Inotuzumab ozogamycyny

Inotuzumab ozogamycyny jest koniugatem przeciwciała z lekiem (ADC) skierowanym przeciwko CD22. Komórki białaczkowe niosą antygeny swoiste dla linii komórkowej, a CD22, występujący na dojrzałych i niedojrzałych komórkach B, jest jednym z najczęstszych. Przeciwciało jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem IgG4 kappa wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego. Jest kowalencyjnie połączone, za pomocą łącznika rozszczepialnego przez kwas, z dimetylohydrazydem N-acetylo-gamma-kalicheamycyny, produktem cytotoksycznym.

Mechanizm działania

• Wiązanie i internalizacja: część przeciwciała swoiście rozpoznaje ludzki CD22. Po związaniu się z komórkami nowotworowymi z ekspresją CD22 kompleks ADC–CD22 zostaje wchłonięty do komórki.
• Uwolnienie cytotoksyny: wewnątrz komórki hydrolityczne rozszczepienie łącznika uwalnia dimetylohydrazyd N-acetylo-gamma-kalicheamycyny.
• Uszkodzenie DNA: uwolniony czynnik wiąże się z małym rowkiem DNA i wywołuje pęknięcia dwuniciowego DNA, a następnie zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptotyczną śmierć komórki.
• Odstęp QT: w badaniach klinicznych obserwowano wydłużenie odstępu QT (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Immunogenność: u 7 z 236 dorosłych (3%) uzyskano wynik dodatni w kierunku przeciwciał przeciwlekowych, u żadnego w kierunku przeciwciał neutralizujących, bez wpływu na klirens. Żaden z 51 pacjentów pediatrycznych nie uzyskał wyniku dodatniego.

Farmakokinetyka

• Ekspozycja: przy dawce początkowej 1,8 mg/m² na cykl ekspozycja w stanie stacjonarnym jest osiągana do cyklu 4. Średnie (SD) maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 308 ng/ml (362), a symulowane całkowite AUC na cykl w stanie stacjonarnym wynosiło 100 µg·h/ml (SD 32,9). Ekspozycja zwiększyła się około 5,3-krotnie między cyklami 1 i 4.
• Dystrybucja: całkowita objętość dystrybucji wynosi około 12 l. Uwolniony dimetylohydrazyd N-acetylo-gamma-kalicheamycyny jest w około 97% związany z białkami osocza ludzkiego in vitro i jest substratem glikoproteiny P.
• Metabolizm: in vitro pochodna kalicheamycyny jest redukowana głównie w sposób nieenzymatyczny. U pacjentów jej stężenia w surowicy były zwykle poniżej granicy oznaczalności wynoszącej 50 pg/ml, ze sporadycznie mierzalnymi stężeniami niesprzężonej kalicheamycyny do 276 pg/ml. Przyjmuje się, że część przeciwciała ulega rozkładowi do aminokwasów.
• Eliminacja: dane opisuje model dwukompartmentowy z klirensem liniowym i zależnym od czasu. U 234 pacjentów klirens w stanie stacjonarnym wynosił 0,0333 l/h, a końcowy okres półtrwania na końcu cyklu 4 wynosił około 12,3 dnia. Powierzchnia ciała istotnie wpływa na dyspozycję, dlatego dawkę ustala się na jej podstawie.
• Szczególne grupy pacjentów: wiek, rasa i płeć nie wpływały istotnie na dyspozycję. Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych w zaburzeniach czynności wątroby.

• Dorośli: monoterapia nawrotowej lub opornej na leczenie CD22-dodatniej ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) z prekursorów limfocytów B. U pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ALL z prekursorów limfocytów B z chromosomem Philadelphia (Ph+) powinno wystąpić niepowodzenie leczenia co najmniej 1 inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI).
• Pacjenci pediatryczni w wieku 1 roku i starsi: monoterapia CD22-dodatniej ALL z prekursorów limfocytów B w pierwszym nawrocie po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT); po każdym pierwszym nawrocie u pacjentów z chorobą bardzo wysokiego ryzyka (Very High Risk, VHR); po drugim lub kolejnym nawrocie; oraz w chorobie opornej na leczenie. U pacjentów z chorobą Ph+ należy wcześniej wyczerpać dostępne opcje leczenia celowanego BCR-ABL.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Wcześniej potwierdzona ciężka lub trwająca choroba zarostowa żył wątrobowych/zespół niedrożności zatok wątrobowych (VOD/SOS).
• Ciężka trwająca choroba wątroby (na przykład marskość, guzkowy rozrost regeneracyjny lub aktywne zapalenie wątroby).

Najczęstszymi reakcjami (20% lub więcej) u dorosłych były małopłytkowość (51%), neutropenia (49%), zakażenie (48%), niedokrwistość (36%), leukopenia (35%), zmęczenie (35%), krwotok (33%), gorączka (32%), nudności (31%), ból głowy (28%), gorączka neutropeniczna (26%), zwiększona aktywność aminotransferaz (26%), ból brzucha (23%), zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (21%) i hiperbilirubinemia (21%). Najczęstszymi ciężkimi reakcjami (2% lub więcej) były zakażenie (23%), gorączka neutropeniczna (11%), krwotok (5%), ból brzucha (3%), gorączka (3%), VOD/SOS (2%) i zmęczenie (2%). Poniższe grupy dotyczą dorosłych z nawrotową lub oporną na leczenie ALL i obejmują zdarzenia niezależnie od przyczyny.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie (w tym posocznica i bakteriemia, zakażenia dolnych i górnych dróg oddechowych, zakażenia grzybicze, wirusowe, przewodu pokarmowego, skóry i bakteryjne), gorączka neutropeniczna, neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, limfopenia, niedokrwistość, zmniejszony apetyt, ból głowy, krwotok (w tym krwawienie z nosa, krwotok z górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz krwotok do ośrodkowego układu nerwowego), ból brzucha, wymioty, biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, zaparcia, hiperbilirubinemia, zwiększona aktywność aminotransferaz, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, gorączka, zmęczenie, dreszcze, reakcja związana z wlewem.

Częste (≥1/100 do <1/10): pancytopenia, nadwrażliwość, zespół rozpadu guza, hiperurykemia, wodobrzusze, wzdęcie brzucha, VOD/SOS (3% przed przeszczepieniem), wydłużenie odstępu QT w EKG, zwiększona aktywność amylazy, zwiększona aktywność lipazy.

W rzadszych kategoriach tabeli SmPC dla dorosłych nie wymieniono żadnych reakcji.

Pacjenci pediatryczni: u 53 pacjentów w wieku od 1 roku do poniżej 18 lat najczęstszymi reakcjami (powyżej 30%) były małopłytkowość (51%), gorączka (49%), niedokrwistość (45%), wymioty (45%), neutropenia (40%), zakażenie (38%), krwotok (36%), leukopenia (32%) i nudności (32%). Najczęstszymi ciężkimi reakcjami (2% lub więcej) były gorączka neutropeniczna (15%), VOD (15%) i zakażenie (13%). W tabeli dla dzieci w SmPC zespół rozpadu guza (11%) i choroba zarostowa żył wątrobowych (15%) należą do reakcji bardzo częstych, natomiast hiperbilirubinemia, dreszcze, wydłużenie odstępu QT i reakcje związane z wlewem są częste.

Ważne ciężkie reakcje:

• VOD/SOS: w badaniu kluczowym u dorosłych (164 pacjentów) wystąpiła u 23 (14%), w tym u 5 (3%) bez pośredniego przeszczepienia. Spośród 79 pacjentów, u których następnie wykonano HSCT, u 18 (23%) rozwinęła się VOD/SOS, a 5 z tych zdarzeń zakończyło się zgonem. U dzieci wystąpiła u 8 z 53 (15%) oraz u 5 z 26 pacjentów po przeszczepieniu (19%).
• Zakażenia i krwawienia: zakażenia zakończone zgonem wystąpiły u 8 dorosłych (5%); zdarzenia krwotoczne stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 5% dorosłych, w tym jeden zakończony zgonem krwotok wewnątrzbrzuszny.
• Reakcje związane z wlewem (10% dorosłych, wszystkie stopnia 2. lub niższego) występowały zazwyczaj w cyklu 1, krótko po zakończeniu wlewu. Zespół rozpadu guza (2%) może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

• Enzymy i transportery: na podstawie danych in vitro mało prawdopodobne jest, aby inhibitory lub induktory cytochromu P450 (CYP) lub enzymów UGT zmieniały ekspozycję na dimetylohydrazyd N-acetylo-gamma-kalicheamycyny. Mało prawdopodobne jest również, aby inotuzumab ozogamycyny i ta część cytotoksyczna zmieniały ekspozycję na substraty CYP oraz aby część cytotoksyczna zmieniała ekspozycję na substraty UGT lub główne transportery leków.
• Leki wydłużające odstęp QT: ponieważ wystąpiło wydłużenie odstępu QT, skojarzenie inotuzumabu ozogamycyny z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT lub wywołują częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, należy starannie rozważyć, a odstęp QT należy monitorować, gdy są stosowane łącznie.
• Żywe szczepionki wirusowe: niezalecane od co najmniej 2 tygodni przed leczeniem, w trakcie leczenia i do czasu regeneracji limfocytów B po ostatnim cyklu (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Besponsa należy podawać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu nowotworów i w miejscu, w którym natychmiast dostępne jest pełne wyposażenie reanimacyjne. Przed leczeniem nawrotowej lub opornej na leczenie ALL z komórek B wymagana jest wyjściowa dodatniość CD22 powyżej 0% w zwalidowanym i czułym teście.

Przed wlewem i w trakcie wlewu

• Krążące limfoblasty: przed podaniem pierwszej dawki zaleca się cytoredukcję hydroksykarbamidem, steroidami i (lub) winkrystyną do liczby blastów we krwi obwodowej wynoszącej 10 000/mm³ lub mniej.
• Premedykacja: kortykosteroid, lek przeciwgorączkowy i lek przeciwhistaminowy przed podaniem dawki. Przy dużej masie nowotworu zaleca się premedykację w celu zmniejszenia stężenia kwasu moczowego oraz nawodnienie.
• Obserwacja: pacjentów obserwuje się w trakcie wlewu i przez co najmniej 1 godzinę po jego zakończeniu pod kątem reakcji związanych z wlewem.
• Wlew: dożylny, trwający 1 godzinę; u pacjentów pediatrycznych o masie ciała poniżej 35 kg czas wlewu wydłuża się do 1,5 godziny, aby złagodzić wydłużenie odstępu QT. Nie wolno go podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego ani bolusa. Przed użyciem jest rekonstytuowany i rozcieńczany (patrz punkt 6.6 SmPC).

Zalecana dawka

Leczenie prowadzi się w 3- lub 4-tygodniowych cyklach z dawkami w dniach 1., 8. i 15. (dni 8. i 15. mogą się różnić o 2 dni, przy zachowaniu co najmniej 6 dni między dawkami). Ten sam schemat dotyczy dorosłych i pacjentów pediatrycznych.

• Cykl 1 (wszyscy pacjenci): całkowita dawka 1,8 mg/m² na cykl, podzielona na 0,8 mg/m² w dniu 1., 0,5 mg/m² w dniu 8. i 0,5 mg/m² w dniu 15. Cykl trwa 21 dni i może zostać wydłużony do 28 dni, jeśli pacjent osiągnie całkowitą remisję (CR) lub całkowitą remisję z niepełną regeneracją hematologiczną (CRi), i (lub) aby umożliwić ustąpienie objawów toksyczności.
• Kolejne cykle (28 dni): pacjenci, którzy osiągnęli CR lub CRi, otrzymują 1,5 mg/m² na cykl, podzielone na po 0,5 mg/m² w każdym z dni 1., 8. i 15. Pacjenci, którzy nie osiągnęli CR ani CRi, otrzymują 1,8 mg/m² na cykl (0,8; 0,5 i 0,5 mg/m²).
• Liczba cykli: u pacjentów przechodzących do HSCT zaleca się 2 cykle, a trzeci można rozważyć, jeśli po 2 cyklach nie osiągną CR ani CRi z ujemnym wynikiem minimalnej choroby resztkowej (MRD). U pacjentów nieprzechodzących do HSCT można podać do 6 cykli. Leczenie przerywa się, jeśli CR lub CRi nie zostanie osiągnięta w ciągu 3 cykli.
• CR oznacza mniej niż 5% blastów w szpiku kostnym, brak blastów białaczkowych we krwi, pełną regenerację parametrów krwi (płytki krwi co najmniej 100 × 10⁹/l i neutrofile co najmniej 1 × 10⁹/l) oraz ustąpienie wszelkiej choroby pozaszpikowej; CRi oznacza to samo przy niepełnej regeneracji parametrów.

Modyfikacje dawki

• Dawki zmniejszonej z powodu toksyczności związanej z leczeniem nie zwiększa się ponownie.
• Morfologia krwi w dniu 1. cyklu: jeśli neutrofile (co najmniej 1 × 10⁹/l przed leczeniem) lub płytki krwi (co najmniej 50 × 10⁹/l przed leczeniem) ulegną obniżeniu, następny cykl jest wstrzymywany do czasu ich powrotu do tych wartości. Jeśli wartości przed leczeniem były niższe, następny cykl jest wstrzymywany do czasu, aż wartości powrócą co najmniej do wartości wyjściowych z poprzedniego cyklu lub osiągną 1 × 10⁹/l (neutrofile) i 50 × 10⁹/l (płytki krwi), albo do czasu, aż choroba będzie stabilna lub poprawi się, a obniżenie zostanie przypisane chorobie podstawowej. Dawek w dniach 8. i 15. nie trzeba wstrzymywać z powodu neutropenii lub małopłytkowości, ale w przypadku toksyczności niehematologicznej zaleca się wstrzymania w obrębie cyklu.
• VOD/SOS lub inna ciężka toksyczność wątrobowa: odstawić na stałe.
• Bilirubina całkowita powyżej 1,5-krotności górnej granicy normy (GGN) oraz AspAT/AlAT powyżej 2,5-krotności GGN: wstrzymać do czasu powrotu do 1,5 × GGN lub mniej oraz 2,5 × GGN lub mniej przed każdą dawką, chyba że wynika to z choroby Gilberta lub hemolizy; odstawić na stałe, jeśli wartości nie powrócą do normy.
• Reakcja związana z wlewem: przerwać wlew i wdrożyć postępowanie medyczne; rozważyć zatrzymanie wlewu lub podanie steroidów i leków przeciwhistaminowych. W przypadku ciężkich lub zagrażających życiu reakcji odstawić na stałe.
• Inna toksyczność niehematologiczna stopnia 2. lub wyższego związana z leczeniem: wstrzymać do czasu powrotu do stopnia 1. lub stopnia sprzed leczenia przed każdą dawką.
• Długość przerwy: poniżej 7 dni w obrębie cyklu — wstrzymać następną dawkę; 7 dni lub więcej — pominąć następną dawkę w cyklu; 14 dni lub więcej — po ustąpieniu zmniejszyć całkowitą dawkę o 25% w następnym cyklu, następnie do 2 dawek na cykl, jeśli konieczna jest dalsza modyfikacja, oraz przerwać leczenie, jeśli nie jest to tolerowane; powyżej 28 dni — rozważyć trwałe przerwanie leczenia.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki początkowej.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki początkowej, gdy bilirubina całkowita wynosi 1,5 × GGN lub mniej, a AspAT/AlAT 2,5 × GGN lub mniej. Powyżej tych wartości informacje dotyczące bezpieczeństwa są ograniczone: dawkowanie jest wstrzymywane do czasu ustąpienia przed każdą dawką, a leczenie przerywa się, jeśli wartości nie powrócą do normy.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki początkowej w łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach (klirens kreatyniny 60–89, 30–59 lub 15–29 ml/min). Nie badano go w schyłkowej niewydolności nerek.
• Dzieci: powyższy schemat obowiązuje od 1. roku życia; nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci poniżej 1 roku.

Hepatotoksyczność, w tym VOD/SOS

• Zgłaszano hepatotoksyczność, w tym ciężką, zagrażającą życiu, a niekiedy prowadzącą do zgonu VOD/SOS, u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ALL. Besponsa istotnie zwiększał ryzyko VOD/SOS w porównaniu ze standardową chemioterapią w tej populacji, najbardziej u pacjentów, u których następnie wykonano HSCT.
• Po HSCT zgłaszana częstość VOD/SOS wynosiła 50% lub więcej u pacjentów, którzy otrzymali schemat kondycjonowania zawierający 2 środki alkilujące, u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych oraz u pacjentów ze stężeniem bilirubiny w surowicy równym lub wyższym od GGN przed HSCT.
• Należy unikać schematów kondycjonowania zawierających 2 środki alkilujące, a w sytuacjach, gdy prawdopodobnie nie da się ich uniknąć, należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Jeśli stężenie bilirubiny przed HSCT jest równe lub wyższe od GGN, HSCT po leczeniu produktem Besponsa należy przeprowadzić dopiero po starannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka, z uważnym monitorowaniem pod kątem VOD/SOS.
• Inne czynniki związane z większym ryzykiem VOD/SOS po HSCT to wcześniejsza HSCT, wiek 55 lat lub więcej, choroba wątroby i (lub) zapalenie wątroby w wywiadzie przed leczeniem, późniejsze linie leczenia ratunkowego oraz większa liczba cykli leczenia. U pacjentów, którzy mieli wcześniejszą HSCT, konieczne jest staranne rozważenie; żaden pacjent w badaniach nie miał przeszczepienia w ciągu poprzednich 4 miesięcy.
• Pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie należy starannie ocenić (na przykład badanie ultrasonograficzne, badanie w kierunku wirusowego zapalenia wątroby), aby wykluczyć ciężką trwającą chorobę wątroby. Ze względu na ryzyko VOD/SOS u pacjentów przechodzących do HSCT zaleca się 2 cykle.
• Objawy przedmiotowe i podmiotowe VOD/SOS należy uważnie monitorować u wszystkich pacjentów, zwłaszcza po HSCT. Mogą one obejmować zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej, hepatomegalię (która może być bolesna), szybki przyrost masy ciała i wodobrzusze; monitorowanie samej bilirubiny może nie wykryć każdego pacjenta zagrożonego. AlAT, AspAT, bilirubinę całkowitą i fosfatazę zasadową należy sprawdzać przed każdą dawką i po niej, częściej w przypadku nieprawidłowych wyników, oraz uważnie w ciągu pierwszego miesiąca po HSCT.
• Leczenie należy trwale przerwać, jeśli wystąpi VOD/SOS. Ciężką VOD/SOS leczy się zgodnie ze standardową praktyką medyczną.

Mielosupresja i zakażenia

Zgłaszano neutropenię, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenię, gorączkę neutropeniczną, limfopenię i pancytopenię, niektóre zagrażające życiu, z powikłaniami takimi jak zakażenia i krwawienia. Pełną morfologię krwi należy kontrolować przed każdą dawką, a pacjentów obserwować pod kątem objawów zakażenia (w trakcie leczenia i po HSCT), krwawienia i innych skutków mielosupresji. W razie potrzeby należy stosować profilaktyczne leki przeciwzakaźne i badania kontrolne. Postępowanie może wymagać wstrzymania podawania, zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia.

Reakcje związane z wlewem

Zgłaszano reakcje związane z wlewem. Zaleca się premedykację kortykosteroidem, lekiem przeciwgorączkowym i lekiem przeciwhistaminowym, a pacjentów należy uważnie monitorować w trakcie wlewu i przez co najmniej 1 godzinę po jego zakończeniu pod kątem objawów takich jak niedociśnienie, uderzenia gorąca lub problemy z oddychaniem. W razie wystąpienia reakcji wlew przerywa się i reakcję leczy; w przypadku ciężkich lub zagrażających życiu reakcji leczenie przerywa się na stałe.

Zespół rozpadu guza

Zgłaszano zespół rozpadu guza, który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. U pacjentów z dużą masą nowotworu przed podaniem dawki zaleca się premedykację w celu zmniejszenia stężenia kwasu moczowego oraz nawodnienie. Pacjentów monitoruje się pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych i leczy zgodnie ze standardową praktyką medyczną.

Wydłużenie odstępu QT

Obserwowano wydłużenie odstępu QT. Besponsa należy stosować ostrożnie u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub skłonnością do niego, przyjmujących leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, lub z zaburzeniami elektrolitowymi. Przed leczeniem należy wykonać EKG i oznaczyć stężenia elektrolitów oraz monitorować je okresowo.

Zwiększona aktywność amylazy i lipazy

Zgłaszano zwiększenie aktywności amylazy i lipazy u dorosłych i dzieci. Należy je monitorować, a ewentualną chorobę wątroby i dróg żółciowych ocenić i leczyć zgodnie ze standardową praktyką medyczną.

Szczepienia

Nie badano bezpieczeństwa immunizacji żywymi szczepionkami wirusowymi w trakcie leczenia produktem Besponsa lub po jego zakończeniu. Żywe szczepionki wirusowe nie są zalecane przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia oraz do czasu regeneracji limfocytów B po ostatnim cyklu.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę i stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 8 miesięcy po ostatniej dawce. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 5 miesięcy po ostatniej dawce.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Na podstawie wyników badań nieklinicznych inotuzumab ozogamycyny może powodować uszkodzenie zarodka i płodu, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość. Nie wolno go stosować w ciąży, chyba że korzyść dla matki przeważa nad ryzykiem dla płodu. Kobiety w ciąży, pacjentki, które zajdą w ciążę w trakcie leczenia, oraz leczeni partnerzy płci męskiej kobiet w ciąży muszą zostać poinformowani o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.
• Karmienie piersią: brak danych dotyczących jego obecności w mleku ludzkim. Kobiety nie mogą karmić piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 2 miesiące po ostatniej dawce.
• Płodność: wyniki badań nieklinicznych sugerują, że płodność mężczyzn i kobiet może być zaburzona, a brak informacji dotyczących pacjentów. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety muszą przed leczeniem zasięgnąć porady w sprawie zachowania płodności.

Sód

Każda fiolka 1 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Ponieważ produkt może być dalej przygotowywany z roztworami zawierającymi sód, należy to uwzględnić w całkowitej ilości sodu podawanej pacjentowi.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Besponsa wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci mogą odczuwać zmęczenie w trakcie leczenia, dlatego podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn zaleca się ostrożność.

Besponsa przechowywać w lodówce w temperaturze od 2 °C do 8 °C. Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w oryginalnym kartoniku w celu ochrony przed światłem. Łańcuch chłodniczy należy utrzymywać bez przerw od dostawy do przygotowania. Informacje o przechowywaniu po rekonstytucji i rozcieńczeniu — patrz Okres ważności. Każdy kartonik zawiera jedną fiolkę z bursztynowego szkła typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej i zamknięciem zaciskowym z kapslem typu flip-off, zawierającą 1 mg proszku.

5 lat dla nieotwartej fiolki. Besponsa nie zawiera bakteriostatycznych środków konserwujących. Roztwór po rekonstytucji należy zużyć natychmiast; jeśli nie jest to możliwe, można go przechowywać do 4 godzin w lodówce (2–8 °C), chroniąc przed światłem i nie zamrażając. Roztwór po rozcieńczeniu należy zużyć natychmiast lub przechowywać w temperaturze pokojowej (20–25 °C) albo w lodówce (2–8 °C), chroniąc przed światłem i nie zamrażając. Maksymalny czas od rekonstytucji do zakończenia podawania wynosi 8 godzin, przy czym między rekonstytucją a rozcieńczeniem nie powinno upłynąć więcej niż 4 godziny.

Wydawany wyłącznie na receptę (Rx). Leczenie prowadzi się pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu nowotworów, w miejscu z pełnym wyposażeniem reanimacyjnym. Besponsa jest wlewem dożylnym i produktem chłodzonym (2–8 °C), dlatego jest dostarczany w warunkach łańcucha chłodniczego do szpitala lub kliniki, które go podają.