Инотузумаб озогамицин

Инотузумаб озогамицин — конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC), направленный на CD22. Лейкозные клетки несут линейно-специфические антигены, и CD22, обнаруживаемый на зрелых и незрелых В-клетках, — один из наиболее распространённых. Антитело представляет собой рекомбинантное гуманизированное антитело IgG4 каппа, полученное в клетках яичников китайского хомячка. Оно ковалентно связано через расщепляемый кислотой линкер с N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразидом — цитотоксическим продуктом.

Механизм действия

• Связывание и интернализация: антительная часть специфически распознаёт человеческий CD22. После связывания с опухолевыми клетками, экспрессирующими CD22, комплекс ADC–CD22 захватывается клеткой.
• Высвобождение цитотоксина: внутри клетки гидролитическое расщепление линкера высвобождает N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид.
• Повреждение ДНК: высвободившийся агент связывается с малой бороздкой ДНК и вызывает двуцепочечные разрывы ДНК, за которыми следуют остановка клеточного цикла и апоптотическая гибель клетки.
• Интервал QT: в клинических исследованиях наблюдалось удлинение интервала QT (см. «Особые указания»).
• Иммуногенность: у 7 из 236 взрослых (3 %) выявлены антитела к препарату, ни у одного — нейтрализующие антитела, без влияния на клиренс. Ни у одного из 51 педиатрического пациента антитела выявлены не были.

Фармакокинетика

• Экспозиция: при начальной дозе 1,8 мг/м² за цикл равновесная экспозиция достигается к циклу 4. Средняя (SD) пиковая концентрация в сыворотке составила 308 нг/мл (362), а смоделированная общая AUC за цикл в равновесном состоянии — 100 мкг·ч/мл (SD 32,9). Экспозиция нарастала примерно в 5,3 раза между циклами 1 и 4.
• Распределение: общий объём распределения около 12 л. Высвободившийся N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид in vitro примерно на 97 % связан с белками плазмы человека и является субстратом P-гликопротеина.
• Метаболизм: in vitro производное калихеамицина восстанавливается главным образом неферментативным путём. У пациентов его концентрации в сыворотке, как правило, были ниже предела количественного определения 50 пг/мл, с единичными измеримыми концентрациями неконъюгированного калихеамицина до 276 пг/мл. Предполагается, что антительная часть расщепляется до аминокислот.
• Выведение: данные описываются двухкамерной моделью с линейным и зависящим от времени клиренсом. У 234 пациентов клиренс в равновесном состоянии составил 0,0333 л/ч, а терминальный период полувыведения в конце цикла 4 — около 12,3 дня. Площадь поверхности тела существенно влияет на распределение и выведение препарата, поэтому доза рассчитывается по ней.
• Особые группы пациентов: возраст, раса и пол существенно не влияли на распределение и выведение препарата. Формальных фармакокинетических исследований при печёночной недостаточности не проводилось.

• Взрослые: монотерапия рецидивирующего или рефрактерного CD22-положительного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) из предшественников В-клеток. У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников В-клеток с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) должна быть неэффективна терапия как минимум 1 ингибитором тирозинкиназы (ИТК).
• Педиатрические пациенты в возрасте 1 года и старше: монотерапия CD22-положительного ОЛЛ из предшественников В-клеток при первом рецидиве после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК); после любого первого рецидива у пациентов с заболеванием очень высокого риска (Very High Risk, VHR); после второго или последующего рецидива; а также при рефрактерном заболевании. У пациентов с Ph+-заболеванием должны быть исчерпаны соответствующие варианты лечения, направленного на BCR-ABL.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Ранее подтверждённая тяжёлая или текущая веноокклюзионная болезнь печени/синдром синусоидальной обструкции (ВОБ/ССО).
• Серьёзное текущее заболевание печени (например, цирроз, узловая регенераторная гиперплазия или активный гепатит).

Наиболее частыми реакциями (20 % и более) у взрослых были тромбоцитопения (51 %), нейтропения (49 %), инфекция (48 %), анемия (36 %), лейкопения (35 %), утомляемость (35 %), кровотечение (33 %), лихорадка (32 %), тошнота (31 %), головная боль (28 %), фебрильная нейтропения (26 %), повышение активности трансаминаз (26 %), боль в животе (23 %), повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (21 %) и гипербилирубинемия (21 %). Наиболее частыми серьёзными реакциями (2 % и более) были инфекция (23 %), фебрильная нейтропения (11 %), кровотечение (5 %), боль в животе (3 %), лихорадка (3 %), ВОБ/ССО (2 %) и утомляемость (2 %). Приведённые ниже группы относятся к взрослым с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ и учитывают события любой причины.

Очень частые (≥1/10): инфекции (включая сепсис и бактериемию, инфекции нижних и верхних дыхательных путей, грибковые, вирусные, желудочно-кишечные, кожные и бактериальные инфекции), фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, анемия, снижение аппетита, головная боль, кровотечение (включая носовое кровотечение, кровотечение из верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта и кровотечение в центральной нервной системе), боль в животе, рвота, диарея, тошнота, стоматит, запор, гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы, лихорадка, утомляемость, озноб, инфузионная реакция.

Частые (≥1/100 до <1/10): панцитопения, гиперчувствительность, синдром лизиса опухоли, гиперурикемия, асцит, вздутие живота, ВОБ/ССО (3 % до трансплантации), удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение уровня амилазы, повышение уровня липазы.

В менее частых категориях таблицы SmPC для взрослых реакции не перечислены.

Педиатрические пациенты: у 53 пациентов в возрасте от 1 года до менее 18 лет наиболее частыми реакциями (более 30 %) были тромбоцитопения (51 %), лихорадка (49 %), анемия (45 %), рвота (45 %), нейтропения (40 %), инфекция (38 %), кровотечение (36 %), лейкопения (32 %) и тошнота (32 %). Наиболее частыми серьёзными реакциями (2 % и более) были фебрильная нейтропения (15 %), ВОБ (15 %) и инфекция (13 %). В педиатрической таблице SmPC синдром лизиса опухоли (11 %) и веноокклюзионная болезнь (15 %) относятся к очень частым реакциям, тогда как гипербилирубинемия, озноб, удлинение интервала QT и инфузионные реакции — к частым.

Важные серьёзные реакции:

• ВОБ/ССО: в ключевом исследовании у взрослых (164 пациента) она развилась у 23 (14 %), включая 5 (3 %) без промежуточной трансплантации. Из 79 пациентов, которым затем выполнена ТГСК, у 18 (23 %) развилась ВОБ/ССО, и 5 из этих случаев закончились летально. У детей она развилась у 8 из 53 (15 %) и у 5 из 26 пациентов, которым выполнена трансплантация (19 %).
• Инфекции и кровотечения: смертельные инфекции развились у 8 взрослых (5 %); геморрагические события 3-й или 4-й степени развились у 5 % взрослых, включая одно смертельное внутрибрюшное кровотечение.
• Инфузионные реакции (10 % взрослых, все 2-й степени или ниже), как правило, возникали в цикле 1, вскоре после окончания инфузии. Синдром лизиса опухоли (2 %) может быть опасным для жизни или смертельным.

Исследования взаимодействия не проводились.

• Ферменты и транспортёры: по данным in vitro, ингибиторы или индукторы ферментов цитохрома P450 (CYP) или UGT вряд ли изменят экспозицию N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразида. Инотузумаб озогамицин и эта цитотоксическая часть также вряд ли изменят экспозицию субстратов CYP, а цитотоксическая часть вряд ли изменит экспозицию субстратов UGT или основных транспортёров лекарственных средств.
• Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT: поскольку наблюдалось удлинение интервала QT, комбинацию инотузумаба озогамицина с лекарственными препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QT или вызывают тахикардию типа «пируэт» (torsades de pointes), следует тщательно взвешивать, а при их сочетании необходимо контролировать интервал QT.
• Живые вирусные вакцины: не рекомендуются начиная как минимум за 2 недели до лечения, во время лечения и до восстановления В-лимфоцитов после последнего цикла (см. «Особые указания»).

Besponsa следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт противоопухолевой терапии, в условиях, где немедленно доступны все средства реанимации. Перед лечением рецидивирующего или рефрактерного В-клеточного ОЛЛ необходима исходная CD22-положительность более 0 % по результатам валидированного и чувствительного анализа.

Перед инфузией и во время неё

• Циркулирующие лимфобласты: перед первой дозой рекомендуется циторедукция гидроксикарбамидом, стероидами и/или винкристином до числа бластов в периферической крови 10 000/мм³ или менее.
• Премедикация: кортикостероид, жаропонижающее средство и антигистаминный препарат перед введением дозы. При высокой опухолевой нагрузке рекомендуются премедикация для снижения уровня мочевой кислоты и гидратация.
• Наблюдение: за пациентами наблюдают во время инфузии и как минимум 1 час после неё для выявления инфузионных реакций.
• Инфузия: внутривенно, в течение 1 часа; у педиатрических пациентов с массой тела менее 35 кг время инфузии увеличивают до 1,5 часа, чтобы уменьшить удлинение интервала QT. Препарат нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно. Его восстанавливают и разводят перед применением (см. раздел 6.6 SmPC).

Рекомендуемая доза

Лечение проводят циклами продолжительностью 3–4 недели с введением доз в дни 1, 8 и 15 (дни 8 и 15 могут смещаться на 2 дня при соблюдении интервала между дозами не менее 6 дней). Одна и та же схема применяется у взрослых и педиатрических пациентов.

• Цикл 1 (все пациенты): общая доза 1,8 мг/м² за цикл: 0,8 мг/м² в день 1, 0,5 мг/м² в день 8 и 0,5 мг/м² в день 15. Цикл длится 21 день и может быть продлён до 28 дней, если пациент достигает полной ремиссии (CR) или полной ремиссии с неполным гематологическим восстановлением (CRi), и/или чтобы обеспечить восстановление после токсичности.
• Последующие циклы (28 дней): пациенты, достигшие CR или CRi, получают 1,5 мг/м² за цикл: по 0,5 мг/м² в каждый из дней 1, 8 и 15. Пациенты, не достигшие CR или CRi, получают 1,8 мг/м² за цикл (0,8; 0,5 и 0,5 мг/м²).
• Число циклов: для пациентов, которым предстоит ТГСК, рекомендуется 2 цикла, а третий можно рассмотреть, если после 2 циклов не достигнуты CR или CRi с негативной минимальной остаточной болезнью (МОБ). Для пациентов, которым ТГСК не предстоит, можно провести до 6 циклов. Лечение прекращают, если CR или CRi не достигнуты в течение 3 циклов.
• CR означает менее 5 % бластов в костном мозге, отсутствие лейкозных бластов в крови, полное восстановление показателей крови (тромбоциты не менее 100 × 10⁹/л и нейтрофилы не менее 1 × 10⁹/л) и исчезновение любого экстрамедуллярного заболевания; CRi — то же при неполном восстановлении показателей.

Изменения дозы

• Доза, сниженная из-за связанной с лечением токсичности, повторно не повышается.
• Показатели крови в день 1 цикла: если нейтрофилы (не менее 1 × 10⁹/л до лечения) или тромбоциты (не менее 50 × 10⁹/л до лечения) снижаются, следующий цикл прерывают до их восстановления до этих уровней. Если показатели до лечения были ниже, следующий цикл прерывают до восстановления показателей как минимум до исходного уровня предыдущего цикла, либо до достижения 1 × 10⁹/л (нейтрофилы) и 50 × 10⁹/л (тромбоциты), либо до тех пор, пока заболевание не станет стабильным или не улучшится, а снижение не будет объяснено основным заболеванием. Дозы в дни 8 и 15 не обязательно прерывать из-за нейтропении или тромбоцитопении, но при негематологической токсичности рекомендуются перерывы в пределах цикла.
• ВОБ/ССО или другая тяжёлая токсичность для печени: отменить окончательно.
• Общий билирубин более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) и АСТ/АЛТ более чем в 2,5 раза выше ВГН: прервать до восстановления до 1,5 × ВГН или ниже и 2,5 × ВГН или ниже перед каждой дозой, если только это не вызвано болезнью Жильбера или гемолизом; отменить окончательно, если показатели не восстанавливаются.
• Инфузионная реакция: прервать инфузию и начать медицинское лечение; рассмотреть возможность прекращения инфузии или введения стероидов и антигистаминных препаратов. При тяжёлых или угрожающих жизни реакциях отменить окончательно.
• Другая связанная с лечением негематологическая токсичность 2-й степени или выше: прервать до восстановления до 1-й степени или до степени, имевшейся до лечения, перед каждой дозой.
• Продолжительность перерыва: менее 7 дней в пределах цикла — прервать следующую дозу; 7 дней или более — пропустить следующую дозу цикла; 14 дней или более — после восстановления снизить общую дозу на 25 % для следующего цикла, затем до 2 доз за цикл, если требуется дальнейшая модификация, и прекратить лечение, если это не переносится; более 28 дней — рассмотреть окончательную отмену.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция начальной дозы не требуется.
• Печёночная недостаточность: коррекция начальной дозы не требуется, если общий билирубин не превышает 1,5 × ВГН, а АСТ/АЛТ — 2,5 × ВГН. При превышении этих уровней данные по безопасности ограничены: введение прерывают до восстановления перед каждой дозой, а лечение прекращают, если показатели не восстанавливаются.
• Почечная недостаточность: коррекция начальной дозы не требуется при лёгкой, средней или тяжёлой степени (клиренс креатинина 60–89, 30–59 или 15–29 мл/мин). У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности препарат не изучался.
• Дети: приведённая выше схема применяется с возраста 1 года; безопасность и эффективность у детей младше 1 года не установлены.

Гепатотоксичность, включая ВОБ/ССО

• О гепатотоксичности, включая тяжёлую, угрожающую жизни и иногда смертельную ВОБ/ССО, сообщалось у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ. Besponsa значительно повышал риск ВОБ/ССО по сравнению со стандартной химиотерапией в этой популяции, наиболее выраженно — у пациентов, которым затем выполнялась ТГСК.
• После ТГСК частота ВОБ/ССО составляла 50 % и более у пациентов, получавших режим кондиционирования с 2 алкилирующими агентами, у пациентов в возрасте 65 лет и старше и у пациентов с уровнем билирубина в сыворотке на уровне ВГН или выше до ТГСК.
• Следует избегать режимов кондиционирования с 2 алкилирующими агентами, а там, где их, вероятно, не удастся избежать, необходимо тщательно взвесить соотношение пользы и риска. Если билирубин на уровне ВГН или выше до ТГСК, ТГСК после Besponsa следует проводить только после тщательной оценки соотношения пользы и риска и при тщательном наблюдении за ВОБ/ССО.
• Другие факторы, связанные с более высоким риском ВОБ/ССО после ТГСК, — предшествующая ТГСК, возраст 55 лет и старше, заболевание печени и/или гепатит в анамнезе до лечения, более поздние линии терапии спасения и большее число циклов лечения. У пациентов, ранее перенёсших ТГСК, необходима тщательная оценка; ни у одного пациента в исследованиях трансплантация не выполнялась в предшествующие 4 месяца.
• Пациентов с заболеванием печени в анамнезе следует тщательно обследовать (например, УЗИ, тестирование на вирусные гепатиты), чтобы исключить серьёзное текущее заболевание печени. Из-за риска ВОБ/ССО для пациентов, которым предстоит ТГСК, рекомендуется 2 цикла.
• Признаки и симптомы ВОБ/ССО следует тщательно контролировать у всех пациентов, особенно после ТГСК. Они могут включать повышение общего билирубина, гепатомегалию (которая может быть болезненной), быстрый набор массы тела и асцит; контроль одного лишь билирубина может не выявить всех пациентов группы риска. АЛТ, АСТ, общий билирубин и щелочную фосфатазу следует проверять до и после каждой дозы, чаще — при отклонениях, и тщательно — в течение первого месяца после ТГСК.
• При развитии ВОБ/ССО лечение необходимо окончательно прекратить. Тяжёлую ВОБ/ССО лечат в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Миелосупрессия и инфекции

Сообщалось о нейтропении, тромбоцитопении, анемии, лейкопении, фебрильной нейтропении, лимфопении и панцитопении, в некоторых случаях угрожавших жизни, с такими осложнениями, как инфекции и кровотечения. Перед каждой дозой необходимо контролировать общий анализ крови, а за пациентами наблюдать на предмет признаков инфекции (во время лечения и после ТГСК), кровотечения и других проявлений миелосупрессии. По показаниям следует применять профилактические противоинфекционные средства и проводить контрольные обследования. Для ведения может потребоваться прерывание введения, снижение дозы или отмена.

Инфузионные реакции

Сообщалось об инфузионных реакциях. Рекомендуется премедикация кортикостероидом, жаропонижающим средством и антигистаминным препаратом, а за пациентами следует тщательно наблюдать во время инфузии и как минимум 1 час после неё на предмет таких симптомов, как артериальная гипотензия, приливы жара или нарушения дыхания. При развитии реакции инфузию прерывают и проводят лечение; при тяжёлых или угрожающих жизни реакциях лечение окончательно прекращают.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли, который может быть опасным для жизни или смертельным. Пациентам с высокой опухолевой нагрузкой перед введением дозы рекомендуются премедикация для снижения уровня мочевой кислоты и гидратация. За пациентами наблюдают для выявления признаков и симптомов и лечат в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Удлинение интервала QT

Наблюдалось удлинение интервала QT. Besponsa следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или предрасположенностью к нему, принимающих лекарственные препараты, о которых известно, что они удлиняют интервал QT, или имеющих электролитные нарушения. До начала лечения необходимо зарегистрировать ЭКГ и определить уровни электролитов, а в дальнейшем контролировать их периодически.

Повышение уровня амилазы и липазы

Сообщалось о повышении уровня амилазы и липазы у взрослых и детей. Их следует контролировать, а возможное гепатобилиарное заболевание — обследовать и лечить в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами во время или после лечения Besponsa не изучалась. Живые вирусные вакцины не рекомендуются как минимум за 2 недели до начала лечения, во время лечения и до восстановления В-лимфоцитов после последнего цикла.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо чётко регистрировать наименование и номер серии введённого препарата.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам детородного возраста следует избегать беременности и использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 8 месяцев после последней дозы. Мужчинам, партнёршами которых являются женщины детородного возраста, следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 5 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данные о применении у беременных женщин отсутствуют. По результатам доклинических исследований инотузумаб озогамицин может причинять вред эмбриону и плоду, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Его нельзя применять при беременности, если польза для матери не превышает риск для плода. Беременных женщин, пациенток, у которых наступила беременность во время лечения, и получающих лечение партнёров-мужчин беременных женщин необходимо информировать о потенциальной опасности для плода.
• Грудное вскармливание: данные о его присутствии в грудном молоке отсутствуют. Женщинам не следует кормить грудью во время лечения и в течение не менее 2 месяцев после последней дозы.
• Фертильность: доклинические данные позволяют предположить, что мужская и женская фертильность может быть нарушена, а данных у пациентов нет. Мужчинам и женщинам необходимо до начала лечения получить консультацию по сохранению фертильности.

Натрий

Каждый флакон по 1 мг содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути «не содержит натрия». Поскольку препарат может дополнительно готовиться с использованием растворов, содержащих натрий, это следует учитывать при расчёте общего количества натрия, получаемого пациентом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Besponsa оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Во время лечения у пациентов может возникать утомляемость, поэтому при управлении транспортными средствами или работе с механизмами рекомендуется соблюдать осторожность.

Хранить Besponsa в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C. Не замораживать. Флакон хранить в оригинальной картонной упаковке для защиты от света. Холодовую цепь необходимо соблюдать без перерывов от поставки до приготовления. Информацию о хранении после восстановления и разведения см. в разделе «Срок годности». Каждая картонная упаковка содержит один флакон из янтарного стекла типа I с пробкой из хлорбутилкаучука и обжимным колпачком с откидной крышкой, содержащий 1 мг порошка.

5 лет для невскрытого флакона. Besponsa не содержит бактериостатических консервантов. Восстановленный раствор необходимо использовать немедленно; если это невозможно, его можно хранить до 4 часов в холодильнике (2–8 °C), защищая от света и не замораживая. Разведённый раствор необходимо использовать немедленно или хранить при комнатной температуре (20–25 °C) либо в холодильнике (2–8 °C), защищая от света и не замораживая. Максимальное время от восстановления до окончания введения составляет 8 часов, при этом между восстановлением и разведением должно проходить не более 4 часов.

Только по рецепту (Rx). Лечение проводится под наблюдением врача, имеющего опыт противоопухолевой терапии, в условиях, где доступны все средства реанимации. Besponsa представляет собой внутривенную инфузию и является охлаждаемым (2–8 °C) продуктом, поэтому он поставляется в условиях холодовой цепи в больницу или клинику, которая его вводит.