Inotuzumab ozogamicina

Inotuzumab ozogamicina es un conjugado anticuerpo-fármaco (CAF) dirigido contra CD22. Las células leucémicas portan antígenos específicos de linaje, y CD22, presente en los linfocitos B maduros e inmaduros, es uno de los más frecuentes. El anticuerpo es un anticuerpo IgG4 kappa humanizado recombinante producido en células de ovario de hámster chino. Está unido covalentemente, mediante un enlace escindible con ácido, a N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilhidrazida, un producto citotóxico.

Mecanismo de acción

• Unión e internalización: la parte del anticuerpo reconoce específicamente CD22 humano. Tras unirse a las células tumorales que expresan CD22, el complejo CAF–CD22 es captado por la célula.
• Liberación de la citotoxina: dentro de la célula, la escisión hidrolítica del enlace libera N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilhidrazida.
• Daño del ADN: el agente liberado se une al surco menor del ADN e induce roturas de la doble cadena del ADN, seguidas de detención del ciclo celular y muerte celular apoptótica.
• Intervalo QT: en los estudios clínicos se observó prolongación del intervalo QT (ver Precauciones especiales).
• Inmunogenicidad: 7 de 236 adultos (3 %) dieron positivo para anticuerpos antifármaco, ninguno para anticuerpos neutralizantes, sin efecto sobre el aclaramiento. Ninguno de los 51 pacientes pediátricos dio positivo.

Farmacocinética

• Exposición: con la dosis inicial de 1,8 mg/m² por ciclo, la exposición en estado estacionario se alcanza en el ciclo 4. La concentración sérica máxima media (DE) fue de 308 ng/ml (362), y el AUC total simulada por ciclo en estado estacionario fue de 100 µg·h/ml (DE 32,9). La exposición se acumuló unas 5,3 veces entre los ciclos 1 y 4.
• Distribución: el volumen de distribución total es de unos 12 l. La N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilhidrazida liberada se une en torno al 97 % a las proteínas plasmáticas humanas in vitro y es un sustrato de la glucoproteína P.
• Metabolismo: in vitro, el derivado de calicheamicina se reduce principalmente de forma no enzimática. En los pacientes, sus concentraciones séricas fueron típicamente inferiores al límite de cuantificación de 50 pg/ml, con concentraciones medibles esporádicas de calicheamicina no conjugada de hasta 276 pg/ml. Se cree que la parte del anticuerpo se degrada a aminoácidos.
• Eliminación: los datos se ajustan a un modelo bicompartimental con aclaramiento lineal y dependiente del tiempo. En 234 pacientes, el aclaramiento en estado estacionario fue de 0,0333 l/h y la semivida terminal al final del ciclo 4 fue de unos 12,3 días. La superficie corporal afecta significativamente a la disposición, por lo que la dosis se basa en ella.
• Poblaciones especiales: la edad, la raza y el sexo no afectaron significativamente a la disposición. No se han realizado estudios farmacocinéticos formales en la insuficiencia hepática.

• Adultos: monoterapia para la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores de linfocitos B CD22 positiva, recidivante o refractaria. Los pacientes con LLA de precursores de linfocitos B con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) recidivante o refractaria deben tener fracaso terapéutico con al menos 1 inhibidor de la tirosina-quinasa (ITQ).
• Pacientes pediátricos a partir de 1 año de edad: monoterapia para la LLA de precursores de linfocitos B CD22 positiva en primera recaída tras un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH); tras cualquier primera recaída en pacientes con enfermedad de muy alto riesgo (Very High Risk, VHR); tras una segunda o posterior recaída; y en la enfermedad refractaria. Los pacientes con enfermedad Ph+ deben haber agotado las opciones relevantes de tratamiento dirigidas a BCR-ABL.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
• Enfermedad venooclusiva hepática/síndrome de obstrucción sinusoidal (EVO/SOS) previa confirmada, grave o en curso.
• Enfermedad hepática grave en curso (por ejemplo, cirrosis, hiperplasia regenerativa nodular o hepatitis activa).

Las reacciones más frecuentes (20 % o más) en adultos fueron trombocitopenia (51 %), neutropenia (49 %), infección (48 %), anemia (36 %), leucopenia (35 %), fatiga (35 %), hemorragia (33 %), pirexia (32 %), náuseas (31 %), cefalea (28 %), neutropenia febril (26 %), aumento de las transaminasas (26 %), dolor abdominal (23 %), aumento de la gamma-glutamiltransferasa (21 %) e hiperbilirrubinemia (21 %). Las reacciones graves más frecuentes (2 % o más) fueron infección (23 %), neutropenia febril (11 %), hemorragia (5 %), dolor abdominal (3 %), pirexia (3 %), EVO/SOS (2 %) y fatiga (2 %). Los grupos siguientes corresponden a adultos con LLA recidivante o refractaria y recogen los acontecimientos de cualquier causa.

Muy frecuentes (≥1/10): infección (incluidas sepsis y bacteriemia, infecciones del tracto respiratorio inferior y superior, fúngicas, víricas, gastrointestinales, cutáneas y bacterianas), neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia, anemia, disminución del apetito, cefalea, hemorragia (incluidas epistaxis, hemorragia gastrointestinal alta y baja y hemorragia del sistema nervioso central), dolor abdominal, vómitos, diarrea, náuseas, estomatitis, estreñimiento, hiperbilirrubinemia, aumento de las transaminasas, aumento de la gamma-glutamiltransferasa, aumento de la fosfatasa alcalina, pirexia, fatiga, escalofríos, reacción relacionada con la perfusión.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): pancitopenia, hipersensibilidad, síndrome de lisis tumoral, hiperuricemia, ascitis, distensión abdominal, EVO/SOS (3 % antes del trasplante), prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, aumento de la amilasa, aumento de la lipasa.

No se enumeran reacciones en las categorías menos frecuentes de la tabla de la ficha técnica para adultos.

Pacientes pediátricos: en 53 pacientes de 1 a menos de 18 años, las reacciones más frecuentes (más del 30 %) fueron trombocitopenia (51 %), pirexia (49 %), anemia (45 %), vómitos (45 %), neutropenia (40 %), infección (38 %), hemorragia (36 %), leucopenia (32 %) y náuseas (32 %). Las reacciones graves más frecuentes (2 % o más) fueron neutropenia febril (15 %), EVO (15 %) e infección (13 %). En la tabla pediátrica de la ficha técnica, el síndrome de lisis tumoral (11 %) y la enfermedad venooclusiva (15 %) figuran entre las reacciones muy frecuentes, mientras que la hiperbilirrubinemia, los escalofríos, la prolongación del intervalo QT y las reacciones relacionadas con la perfusión son frecuentes.

Reacciones graves importantes:

• EVO/SOS: en el estudio pivotal en adultos (164 pacientes) se produjo en 23 (14 %), incluidos 5 (3 %) sin un trasplante intermedio. De los 79 pacientes que pasaron a un TPH, 18 (23 %) presentaron EVO/SOS, y 5 de estos episodios fueron mortales. En niños se produjo en 8 de 53 (15 %) y en 5 de 26 que fueron trasplantados (19 %).
• Infecciones y hemorragias: se produjeron infecciones mortales en 8 adultos (5 %); se produjeron acontecimientos hemorrágicos de grado 3 o 4 en el 5 % de los adultos, con una hemorragia intraabdominal mortal.
• Reacciones relacionadas con la perfusión (10 % de los adultos, todas de grado 2 o inferior) se produjeron por lo general en el ciclo 1, poco después del final de la perfusión. El síndrome de lisis tumoral (2 %) puede ser potencialmente mortal o mortal.

No se han realizado estudios de interacciones.

• Enzimas y transportadores: según los datos in vitro, es poco probable que los inhibidores o inductores de las enzimas del citocromo P450 (CYP) o de la UGT modifiquen la exposición a N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilhidrazida. También es poco probable que inotuzumab ozogamicina y esta parte citotóxica modifiquen la exposición a los sustratos de CYP, y que la parte citotóxica modifique la exposición a los sustratos de UGT o de los principales transportadores de fármacos.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT: dado que se produjo prolongación del QT, debe considerarse cuidadosamente la combinación de inotuzumab ozogamicina con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT o que inducen torsades de pointes, y debe controlarse el intervalo QT cuando se combinen.
• Vacunas de virus vivos: no se recomiendan desde al menos 2 semanas antes del tratamiento, durante el tratamiento y hasta la recuperación de los linfocitos B tras el último ciclo (ver Precauciones especiales).

Besponsa debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer y en un entorno donde se disponga de forma inmediata de un equipo completo de reanimación. Antes del tratamiento de la LLA de células B recidivante o refractaria, se requiere una positividad basal de CD22 superior al 0 % en un ensayo validado y sensible.

Antes y durante la perfusión

• Linfoblastos circulantes: antes de la primera dosis se recomienda la citorreducción con hidroxicarbamida, esteroides y/o vincristina hasta un recuento de blastos periféricos de 10.000/mm³ o menos.
• Premedicación: un corticosteroide, un antipirético y un antihistamínico antes de la administración. En caso de carga tumoral alta, se recomiendan premedicación para reducir las concentraciones de ácido úrico e hidratación.
• Observación: se observa a los pacientes durante la perfusión y durante al menos 1 hora después para detectar reacciones relacionadas con la perfusión.
• Perfusión: intravenosa, durante 1 hora; el tiempo de perfusión se aumenta a 1,5 horas en los pacientes pediátricos con un peso inferior a 35 kg para mitigar la prolongación del QT. No debe administrarse en inyección intravenosa rápida ni en bolo. Se reconstituye y se diluye antes de su uso (ver la sección 6.6 de la ficha técnica).

Dosis recomendada

El tratamiento se administra en ciclos de 3 a 4 semanas con dosis los días 1, 8 y 15 (los días 8 y 15 pueden variar en 2 días, manteniendo al menos 6 días entre dosis). El mismo régimen se aplica a adultos y a pacientes pediátricos.

• Ciclo 1 (todos los pacientes): dosis total de 1,8 mg/m² por ciclo, repartida en 0,8 mg/m² el día 1, 0,5 mg/m² el día 8 y 0,5 mg/m² el día 15. El ciclo dura 21 días y puede prolongarse a 28 días si el paciente alcanza una remisión completa (RC) o una remisión completa con recuperación hematológica incompleta (RCi), y/o para permitir la recuperación de la toxicidad.
• Ciclos posteriores (28 días): los pacientes que han alcanzado RC o RCi reciben 1,5 mg/m² por ciclo, repartidos en 0,5 mg/m² cada uno de los días 1, 8 y 15. Los pacientes que no han alcanzado RC ni RCi reciben 1,8 mg/m² por ciclo (0,8; 0,5 y 0,5 mg/m²).
• Número de ciclos: para los pacientes que pasan a TPH, se recomiendan 2 ciclos, y puede considerarse un tercero si no alcanzan RC o RCi con negatividad de la enfermedad mínima residual (EMR) tras 2 ciclos. Para los pacientes que no pasan a TPH, pueden administrarse hasta 6 ciclos. El tratamiento se suspende si no se alcanza RC o RCi en un plazo de 3 ciclos.
• RC significa menos de un 5 % de blastos en la médula ósea, ausencia de blastos leucémicos en la sangre, recuperación completa de los recuentos sanguíneos (plaquetas de al menos 100 × 10⁹/l y neutrófilos de al menos 1 × 10⁹/l) y resolución de cualquier enfermedad extramedular; la RCi es lo mismo con recuperación incompleta de los recuentos.

Modificaciones de la dosis

• Una dosis que se ha reducido por una toxicidad relacionada con el tratamiento no se vuelve a aumentar.
• Recuentos sanguíneos el día 1 de un ciclo: si los neutrófilos (al menos 1 × 10⁹/l antes del tratamiento) o las plaquetas (al menos 50 × 10⁹/l antes del tratamiento) disminuyen, el siguiente ciclo se interrumpe hasta que se recuperen hasta esos niveles. Si los recuentos eran más bajos antes del tratamiento, el siguiente ciclo se interrumpe hasta que los recuentos se recuperen al menos hasta el valor basal del ciclo anterior, o alcancen 1 × 10⁹/l (neutrófilos) y 50 × 10⁹/l (plaquetas), o hasta que la enfermedad esté estable o haya mejorado y la disminución se atribuya a la enfermedad subyacente. Las dosis de los días 8 y 15 no necesitan interrumpirse por neutropenia o trombocitopenia, pero se recomiendan interrupciones dentro de un ciclo por toxicidades no hematológicas.
• EVO/SOS u otra toxicidad hepática grave: suspender de forma permanente.
• Bilirrubina total superior a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y AST/ALT superiores a 2,5 veces el LSN: interrumpir hasta la recuperación a 1,5 × LSN o menos y 2,5 × LSN o menos antes de cada dosis, salvo que se deba al síndrome de Gilbert o a hemólisis; suspender de forma permanente si no se recuperan.
• Reacción relacionada con la perfusión: interrumpir la perfusión e instaurar tratamiento médico; considerar la suspensión de la perfusión o la administración de esteroides y antihistamínicos. Suspender de forma permanente en caso de reacciones graves o potencialmente mortales.
• Otra toxicidad no hematológica de grado 2 o superior relacionada con el tratamiento: interrumpir hasta la recuperación al grado 1 o al grado previo al tratamiento antes de cada dosis.
• Duración de la interrupción: menos de 7 días dentro de un ciclo, interrumpir la siguiente dosis; 7 días o más, omitir la siguiente dosis del ciclo; 14 días o más, una vez recuperado, reducir la dosis total un 25 % para el siguiente ciclo, luego a 2 dosis por ciclo si se necesita más modificación, y suspender si no se tolera; más de 28 días, considerar la suspensión permanente.

Poblaciones especiales

• Ancianos: sin ajuste de la dosis inicial.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste de la dosis inicial cuando la bilirrubina total es 1,5 × LSN o menos y AST/ALT 2,5 × LSN o menos. La información de seguridad es limitada por encima de esos niveles: la administración se interrumpe hasta la recuperación antes de cada dosis, y el tratamiento se suspende si no se recuperan.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de la dosis inicial en la insuficiencia leve, moderada o grave (aclaramiento de creatinina 60–89, 30–59 o 15–29 ml/min). No se ha estudiado en la enfermedad renal terminal.
• Niños: el régimen anterior se aplica a partir de 1 año de edad; no se han establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de 1 año.

Hepatotoxicidad, incluida la EVO/SOS

• Se notificó hepatotoxicidad, incluida EVO/SOS grave, potencialmente mortal y en ocasiones mortal, en pacientes con LLA recidivante o refractaria. Besponsa aumentó significativamente el riesgo de EVO/SOS por encima del de la quimioterapia estándar en esta población, de forma más marcada en los pacientes que recibieron posteriormente un TPH.
• Tras el TPH, la frecuencia notificada de EVO/SOS fue del 50 % o más en los pacientes que recibieron una pauta de acondicionamiento con 2 agentes alquilantes, en los pacientes de 65 años o más y en los pacientes con bilirrubina sérica igual o superior al LSN antes del TPH.
• Deben evitarse las pautas de acondicionamiento con 2 agentes alquilantes, y debe considerarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo cuando sea probable que no puedan evitarse. Si la bilirrubina es igual o superior al LSN antes del TPH, el TPH después de Besponsa solo debe realizarse tras considerar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo, con una estrecha vigilancia de la EVO/SOS.
• Otros factores relacionados con un mayor riesgo de EVO/SOS tras el TPH son un TPH previo, una edad de 55 años o más, antecedentes de hepatopatía y/o hepatitis antes del tratamiento, líneas de rescate posteriores y un mayor número de ciclos de tratamiento. Se requiere una consideración cuidadosa en los pacientes que han tenido un TPH previo; ningún paciente de los estudios había recibido un trasplante en los 4 meses anteriores.
• Los pacientes con antecedentes de hepatopatía deben evaluarse cuidadosamente (por ejemplo, con ecografía y pruebas de hepatitis vírica) para descartar una hepatopatía grave en curso. Debido al riesgo de EVO/SOS, se recomiendan 2 ciclos para los pacientes que pasan a TPH.
• Los signos y síntomas de EVO/SOS deben vigilarse estrechamente en todos los pacientes, especialmente después del TPH. Pueden incluir aumento de la bilirrubina total, hepatomegalia (que puede ser dolorosa), aumento rápido de peso y ascitis; la vigilancia de la bilirrubina por sí sola puede no identificar a todos los pacientes en riesgo. Deben comprobarse ALT, AST, bilirrubina total y fosfatasa alcalina antes y después de cada dosis, con mayor frecuencia si son anormales, y de cerca durante el primer mes después del TPH.
• El tratamiento debe suspenderse de forma permanente si se produce EVO/SOS. La EVO/SOS grave se trata de acuerdo con la práctica médica estándar.

Mielosupresión e infecciones

Se han notificado neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia febril, linfopenia y pancitopenia, algunas potencialmente mortales, con complicaciones como infecciones y hemorragias. Deben vigilarse los hemogramas completos antes de cada dosis, y observar a los pacientes por si presentan signos de infección (durante el tratamiento y después del TPH), hemorragia y otros efectos de la mielosupresión. Deben utilizarse antiinfecciosos profilácticos y pruebas de vigilancia según corresponda. El manejo puede requerir una interrupción de la dosis, una reducción de la dosis o la suspensión.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Se han notificado reacciones relacionadas con la perfusión. Se recomienda la premedicación con un corticosteroide, un antipirético y un antihistamínico, y los pacientes deben vigilarse estrechamente durante la perfusión y al menos 1 hora después de esta por si aparecen síntomas como hipotensión, sofocos o problemas respiratorios. Si se produce una reacción, se interrumpe la perfusión y se trata; en las reacciones graves o potencialmente mortales, el tratamiento se suspende de forma permanente.

Síndrome de lisis tumoral

Se ha notificado síndrome de lisis tumoral, que puede ser potencialmente mortal o mortal. En los pacientes con una carga tumoral alta, se recomiendan premedicación para reducir las concentraciones de ácido úrico e hidratación antes de la administración. Se vigila a los pacientes por si presentan signos y síntomas y se tratan de acuerdo con la práctica médica estándar.

Prolongación del intervalo QT

Se ha observado prolongación del QT. Besponsa debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de prolongación del QT o predisposición a esta, que toman medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT o que tienen alteraciones electrolíticas. Deben obtenerse un ECG y los electrolitos antes del tratamiento y vigilarse periódicamente.

Aumento de amilasa y lipasa

Se han notificado aumentos de la amilasa y la lipasa en adultos y niños. Deben vigilarse, y la posible enfermedad hepatobiliar debe evaluarse y tratarse de acuerdo con la práctica médica estándar.

Inmunización

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos durante o después del tratamiento con Besponsa. No se recomiendan las vacunas de virus vivos durante al menos las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento, durante el tratamiento y hasta la recuperación de los linfocitos B tras el último ciclo.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del producto administrado deben registrarse claramente.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas y utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 8 meses después de la última dosis. Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Según los hallazgos no clínicos, inotuzumab ozogamicina puede causar daño embriofetal, y los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. No debe utilizarse durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre supere el riesgo para el feto. Debe informarse del posible peligro para el feto a las mujeres embarazadas, a las pacientes que se queden embarazadas durante el tratamiento y a las parejas masculinas tratadas de mujeres embarazadas.
• Lactancia: no hay datos sobre su presencia en la leche materna. Las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento ni durante al menos 2 meses después de la última dosis.
• Fertilidad: los hallazgos no clínicos sugieren que la fertilidad masculina y femenina puede verse comprometida, y no hay información en pacientes. Tanto los hombres como las mujeres deben solicitar asesoramiento sobre la preservación de la fertilidad antes del tratamiento.

Sodio

Cada vial de 1 mg contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, esencialmente «exento de sodio». Dado que el producto puede prepararse además con soluciones que contienen sodio, esto debe tenerse en cuenta en el total de sodio administrado al paciente.

Efecto sobre la conducción

Besponsa tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes pueden experimentar fatiga durante el tratamiento, por lo que se aconseja precaución al conducir o utilizar máquinas.

Conservar Besponsa en un frigorífico entre 2 °C y 8 °C. No congelar. Mantener el vial en su cartón original para protegerlo de la luz. Mantener la cadena de frío sin interrupciones desde el suministro hasta la preparación. Para la conservación tras la reconstitución y la dilución, véase Período de validez. Cada cartón contiene un vial de vidrio ámbar de tipo I con un tapón de goma de clorobutilo y un precinto engarzado con tapa «flip-off», que contiene 1 mg de polvo.

5 años para el vial sin abrir. Besponsa no contiene conservantes bacteriostáticos. La solución reconstituida debe utilizarse inmediatamente; si no es posible, puede conservarse hasta 4 horas en nevera (2–8 °C), protegida de la luz y sin congelar. La solución diluida debe utilizarse inmediatamente o conservarse a temperatura ambiente (20–25 °C) o en nevera (2–8 °C), protegida de la luz y sin congelar. El tiempo máximo desde la reconstitución hasta el final de la administración es de 8 horas, con no más de 4 horas entre la reconstitución y la dilución.

Solo con receta médica (Rx). El tratamiento se administra bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer, en un entorno con un equipo completo de reanimación. Besponsa es una perfusión intravenosa y un producto refrigerado (2–8 °C), por lo que se suministra en condiciones de cadena de frío al hospital o la clínica que lo administra.