuropathie die langer dan 4 dagen aanhoudt, moet worden onderzocht en andere oorzaken moeten worden uitgesloten. Neuropathie van graad 3 of 4 vereist definitief stoppen en intraveneuze corticosteroïden.

Nefritis en nierdisfunctie

Met nivolumab zijn ernstige nefritis en nierdisfunctie voorgekomen, meestal eerst opgemerkt als een symptoomloze stijging van het serumcreatinine. De nierfunctie moet worden gecontroleerd.

Endocriene reacties

Hypofysitis, hypopituïtarisme, bijnierinsufficiëntie, hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, type 1-diabetes mellitus en diabetische ketoacidose kunnen optreden. De symptomen zijn vaak aspecifiek (hoofdpijn, vermoeidheid, gezichtsvelddefecten, gedragsveranderingen, elektrolytstoornissen, lage bloeddruk) en kunnen hersenmetastasen nabootsen. Een bijniercrisis moet worden uitgesloten, en de tekenen ervan (ernstige dehydratatie, hypotensie, shock) vereisen onmiddellijk intraveneuze corticosteroïden. Patiënten worden gecontroleerd op hyperglykemie en schildklierveranderingen; hormoonvervanging kan op lange termijn nodig zijn.

Pneumonitis, myocarditis en myotoxiciteit (combinatie met nivolumab)

Ernstige pneumonitis of interstitiële longziekte, inclusief fatale gevallen, is voorgekomen; patiënten worden gecontroleerd op radiografische veranderingen, dyspneu en hypoxie. Ook cardiale en pulmonale voorvallen, waaronder longembolie, zijn gemeld, en de combinatie moet worden gestopt bij levensbedreigende of terugkerende ernstige cardiale of pulmonale reacties. Myositis, myocarditis en rabdomyolyse, sommige fataal, en het overlapsyndroom van myocarditis, myositis en myasthenia gravis zijn voorgekomen; vermoede myocarditis vereist onmiddellijk hooggedoseerde steroïden (prednison of methylprednisolon 1 tot 2 mg/kg/dag) en beoordeling door een cardioloog.

Infusiegerelateerde reacties

Ernstige infusiereacties zijn gemeld. Bij ernstige of levensbedreigende reacties moet de infusie worden gestopt; patiënten met lichte of matige reacties kunnen doorgaan met nauwlettende controle en premedicatie.

Andere immuungerelateerde reacties

Uveïtis, eosinofilie, verhoogd lipase, glomerulonefritis, iritis, hemolytische anemie, verhoogd amylase, pneumonitis, multiorgaanfalen en, na het in de handel brengen, syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, sereuze netvliesloslating en niet-infectieuze cystitis zijn gemeld. Voorbijgaand verlies van het gezichtsvermogen is opgetreden bij oogontsteking, en oogdruppels met corticosteroïden kunnen worden overwogen. Afstoting van een solide orgaantransplantaat is gemeld, en ipilimumab kan het risico bij transplantatiepatiënten verhogen. Hemofagocytaire lymfohistiocytose is gezien met ipilimumab alleen of met een PD-1- of PD-L1-remmer; als die wordt bevestigd, wordt de behandeling gestopt.

Ziektespecifieke voorzorgen

• Melanoom: patiënten met oculair melanoom, primair melanoom van het centrale zenuwstelsel en actieve hersenmetastasen zaten niet in het belangrijkste onderzoek. De combinatie met nivolumab verbetert de progressievrije overleving ten opzichte van nivolumab alleen uitsluitend bij patiënten met lage PD-L1-expressie in de tumor, en het effect treedt vertraagd in, wat van belang is bij snel voortschrijdende ziekte.
• Plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm en hepatocellulair carcinoom: er overleden meer patiënten binnen 4 maanden (slokdarm) en 6 maanden (lever) met de combinatie dan met het vergelijkingsmiddel, dus het vertraagde begin van het effect en de ongunstige prognostische kenmerken moeten worden afgewogen.
• Patiënten uitgesloten van de combinatieonderzoeken: performancescore bij aanvang van 2 of meer, actieve hersenmetastasen, actieve auto-immuunziekte, behoefte aan systemische immunosuppressie en, afhankelijk van de indicatie, verscheidene ziektespecifieke aandoeningen. Met voorzichtigheid gebruiken in deze groepen na afweging van voordeel en risico. Gegevens bij NSCLC-patiënten van 75 jaar of ouder zijn beperkt.

Auto-immuunziekte

Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte zijn niet beoordeeld. Ipilimumab moet worden vermeden wanneer verdere immuunactivering op korte termijn levensbedreigend zou kunnen zijn, en met voorzichtigheid worden gebruikt na afweging van voordeel en risico bij andere patiënten met een dergelijke voorgeschiedenis.

Natrium

Elke injectieflacon van 10 ml bevat 23 mg natrium en elke injectieflacon van 40 ml 92 mg, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten die een natriumbeperkt dieet volgen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen en dieronderzoek liet reproductietoxiciteit zien. Humaan IgG1 passeert de placenta. Ipilimumab wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico.
• Borstvoeding: ipilimumab was in zeer lage concentraties aanwezig in de melk van apen; het is niet bekend of het in de moedermelk terechtkomt. Er moet worden beslist of borstvoeding of behandeling wordt gestaakt.
• Vruchtbaarheid: niet onderzocht.

Traceerbaarheid

Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk worden vastgelegd.

Effect op het rijvermogen

Ipilimumab heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vanwege reacties zoals vermoeidheid moeten patiënten voorzichtig zijn totdat zij zeker weten dat het hen niet beïnvloedt.

De injectieflacons in een koelkast bewaren bij 2–8 °C. Niet in de vriezer bewaren. In de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De koude keten tijdens transport en hantering niet onderbreken. Zie Houdbaarheid voor bewaring na opening of verdunning.

• Ongeopende injectieflacon: 3 jaar.
• Na opening of verdunning: uit microbiologisch oogpunt moet het geneesmiddel na opening direct worden geïnfundeerd, of verdund en direct geïnfundeerd. De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van het onverdunde of verdunde concentraat (1 tot 4 mg/ml) is aangetoond gedurende 24 uur bij 25 °C en bij 2–8 °C. Als het niet direct wordt gebruikt, mag de infusieoplossing tot 24 uur worden bewaard in een koelkast (2–8 °C) of bij kamertemperatuur (20–25 °C).

Alleen op recept (Rx); de behandeling wordt gestart en begeleid door specialisten met ervaring in de behandeling van kanker. Ipilimumab wordt als intraveneuze infusie in het ziekenhuis of de kliniek gegeven en daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, onder koudeketenomstandigheden bij 2–8 °C.