Inotuzumab ozogamicin

Inotuzumab ozogamicin è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) diretto contro CD22. Le cellule leucemiche presentano antigeni specifici della linea cellulare, e CD22, presente sulle cellule B mature e immature, è uno dei più comuni. L’anticorpo è un anticorpo IgG4 kappa umanizzato ricombinante prodotto in cellule ovariche di criceto cinese. È legato in modo covalente, attraverso un linker scindibile con acido, a N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide, un prodotto citotossico.

Meccanismo d’azione

• Legame e internalizzazione: la parte anticorpale riconosce specificamente il CD22 umano. Dopo il legame alle cellule tumorali che esprimono CD22, il complesso ADC–CD22 viene captato dalla cellula.
• Rilascio della citotossina: all’interno della cellula, la scissione idrolitica del linker rilascia N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide.
• Danno al DNA: l’agente rilasciato si lega al solco minore del DNA e induce rotture del DNA a doppio filamento, seguite da arresto del ciclo cellulare e morte cellulare apoptotica.
• Intervallo QT: negli studi clinici è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT (vedere Avvertenze speciali).
• Immunogenicità: 7 adulti su 236 (3%) sono risultati positivi agli anticorpi anti-farmaco, nessuno agli anticorpi neutralizzanti, senza effetti sulla clearance. Nessuno dei 51 pazienti pediatrici è risultato positivo.

Farmacocinetica

• Esposizione: alla dose iniziale di 1,8 mg/m² per ciclo, l’esposizione allo steady state viene raggiunta entro il Ciclo 4. La concentrazione sierica di picco media (DS) è stata di 308 ng/ml (362) e l’AUC totale simulata per ciclo allo steady state è stata di 100 µg·h/ml (DS 32,9). L’esposizione è aumentata di circa 5,3 volte tra i Cicli 1 e 4.
• Distribuzione: il volume di distribuzione totale è di circa 12 l. N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide rilasciata è legata per circa il 97% alle proteine plasmatiche umane in vitro ed è un substrato della glicoproteina P.
• Metabolismo: in vitro, il derivato della calicheamicina viene ridotto principalmente per via non enzimatica. Nei pazienti, i suoi livelli sierici erano tipicamente inferiori al limite di quantificazione di 50 pg/ml, con livelli misurabili sporadici di calicheamicina non coniugata fino a 276 pg/ml. Si ritiene che la parte anticorpale venga degradata in aminoacidi.
• Eliminazione: un modello a due compartimenti con clearance lineare e tempo-dipendente descrive i dati. In 234 pazienti, la clearance allo steady state è stata di 0,0333 l/h e l’emivita terminale alla fine del Ciclo 4 è stata di circa 12,3 giorni. La superficie corporea influisce in modo significativo sulla disposizione, motivo per cui la dose si basa su di essa.
• Popolazioni speciali: età, razza e sesso non hanno influito in modo significativo sulla disposizione. Non sono stati condotti studi farmacocinetici formali nell’insufficienza epatica.

• Adulti: monoterapia per la leucemia linfoblastica acuta (LLA) da precursori delle cellule B CD22-positiva recidivante o refrattaria. I pazienti con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria positiva per il cromosoma Philadelphia (Ph+) devono aver fallito il trattamento con almeno 1 inibitore della tirosinchinasi (TKI).
• Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 anno: monoterapia per la LLA da precursori delle cellule B CD22-positiva alla prima recidiva dopo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT); dopo qualsiasi prima recidiva in pazienti con malattia a rischio molto elevato (Very High Risk, VHR); dopo una seconda recidiva o successiva; e nella malattia refrattaria. I pazienti con malattia Ph+ devono aver esaurito le opzioni di trattamento pertinenti mirate a BCR-ABL.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Precedente malattia veno-occlusiva del fegato/sindrome da ostruzione sinusoidale (VOD/SOS) grave o in corso, confermata.
• Grave malattia epatica in corso (ad esempio cirrosi, iperplasia nodulare rigenerativa o epatite attiva).

Le reazioni più comuni (20% o più) negli adulti sono state trombocitopenia (51%), neutropenia (49%), infezione (48%), anemia (36%), leucopenia (35%), affaticamento (35%), emorragia (33%), piressia (32%), nausea (31%), cefalea (28%), neutropenia febbrile (26%), transaminasi aumentate (26%), dolore addominale (23%), gamma-glutamiltransferasi aumentata (21%) e iperbilirubinemia (21%). Le reazioni gravi più comuni (2% o più) sono state infezione (23%), neutropenia febbrile (11%), emorragia (5%), dolore addominale (3%), piressia (3%), VOD/SOS (2%) e affaticamento (2%). I gruppi riportati di seguito si riferiscono ad adulti con LLA recidivante o refrattaria e conteggiano gli eventi indipendentemente dalla causa.

Molto comuni (≥1/10): infezione (comprese sepsi e batteriemia, infezioni delle basse e alte vie respiratorie, infezioni fungine, virali, gastrointestinali, cutanee e batteriche), neutropenia febbrile, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia, anemia, appetito ridotto, cefalea, emorragia (compresi epistassi, emorragia gastrointestinale superiore e inferiore ed emorragia del sistema nervoso centrale), dolore addominale, vomito, diarrea, nausea, stomatite, stipsi, iperbilirubinemia, transaminasi aumentate, gamma-glutamiltransferasi aumentata, fosfatasi alcalina aumentata, piressia, affaticamento, brividi, reazione correlata all’infusione.

Comuni (≥1/100, <1/10): pancitopenia, ipersensibilità, sindrome da lisi tumorale, iperuricemia, ascite, distensione addominale, VOD/SOS (3% prima del trapianto), prolungamento dell’intervallo QT all’ECG, amilasi aumentata, lipasi aumentata.

Nelle categorie meno frequenti della tabella dell’RCP per gli adulti non è elencata alcuna reazione.

Pazienti pediatrici: in 53 pazienti di età compresa tra 1 e meno di 18 anni, le reazioni più comuni (oltre il 30%) sono state trombocitopenia (51%), piressia (49%), anemia (45%), vomito (45%), neutropenia (40%), infezione (38%), emorragia (36%), leucopenia (32%) e nausea (32%). Le reazioni gravi più comuni (2% o più) sono state neutropenia febbrile (15%), VOD (15%) e infezione (13%). Nella tabella pediatrica dell’RCP, la sindrome da lisi tumorale (11%) e la malattia veno-occlusiva (15%) rientrano tra le reazioni molto comuni, mentre iperbilirubinemia, brividi, prolungamento del QT e reazioni correlate all’infusione sono comuni.

Reazioni gravi importanti:

• VOD/SOS: nello studio registrativo sugli adulti (164 pazienti) si è verificata in 23 (14%), di cui 5 (3%) senza un trapianto intercorrente. Dei 79 pazienti che hanno proseguito con l’HSCT, 18 (23%) hanno sviluppato VOD/SOS e 5 di questi eventi sono stati fatali. Nei bambini si è verificata in 8 su 53 (15%) e in 5 su 26 trapiantati (19%).
• Infezioni ed emorragie: infezioni fatali si sono verificate in 8 adulti (5%); eventi emorragici di grado 3 o 4 si sono verificati nel 5% degli adulti, con un’emorragia intra-addominale fatale.
• Le reazioni correlate all’infusione (10% degli adulti, tutte di grado 2 o inferiore) si sono verificate generalmente nel Ciclo 1, poco dopo la fine dell’infusione. La sindrome da lisi tumorale (2%) può essere pericolosa per la vita o fatale.

Non sono stati effettuati studi di interazione.

• Enzimi e trasportatori: sulla base dei dati in vitro, è improbabile che inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP) o degli enzimi UGT modifichino l’esposizione a N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide. È inoltre improbabile che inotuzumab ozogamicin e questa parte citotossica modifichino l’esposizione ai substrati del CYP, e che la parte citotossica modifichi l’esposizione ai substrati delle UGT o dei principali trasportatori di farmaci.
• Medicinali che prolungano il QT: poiché si è verificato un prolungamento del QT, l’associazione di inotuzumab ozogamicin con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o per indurre torsione di punta deve essere attentamente valutata, e l’intervallo QT deve essere monitorato quando vengono associati.
• Vaccini virali vivi: non raccomandati a partire da almeno 2 settimane prima del trattamento, durante il trattamento e fino al recupero dei linfociti B dopo l’ultimo ciclo (vedere Avvertenze speciali).

Besponsa deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nella terapia antitumorale e in un ambiente in cui siano immediatamente disponibili apparecchiature complete per la rianimazione. Prima del trattamento della LLA a cellule B recidivante o refrattaria, è richiesta una positività basale per CD22 superiore allo 0% con un test validato e sensibile.

Prima e durante l’infusione

• Linfoblasti circolanti: prima della prima dose si raccomanda la citoriduzione con idrossicarbamide, steroidi e/o vincristina fino a una conta dei blasti periferici di 10.000/mm³ o inferiore.
• Premedicazione: un corticosteroide, un antipiretico e un antistaminico prima della somministrazione. In caso di elevato carico tumorale, si raccomandano premedicazione per ridurre i livelli di acido urico e idratazione.
• Osservazione: i pazienti vengono osservati durante l’infusione e per almeno 1 ora dopo per individuare reazioni correlate all’infusione.
• Infusione: per via endovenosa, in 1 ora; il tempo di infusione viene aumentato a 1,5 ore nei pazienti pediatrici di peso inferiore a 35 kg per attenuare il prolungamento del QT. Non deve essere somministrato come push o bolo endovenoso. Viene ricostituito e diluito prima dell’uso (vedere paragrafo 6.6 dell’RCP).

Dose raccomandata

Il trattamento viene somministrato in cicli da 3 a 4 settimane con dosi nei giorni 1, 8 e 15 (i giorni 8 e 15 possono variare di 2 giorni, mantenendo almeno 6 giorni tra le dosi). Lo stesso regime si applica agli adulti e ai pazienti pediatrici.

• Ciclo 1 (tutti i pazienti): dose totale di 1,8 mg/m² per ciclo, suddivisa in 0,8 mg/m² il giorno 1, 0,5 mg/m² il giorno 8 e 0,5 mg/m² il giorno 15. Il ciclo dura 21 giorni e può essere esteso a 28 giorni se il paziente raggiunge una remissione completa (CR) o una remissione completa con recupero ematologico incompleto (CRi) e/o per consentire il recupero dalla tossicità.
• Cicli successivi (28 giorni): i pazienti che hanno raggiunto CR o CRi ricevono 1,5 mg/m² per ciclo, suddivisi in 0,5 mg/m² in ciascuno dei giorni 1, 8 e 15. I pazienti che non hanno raggiunto CR o CRi ricevono 1,8 mg/m² per ciclo (0,8; 0,5 e 0,5 mg/m²).
• Numero di cicli: per i pazienti che procedono all’HSCT si raccomandano 2 cicli e se ne può considerare un terzo se dopo 2 cicli non raggiungono CR o CRi con negatività della malattia minima residua (MRD). Per i pazienti che non procedono all’HSCT possono essere somministrati fino a 6 cicli. Il trattamento viene interrotto se CR o CRi non viene raggiunta entro 3 cicli.
• CR indica meno del 5% di blasti nel midollo osseo, assenza di blasti leucemici nel sangue, recupero completo dei valori ematici (piastrine almeno 100 × 10⁹/l e neutrofili almeno 1 × 10⁹/l) e risoluzione di qualsiasi malattia extramidollare; CRi è lo stesso con recupero incompleto dei valori.

Modifiche della dose

• Una dose ridotta a causa di tossicità correlata al trattamento non viene nuovamente aumentata.
• Conta ematica al giorno 1 di un ciclo: se i neutrofili (almeno 1 × 10⁹/l prima del trattamento) o le piastrine (almeno 50 × 10⁹/l prima del trattamento) diminuiscono, il ciclo successivo viene interrotto fino al recupero di tali livelli. Se i valori erano più bassi prima del trattamento, il ciclo successivo viene interrotto fino a quando i valori recuperano almeno il livello basale del ciclo precedente, oppure raggiungono 1 × 10⁹/l (neutrofili) e 50 × 10⁹/l (piastrine), oppure fino a quando la malattia è stabile o migliorata e il calo è attribuito alla malattia di base. Le dosi dei giorni 8 e 15 non devono essere interrotte per neutropenia o trombocitopenia, ma si raccomandano interruzioni all’interno di un ciclo per tossicità non ematologiche.
• VOD/SOS o altra grave tossicità epatica: interrompere definitivamente.
• Bilirubina totale superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) e AST/ALT superiori a 2,5 volte l’ULN: sospendere fino al recupero a 1,5 × ULN o meno e a 2,5 × ULN o meno prima di ogni dose, a meno che non siano dovute a malattia di Gilbert o emolisi; interrompere definitivamente se non recuperano.
• Reazione correlata all’infusione: interrompere l’infusione e istituire un trattamento medico; considerare l’interruzione dell’infusione o la somministrazione di steroidi e antistaminici. Interrompere definitivamente in caso di reazioni gravi o pericolose per la vita.
• Altra tossicità non ematologica correlata al trattamento di grado 2 o superiore: sospendere fino al recupero al grado 1 o al grado precedente al trattamento prima di ogni dose.
• Durata dell’interruzione: meno di 7 giorni all’interno di un ciclo, sospendere la dose successiva; 7 giorni o più, omettere la dose successiva del ciclo; 14 giorni o più, dopo il recupero ridurre la dose totale del 25% per il ciclo successivo, poi a 2 dosi per ciclo se è necessaria un’ulteriore modifica, e interrompere se ciò non è tollerato; più di 28 giorni, considerare l’interruzione definitiva.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose iniziale.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose iniziale quando la bilirubina totale è pari o inferiore a 1,5 × ULN e AST/ALT pari o inferiori a 2,5 × ULN. Le informazioni sulla sicurezza sono limitate al di sopra di tali livelli: la somministrazione viene sospesa fino al recupero prima di ogni dose e il trattamento viene interrotto se non recuperano.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose iniziale nella compromissione lieve, moderata o grave (clearance della creatinina 60–89, 30–59 o 15–29 ml/min). Non è stato studiato nella malattia renale allo stadio terminale.
• Bambini: il regime sopra descritto si applica a partire da 1 anno di età; la sicurezza e l’efficacia al di sotto di 1 anno non sono state stabilite.

Epatotossicità, compresa la VOD/SOS

• È stata segnalata epatotossicità, compresa VOD/SOS grave, pericolosa per la vita e talvolta fatale, in pazienti con LLA recidivante o refrattaria. Besponsa ha aumentato in modo significativo il rischio di VOD/SOS rispetto alla chemioterapia standard in questa popolazione, in modo più marcato nei pazienti sottoposti successivamente a HSCT.
• Dopo l’HSCT, la frequenza segnalata di VOD/SOS è stata del 50% o più nei pazienti che hanno ricevuto un regime di condizionamento contenente 2 agenti alchilanti, nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni e nei pazienti con bilirubina sierica pari o superiore all’ULN prima dell’HSCT.
• I regimi di condizionamento con 2 agenti alchilanti devono essere evitati e il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente considerato quando è probabile che siano inevitabili. Se la bilirubina è pari o superiore all’ULN prima dell’HSCT, l’HSCT dopo Besponsa deve seguire solo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio, con uno stretto monitoraggio della VOD/SOS.
• Altri fattori associati a un rischio più elevato di VOD/SOS dopo l’HSCT sono una precedente HSCT, età pari o superiore a 55 anni, una storia di malattia epatica e/o epatite prima del trattamento, terapie di salvataggio più avanzate e un maggior numero di cicli di trattamento. È necessaria un’attenta valutazione nei pazienti che hanno avuto una precedente HSCT; nessun paziente negli studi aveva avuto un trapianto nei 4 mesi precedenti.
• I pazienti con una storia di malattia epatica devono essere valutati attentamente (ad esempio ecografia, test per l’epatite virale) per escludere una grave malattia epatica in corso. A causa del rischio di VOD/SOS, per i pazienti che procedono all’HSCT si raccomandano 2 cicli.
• I segni e i sintomi della VOD/SOS devono essere monitorati attentamente in tutti i pazienti, soprattutto dopo l’HSCT. Possono includere innalzamento della bilirubina totale, epatomegalia (che può essere dolorosa), rapido aumento di peso e ascite; il monitoraggio della sola bilirubina può non identificare tutti i pazienti a rischio. ALT, AST, bilirubina totale e fosfatasi alcalina devono essere controllate prima e dopo ogni dose, più spesso se anomale, e attentamente durante il primo mese dopo l’HSCT.
• Il trattamento deve essere interrotto definitivamente se si verifica VOD/SOS. La VOD/SOS grave viene trattata secondo la pratica medica standard.

Mielosoppressione e infezioni

Sono state segnalate neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia febbrile, linfopenia e pancitopenia, alcune pericolose per la vita, con complicanze quali infezioni ed emorragie. L’emocromo completo deve essere monitorato prima di ogni dose e i pazienti devono essere osservati per segni di infezione (durante il trattamento e dopo l’HSCT), emorragia e altri effetti della mielosoppressione. Devono essere utilizzati antinfettivi profilattici e test di sorveglianza, come appropriato. La gestione può richiedere un’interruzione della dose, una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento.

Reazioni correlate all’infusione

Sono state segnalate reazioni correlate all’infusione. Si raccomanda la premedicazione con un corticosteroide, un antipiretico e un antistaminico e i pazienti devono essere monitorati attentamente durante e per almeno 1 ora dopo l’infusione per sintomi quali ipotensione, vampate di calore o problemi respiratori. Se si verifica una reazione, l’infusione viene interrotta e la reazione viene trattata; per le reazioni gravi o pericolose per la vita il trattamento viene interrotto definitivamente.

Sindrome da lisi tumorale

È stata segnalata sindrome da lisi tumorale, che può essere pericolosa per la vita o fatale. Per i pazienti con elevato carico tumorale, prima della somministrazione si raccomandano premedicazione per ridurre i livelli di acido urico e idratazione. I pazienti vengono monitorati per segni e sintomi e trattati secondo la pratica medica standard.

Prolungamento dell’intervallo QT

È stato osservato un prolungamento del QT. Besponsa deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi o predisposizione al prolungamento del QT, che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o che presentano alterazioni elettrolitiche. Un ECG e gli elettroliti devono essere ottenuti prima del trattamento e monitorati periodicamente.

Aumento di amilasi e lipasi

Sono stati segnalati aumenti di amilasi e lipasi negli adulti e nei bambini. Devono essere monitorati e l’eventuale malattia epatobiliare deve essere valutata e trattata secondo la pratica medica standard.

Immunizzazione

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo Besponsa non è stata studiata. I vaccini virali vivi non sono raccomandati per almeno 2 settimane prima dell’inizio del trattamento, durante il trattamento e fino al recupero dei linfociti B dopo l’ultimo ciclo.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza e usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 8 mesi dopo la dose finale. Gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 5 mesi dopo la dose finale.
• Gravidanza: non vi sono dati in donne in gravidanza. Sulla base dei risultati non clinici, inotuzumab ozogamicin può causare danni embrio-fetali e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Non deve essere usato in gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi il rischio per il feto. Le donne in gravidanza, le pazienti che iniziano una gravidanza durante il trattamento e i partner di sesso maschile trattati di donne in gravidanza devono essere informati del potenziale pericolo per il feto.
• Allattamento: non vi sono dati sulla sua presenza nel latte materno. Le donne non devono allattare durante il trattamento e per almeno 2 mesi dopo la dose finale.
• Fertilità: i risultati non clinici suggeriscono che la fertilità maschile e femminile possa essere compromessa e non vi sono informazioni nei pazienti. Sia gli uomini sia le donne devono chiedere consiglio sulla preservazione della fertilità prima del trattamento.

Sodio

Ogni flaconcino da 1 mg contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè essenzialmente «senza sodio». Poiché il prodotto può essere ulteriormente preparato con soluzioni contenenti sodio, ciò deve essere considerato nel totale di sodio somministrato al paziente.

Effetto sulla guida

Besponsa altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti potrebbero avvertire affaticamento durante il trattamento, pertanto si raccomanda cautela nella guida o nell’uso di macchinari.

Conservare Besponsa in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Non congelare. Conservare il flaconcino nella scatola originale per proteggerlo dalla luce. Mantenere la catena del freddo ininterrotta dalla fornitura alla preparazione. Per la conservazione dopo ricostituzione e diluizione, vedere Durata di conservazione. Ogni scatola contiene un flaconcino di vetro ambrato di tipo I con un tappo di gomma clorobutilica e una ghiera di sigillo con cappuccio flip-off, contenente 1 mg di polvere.

5 anni per il flaconcino integro. Besponsa non contiene conservanti batteriostatici. La soluzione ricostituita deve essere usata immediatamente; se ciò non è possibile, può essere conservata fino a 4 ore in frigorifero (2–8 °C), al riparo dalla luce e senza congelare. La soluzione diluita deve essere usata immediatamente o conservata a temperatura ambiente (20–25 °C) o in frigorifero (2–8 °C), al riparo dalla luce e senza congelare. Il tempo massimo dalla ricostituzione al termine della somministrazione è di 8 ore, con non più di 4 ore tra la ricostituzione e la diluizione.

Solo con prescrizione medica (Rx). Il trattamento viene somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nella terapia antitumorale, in un ambiente dotato di apparecchiature complete per la rianimazione. Besponsa è un’infusione endovenosa ed è un prodotto refrigerato (2–8 °C), pertanto viene fornito in condizioni di catena del freddo all’ospedale o alla clinica che lo somministra.