Inotuzumab ozogamicina

Inotuzumab ozogamicina é um conjugado anticorpo-fármaco (ADC) dirigido contra o CD22. As células leucémicas apresentam antigénios específicos da linhagem e o CD22, presente nas células B maduras e imaturas, é um dos mais comuns. O anticorpo é um anticorpo IgG4 kappa humanizado recombinante produzido em células de ovário de hamster chinês. Está ligado covalentemente, através de um espaçador clivável por ácido, à N-acetil-gama-caliqueamicina dimetilhidrazida, um produto citotóxico.

Mecanismo de ação

• Ligação e internalização: a parte do anticorpo reconhece especificamente o CD22 humano. Depois de se ligar às células tumorais que expressam CD22, o complexo ADC–CD22 é captado pela célula.
• Libertação da citotoxina: no interior da célula, a clivagem hidrolítica do espaçador liberta a N-acetil-gama-caliqueamicina dimetilhidrazida.
• Lesão do ADN: o agente libertado liga-se ao sulco menor do ADN e induz quebras na cadeia dupla do ADN, seguidas de paragem do ciclo celular e morte celular apoptótica.
• Intervalo QT: foi observado prolongamento do intervalo QT nos estudos clínicos (ver Advertências e precauções especiais).
• Imunogenicidade: 7 de 236 adultos (3%) tiveram resultado positivo para anticorpos anti-fármaco, nenhum para anticorpos neutralizantes, sem efeito na depuração. Nenhum dos 51 doentes pediátricos teve resultado positivo.

Farmacocinética

• Exposição: com a dose inicial de 1,8 mg/m² por ciclo, a exposição no estado estacionário é atingida no ciclo 4. A concentração sérica máxima média (DP) foi de 308 ng/ml (362) e a AUC total simulada por ciclo no estado estacionário foi de 100 µg·h/ml (DP 32,9). A exposição acumulou cerca de 5,3 vezes entre os ciclos 1 e 4.
• Distribuição: o volume de distribuição total é de cerca de 12 l. A N-acetil-gama-caliqueamicina dimetilhidrazida libertada liga-se em cerca de 97% às proteínas plasmáticas humanas in vitro e é um substrato da glicoproteína P.
• Metabolismo: in vitro, o derivado da caliqueamicina é principalmente reduzido de forma não enzimática. Nos doentes, os seus níveis séricos foram tipicamente inferiores ao limite de quantificação de 50 pg/ml, com níveis mensuráveis esporádicos de caliqueamicina não conjugada até 276 pg/ml. Pensa-se que a parte do anticorpo seja degradada em aminoácidos.
• Eliminação: um modelo de dois compartimentos com depuração linear e dependente do tempo descreve os dados. Em 234 doentes, a depuração no estado estacionário foi de 0,0333 l/h e a semivida terminal no final do ciclo 4 foi de cerca de 12,3 dias. A área de superfície corporal afeta significativamente a disposição, razão pela qual a dose se baseia nela.
• Populações especiais: a idade, a raça e o sexo não afetaram significativamente a disposição. Não foram realizados estudos farmacocinéticos formais em caso de compromisso hepático.

• Adultos: monoterapia para a leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores de células B CD22 positiva, recidivante ou refratária. Os doentes com LLA de precursores de células B, recidivante ou refratária, com cromossoma Filadélfia positivo (Ph+) devem ter apresentado falência terapêutica a pelo menos 1 inibidor da tirosina cinase (ITC).
• Doentes pediátricos com idade igual ou superior a 1 ano: monoterapia para a LLA de precursores de células B CD22 positiva em primeira recaída após transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (TCEH); após qualquer primeira recaída em doentes com doença de risco muito elevado (Very High Risk, VHR); após uma segunda recaída ou subsequente; e na doença refratária. Os doentes com doença Ph+ devem ter esgotado as opções terapêuticas relevantes dirigidas ao BCR-ABL.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
• Antecedentes confirmados de doença hepática venoclusiva/síndrome de obstrução sinusoidal (DVO/SOS) grave ou atualmente em curso.
• Doença hepática grave em curso (por exemplo, cirrose, hiperplasia regenerativa nodular ou hepatite ativa).

As reações mais frequentes (20% ou mais) em adultos foram trombocitopenia (51%), neutropenia (49%), infeção (48%), anemia (36%), leucopenia (35%), fadiga (35%), hemorragia (33%), pirexia (32%), náuseas (31%), cefaleia (28%), neutropenia febril (26%), transaminases aumentadas (26%), dor abdominal (23%), gama-glutamiltransferase aumentada (21%) e hiperbilirrubinemia (21%). As reações graves mais frequentes (2% ou mais) foram infeção (23%), neutropenia febril (11%), hemorragia (5%), dor abdominal (3%), pirexia (3%), DVO/SOS (2%) e fadiga (2%). Os grupos abaixo referem-se a adultos com LLA recidivante ou refratária e contabilizam acontecimentos de qualquer causa.

Muito frequentes (≥1/10): infeção (incluindo sépsis e bacteriemia, infeções das vias respiratórias inferiores e superiores, fúngicas, virais, gastrointestinais, cutâneas e bacterianas), neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia, anemia, apetite diminuído, cefaleia, hemorragia (incluindo epistaxe, hemorragia gastrointestinal alta e baixa e hemorragia do sistema nervoso central), dor abdominal, vómitos, diarreia, náuseas, estomatite, obstipação, hiperbilirrubinemia, transaminases aumentadas, gama-glutamiltransferase aumentada, fosfatase alcalina aumentada, pirexia, fadiga, arrepios, reação relacionada com a perfusão.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): pancitopenia, hipersensibilidade, síndrome de lise tumoral, hiperuricemia, ascite, distensão abdominal, DVO/SOS (3% antes do transplante), prolongamento do intervalo QT no ECG, amilase aumentada, lipase aumentada.

Não estão listadas reações nas categorias menos frequentes da tabela do RCM para adultos.

Doentes pediátricos: em 53 doentes com idades compreendidas entre 1 e menos de 18 anos, as reações mais frequentes (mais de 30%) foram trombocitopenia (51%), pirexia (49%), anemia (45%), vómitos (45%), neutropenia (40%), infeção (38%), hemorragia (36%), leucopenia (32%) e náuseas (32%). As reações graves mais frequentes (2% ou mais) foram neutropenia febril (15%), DVO (15%) e infeção (13%). Na tabela pediátrica do RCM, a síndrome de lise tumoral (11%) e a doença venoclusiva (15%) encontram-se entre as reações muito frequentes, enquanto a hiperbilirrubinemia, os arrepios, o prolongamento do QT e as reações relacionadas com a perfusão são frequentes.

Reações graves importantes:

• DVO/SOS: no estudo principal em adultos (164 doentes) ocorreu em 23 (14%), incluindo 5 (3%) sem transplante intercorrente. Dos 79 doentes que prosseguiram para TCEH, 18 (23%) desenvolveram DVO/SOS e 5 destes acontecimentos foram fatais. Nas crianças ocorreu em 8 de 53 (15%) e em 5 de 26 transplantadas (19%).
• Infeções e hemorragias: ocorreram infeções fatais em 8 adultos (5%); ocorreram acontecimentos hemorrágicos de grau 3 ou 4 em 5% dos adultos, com uma hemorragia intra-abdominal fatal.
• Reações relacionadas com a perfusão (10% dos adultos, todas de grau 2 ou inferior) ocorreram geralmente no ciclo 1, pouco depois do fim da perfusão. A síndrome de lise tumoral (2%) pode pôr a vida em risco ou ser fatal.

Não foram realizados estudos de interação.

• Enzimas e transportadores: com base em dados in vitro, é improvável que inibidores ou indutores das enzimas do citocromo P450 (CYP) ou da UGT alterem a exposição à N-acetil-gama-caliqueamicina dimetilhidrazida. É também improvável que o inotuzumab ozogamicina e esta parte citotóxica alterem a exposição a substratos das enzimas do CYP e que a parte citotóxica altere a exposição a substratos das enzimas UGT ou de transportadores principais de fármacos.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: como ocorreu prolongamento do QT, a utilização concomitante de inotuzumab ozogamicina com medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT ou induzirem torsades de pointes deve ser cuidadosamente ponderada, e o intervalo QT deve ser monitorizado quando são combinados.
• Vacinas virais vivas: não recomendadas desde, pelo menos, 2 semanas antes do tratamento, durante o tratamento e até à recuperação dos linfócitos B após o último ciclo (ver Advertências e precauções especiais).

Besponsa deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de terapêutica anticancerígena e num ambiente que tenha disponíveis de imediato todos os meios de reanimação. Antes do tratamento da LLA de células B recidivante ou refratária, é necessária positividade basal para o CD22 superior a 0% num ensaio validado e sensível.

Antes e durante a perfusão

• Linfoblastos circulantes: recomenda-se a citorredução com hidroxicarbamida, esteroides e/ou vincristina até uma contagem de blastos no sangue periférico de 10 000/mm³ ou inferior antes da primeira dose.
• Medicação prévia: um corticosteroide, um antipirético e um anti-histamínico antes da administração. Para uma carga tumoral elevada, recomendam-se medicação prévia para reduzir os níveis de ácido úrico e hidratação.
• Observação: os doentes são observados durante a perfusão e durante, pelo menos, 1 hora após a mesma para deteção de reações relacionadas com a perfusão.
• Perfusão: intravenosa, durante 1 hora; o tempo de perfusão é aumentado para 1,5 horas em doentes pediátricos com peso inferior a 35 kg para mitigar o prolongamento do QT. Não pode ser administrado por injeção intravenosa rápida ou bólus. É reconstituído e diluído antes da utilização (ver secção 6.6 do RCM).

Dose recomendada

O tratamento é administrado em ciclos de 3 a 4 semanas, com doses nos dias 1, 8 e 15 (os dias 8 e 15 podem variar 2 dias, mantendo pelo menos 6 dias entre as doses). O mesmo regime aplica-se a adultos e a doentes pediátricos.

• Ciclo 1 (todos os doentes): dose total de 1,8 mg/m² por ciclo, repartida em 0,8 mg/m² no dia 1, 0,5 mg/m² no dia 8 e 0,5 mg/m² no dia 15. O ciclo tem a duração de 21 dias e pode ser alargado a 28 dias se o doente alcançar uma remissão completa (RC) ou uma remissão completa com recuperação hematológica incompleta (RCi), e/ou para permitir a recuperação da toxicidade.
• Ciclos seguintes (28 dias): os doentes que alcançaram RC ou RCi recebem 1,5 mg/m² por ciclo, repartidos em 0,5 mg/m² em cada um dos dias 1, 8 e 15. Os doentes que não alcançaram RC ou RCi recebem 1,8 mg/m² por ciclo (0,8; 0,5 e 0,5 mg/m²).
• Número de ciclos: para os doentes que prosseguem para TCEH, recomendam-se 2 ciclos e pode ser considerado um terceiro se não alcançarem RC ou RCi com negatividade da doença residual mínima (DRM) após 2 ciclos. Para os doentes que não prosseguem para TCEH, podem ser administrados até 6 ciclos. O tratamento é interrompido se não for alcançada RC ou RCi no prazo de 3 ciclos.
• RC significa menos de 5% de blastos na medula óssea, ausência de blastos leucémicos no sangue, recuperação completa das contagens sanguíneas (plaquetas de pelo menos 100 × 10⁹/l e neutrófilos de pelo menos 1 × 10⁹/l) e resolução de qualquer doença extramedular; a RCi é o mesmo com recuperação incompleta das contagens.

Ajustes de dose

• Uma dose que tenha sido reduzida devido a toxicidade relacionada com o tratamento não volta a ser aumentada.
• Contagens sanguíneas no dia 1 de um ciclo: se os neutrófilos (pelo menos 1 × 10⁹/l antes do tratamento) ou as plaquetas (pelo menos 50 × 10⁹/l antes do tratamento) diminuírem, o ciclo seguinte é interrompido até que recuperem para esses níveis. Se as contagens eram inferiores antes do tratamento, o ciclo seguinte é interrompido até que as contagens recuperem, pelo menos, para o valor basal do ciclo anterior, ou atinjam 1 × 10⁹/l (neutrófilos) e 50 × 10⁹/l (plaquetas), ou até que a doença esteja estável ou melhorada e a diminuição seja atribuída à doença subjacente. As doses dos dias 8 e 15 não precisam de ser interrompidas por neutropenia ou trombocitopenia, mas recomendam-se interrupções dentro de um ciclo por toxicidades não hematológicas.
• DVO/SOS ou outra toxicidade hepática grave: descontinuar permanentemente.
• Bilirrubina total acima de 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) e AST/ALT acima de 2,5 vezes o LSN: interromper até à recuperação para 1,5 × LSN ou menos e 2,5 × LSN ou menos antes de cada dose, a menos que se deva a doença de Gilbert ou a hemólise; descontinuar permanentemente se não recuperarem.
• Reação relacionada com a perfusão: interromper a perfusão e instituir tratamento médico; considerar a interrupção da perfusão ou a administração de esteroides e anti-histamínicos. Descontinuar permanentemente em caso de reações graves ou que ponham a vida em risco.
• Outra toxicidade não hematológica de grau 2 ou superior relacionada com o tratamento: interromper até à recuperação para o grau 1 ou para o grau anterior ao tratamento antes de cada dose.
• Duração da interrupção: menos de 7 dias dentro de um ciclo, interromper a dose seguinte; 7 dias ou mais, omitir a dose seguinte do ciclo; 14 dias ou mais, após a recuperação, diminuir a dose total em 25% para o ciclo seguinte, depois para 2 doses por ciclo se for necessária mais modificação, e descontinuar se não for tolerado; mais de 28 dias, considerar a descontinuação permanente.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose inicial.
• Compromisso hepático: sem ajuste da dose inicial quando a bilirrubina total é 1,5 × LSN ou menos e a AST/ALT 2,5 × LSN ou menos. A informação de segurança é limitada acima desses níveis: a administração é interrompida até à recuperação antes de cada dose e o tratamento é suspenso se não recuperarem.
• Compromisso renal: sem ajuste da dose inicial em caso de compromisso ligeiro, moderado ou grave (depuração da creatinina 60–89, 30–59 ou 15–29 ml/min). Não foi estudado na doença renal terminal.
• Crianças: o regime acima aplica-se a partir de 1 ano de idade; a segurança e a eficácia abaixo de 1 ano não foram estabelecidas.

Hepatotoxicidade, incluindo DVO/SOS

• Foi notificada hepatotoxicidade, incluindo DVO/SOS grave, que pôs a vida em risco e por vezes fatal, em doentes com LLA recidivante ou refratária. Besponsa aumentou significativamente o risco de DVO/SOS acima do da quimioterapia padrão nesta população, de forma mais acentuada nos doentes que fizeram posteriormente um TCEH.
• Após o TCEH, a frequência notificada de DVO/SOS foi de 50% ou mais nos doentes que receberam um regime de condicionamento contendo 2 agentes alquilantes, nos doentes com 65 anos de idade ou mais e nos doentes com bilirrubina sérica igual ou superior ao LSN antes do TCEH.
• Os regimes de condicionamento com 2 agentes alquilantes devem ser evitados, e a relação benefício/risco deve ser cuidadosamente ponderada quando for provável que sejam inevitáveis. Se a bilirrubina for igual ou superior ao LSN antes do TCEH, o TCEH após Besponsa só deve seguir-se a uma ponderação cuidadosa da relação benefício/risco, com monitorização rigorosa de DVO/SOS.
• Outros fatores associados a um risco mais elevado de DVO/SOS após o TCEH são um TCEH anterior, idade de 55 anos ou mais, antecedentes de doença hepática e/ou hepatite antes do tratamento, linhas de resgate posteriores e um maior número de ciclos de tratamento. É necessária uma ponderação cuidadosa nos doentes que já fizeram um TCEH; nenhum doente nos estudos tinha feito um transplante nos 4 meses anteriores.
• Os doentes com antecedentes de doença hepática devem ser cuidadosamente avaliados (por exemplo, ecografia, testes de hepatite viral) para excluir doença hepática grave em curso. Devido ao risco de DVO/SOS, recomendam-se 2 ciclos para os doentes que prosseguem para TCEH.
• Os sinais e sintomas de DVO/SOS devem ser monitorizados rigorosamente em todos os doentes, especialmente após o TCEH. Podem incluir bilirrubina total aumentada, hepatomegalia (que pode ser dolorosa), aumento rápido de peso e ascite; a monitorização apenas da bilirrubina pode não identificar todos os doentes em risco. A ALT, a AST, a bilirrubina total e a fosfatase alcalina devem ser verificadas antes e após cada dose, com maior frequência se anormais, e rigorosamente durante o primeiro mês após o TCEH.
• O tratamento tem de ser descontinuado permanentemente se ocorrer DVO/SOS. A DVO/SOS grave é tratada de acordo com a prática médica padrão.

Mielossupressão e infeções

Foram notificadas neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia febril, linfopenia e pancitopenia, algumas que puseram a vida em risco, com complicações como infeções e hemorragias. Os hemogramas completos devem ser monitorizados antes de cada dose e os doentes vigiados quanto a sinais de infeção (durante o tratamento e após o TCEH), hemorragia e outros efeitos da mielossupressão. Devem ser utilizados anti-infeciosos profiláticos e testes de vigilância, conforme adequado. A abordagem pode exigir uma interrupção da dose, redução da dose ou descontinuação.

Reações relacionadas com a perfusão

Foram notificadas reações relacionadas com a perfusão. Recomenda-se a medicação prévia com um corticosteroide, um antipirético e um anti-histamínico, e os doentes devem ser monitorizados rigorosamente durante e, pelo menos, 1 hora após a perfusão quanto a sintomas como hipotensão, afrontamentos ou problemas respiratórios. Se ocorrer uma reação, a perfusão é interrompida e tratada; nas reações graves ou que põem a vida em risco, o tratamento é descontinuado permanentemente.

Síndrome de lise tumoral

Foi notificada síndrome de lise tumoral, que pode pôr a vida em risco ou ser fatal. Nos doentes com uma carga tumoral elevada, recomendam-se medicação prévia para reduzir os níveis de ácido úrico e hidratação antes da administração. Os doentes são monitorizados quanto a sinais e sintomas e tratados de acordo com a prática médica padrão.

Prolongamento do intervalo QT

Foi observado prolongamento do QT. Besponsa deve ser utilizado com precaução em doentes com antecedentes de prolongamento do QT ou predisposição para o mesmo, que tomam medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT ou que têm alterações eletrolíticas. Devem ser obtidos um ECG e os eletrólitos antes do tratamento e monitorizados periodicamente.

Aumento da amilase e da lipase

Foram notificados aumentos da amilase e da lipase em adultos e crianças. Devem ser monitorizados e a potencial doença hepatobiliar deve ser avaliada e tratada de acordo com a prática médica padrão.

Imunização

A segurança da imunização com vacinas virais vivas durante ou após Besponsa não foi estudada. As vacinas virais vivas não são recomendadas durante, pelo menos, as 2 semanas anteriores ao início do tratamento, durante o tratamento e até à recuperação dos linfócitos B após o último ciclo.

Rastreabilidade

A fim de melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número do lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem evitar engravidar e utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 8 meses após a dose final. Os homens com parceiras com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 5 meses após a dose final.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Com base em resultados não clínicos, o inotuzumab ozogamicina pode causar danos embriofetais, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Não pode ser utilizado durante a gravidez, a menos que o benefício para a mãe supere o risco para o feto. As mulheres grávidas, as doentes que engravidem durante o tratamento e os parceiros do sexo masculino tratados de mulheres grávidas têm de ser informados do perigo potencial para o feto.
• Amamentação: não existem dados sobre a sua presença no leite humano. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento e durante, pelo menos, 2 meses após a dose final.
• Fertilidade: os resultados não clínicos sugerem que a fertilidade masculina e feminina pode estar comprometida e não existem informações em doentes. Tanto os homens como as mulheres devem procurar aconselhamento sobre a preservação da fertilidade antes do tratamento.

Sódio

Cada frasco para injetáveis de 1 mg contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente «isento de sódio». Uma vez que o produto pode ser preparado posteriormente com soluções que contêm sódio, isto deve ser tido em conta no total de sódio administrado ao doente.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

Besponsa tem uma influência moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes podem sentir fadiga durante o tratamento, pelo que se aconselha precaução ao conduzir ou utilizar máquinas.

Conservar Besponsa num frigorífico, entre 2 °C e 8 °C. Não congelar. Manter o frasco para injetáveis na embalagem de origem para proteger da luz. Manter a cadeia de frio sem interrupções desde o fornecimento até à preparação. Para a conservação após reconstituição e diluição, ver Prazo de validade. Cada embalagem contém um frasco para injetáveis de vidro âmbar de tipo I com uma rolha de borracha de clorobutilo e um selo de crimpagem com cápsula de abertura fácil (flip-off), contendo 1 mg de pó.

5 anos para o frasco para injetáveis não aberto. Besponsa não contém conservantes bacteriostáticos. A solução reconstituída tem de ser utilizada imediatamente; se tal não for possível, pode ser conservada até 4 horas num frigorífico (2–8 °C), protegida da luz e sem congelar. A solução diluída tem de ser utilizada imediatamente ou conservada à temperatura ambiente (20–25 °C) ou num frigorífico (2–8 °C), protegida da luz e sem congelar. O tempo máximo desde a reconstituição até ao fim da administração é de 8 horas, com não mais de 4 horas entre a reconstituição e a diluição.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). O tratamento é administrado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de terapêutica anticancerígena, num ambiente com meios completos de reanimação. Besponsa é uma perfusão intravenosa e um produto refrigerado (2–8 °C), pelo que é fornecido em condições de cadeia de frio ao hospital ou à clínica que o administra.