Inotuzumab ozogamicine

L’inotuzumab ozogamicine est un conjugué anticorps-médicament (CAM) dirigé contre CD22. Les cellules leucémiques portent des antigènes spécifiques de lignée, et CD22, présent sur les lymphocytes B matures et immatures, est l’un des plus fréquents. L’anticorps est un anticorps IgG4 kappa humanisé recombinant produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois. Il est lié par covalence, par l’intermédiaire d’un lieur clivable en milieu acide, au N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide, un produit cytotoxique.

Mécanisme d’action

• Liaison et internalisation : la partie anticorps reconnaît spécifiquement le CD22 humain. Après sa liaison aux cellules tumorales exprimant CD22, le complexe CAM–CD22 est capté par la cellule.
• Libération de la cytotoxine : à l’intérieur de la cellule, le clivage hydrolytique du lieur libère le N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide.
• Lésions de l’ADN : l’agent libéré se lie au petit sillon de l’ADN et induit des cassures double brin de l’ADN, suivies d’un arrêt du cycle cellulaire et d’une mort cellulaire apoptotique.
• Intervalle QT : un allongement de l’intervalle QT a été observé dans les études cliniques (voir Précautions particulières).
• Immunogénicité : 7 adultes sur 236 (3 %) ont été testés positifs pour les anticorps anti-médicament, aucun pour les anticorps neutralisants, sans effet sur la clairance. Aucun des 51 patients pédiatriques n’a été testé positif.

Pharmacocinétique

• Exposition : à la dose initiale de 1,8 mg/m² par cycle, l’exposition à l’état d’équilibre est atteinte au cycle 4. La concentration sérique maximale moyenne (écart type, ET) était de 308 ng/ml (362), et l’ASC totale simulée par cycle à l’état d’équilibre était de 100 µg·h/ml (ET 32,9). L’exposition s’est accumulée d’un facteur d’environ 5,3 entre les cycles 1 et 4.
• Distribution : le volume de distribution total est d’environ 12 l. Le N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide libéré est lié à environ 97 % aux protéines plasmatiques humaines in vitro et est un substrat de la glycoprotéine P.
• Métabolisme : in vitro, le dérivé de la calichéamicine est principalement réduit de façon non enzymatique. Chez les patients, ses concentrations sériques étaient généralement inférieures à la limite de quantification de 50 pg/ml, avec des concentrations mesurables sporadiques de calichéamicine non conjuguée allant jusqu’à 276 pg/ml. La partie anticorps serait dégradée en acides aminés.
• Élimination : un modèle à deux compartiments avec une clairance linéaire et dépendante du temps s’ajuste aux données. Chez 234 patients, la clairance à l’état d’équilibre était de 0,0333 l/h et la demi-vie terminale à la fin du cycle 4 était d’environ 12,3 jours. La surface corporelle influence significativement la disposition, ce pourquoi la dose est calculée en fonction de celle-ci.
• Populations particulières : l’âge, l’origine ethnique et le sexe n’ont pas influencé de manière significative la disposition. Aucune étude pharmacocinétique formelle n’a été réalisée en cas d’insuffisance hépatique.

• Adultes : monothérapie dans la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B CD22 positive en rechute ou réfractaire. Les patients atteints d’une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire avec chromosome Philadelphie positif (Ph+) doivent avoir subi un échec de traitement avec au moins 1 inhibiteur de tyrosine kinase (ITK).
• Patients pédiatriques âgés de 1 an et plus : monothérapie dans la LAL à précurseurs B CD22 positive en première rechute après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ; après toute première rechute chez les patients présentant une maladie à très haut risque (Very High Risk, VHR) ; après une deuxième rechute ou plus ; et en cas de maladie réfractaire. Les patients atteints d’une maladie Ph+ doivent avoir épuisé les options de traitement pertinentes ciblant BCR-ABL.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• Antécédent confirmé de maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d’obstruction sinusoïdale (MVO/SOS) sévère ou évolutive.
• Maladie hépatique grave évolutive (par exemple cirrhose, hyperplasie nodulaire régénérative ou hépatite active).

Les réactions les plus fréquentes (20 % ou plus) chez les adultes étaient thrombopénie (51 %), neutropénie (49 %), infection (48 %), anémie (36 %), leucopénie (35 %), fatigue (35 %), hémorragie (33 %), pyrexie (32 %), nausées (31 %), céphalées (28 %), neutropénie fébrile (26 %), augmentation des transaminases (26 %), douleur abdominale (23 %), augmentation de la gamma-glutamyltransférase (21 %) et hyperbilirubinémie (21 %). Les réactions graves les plus fréquentes (2 % ou plus) étaient infection (23 %), neutropénie fébrile (11 %), hémorragie (5 %), douleur abdominale (3 %), pyrexie (3 %), MVO/SOS (2 %) et fatigue (2 %). Les groupes ci-dessous concernent les adultes atteints de LAL en rechute ou réfractaire et comptabilisent les événements toutes causes confondues.

Très fréquents (≥1/10) : infection (y compris sepsis et bactériémie, infections des voies respiratoires basses et hautes, infections fongiques, virales, gastro-intestinales, cutanées et bactériennes), neutropénie fébrile, neutropénie, thrombopénie, leucopénie, lymphopénie, anémie, diminution de l’appétit, céphalées, hémorragie (y compris épistaxis, hémorragie gastro-intestinale haute et basse et hémorragie du système nerveux central), douleur abdominale, vomissements, diarrhée, nausées, stomatite, constipation, hyperbilirubinémie, augmentation des transaminases, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation de la phosphatase alcaline, pyrexie, fatigue, frissons, réaction liée à la perfusion.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : pancytopénie, hypersensibilité, syndrome de lyse tumorale, hyperuricémie, ascite, distension abdominale, MVO/SOS (3 % avant la greffe), allongement de l’intervalle QT à l’ECG, augmentation de l’amylase, augmentation de la lipase.

Aucune réaction n’est listée dans les catégories moins fréquentes du tableau du RCP chez l’adulte.

Patients pédiatriques : chez 53 patients âgés de 1 à moins de 18 ans, les réactions les plus fréquentes (plus de 30 %) étaient thrombopénie (51 %), pyrexie (49 %), anémie (45 %), vomissements (45 %), neutropénie (40 %), infection (38 %), hémorragie (36 %), leucopénie (32 %) et nausées (32 %). Les réactions graves les plus fréquentes (2 % ou plus) étaient neutropénie fébrile (15 %), MVO (15 %) et infection (13 %). Dans le tableau pédiatrique du RCP, le syndrome de lyse tumorale (11 %) et la maladie veino-occlusive (15 %) figurent parmi les réactions très fréquentes, tandis que l’hyperbilirubinémie, les frissons, l’allongement de l’intervalle QT et les réactions liées à la perfusion sont fréquents.

Réactions graves importantes :

• MVO/SOS : dans l’étude pivot chez l’adulte (164 patients), elle est survenue chez 23 (14 %), dont 5 (3 %) sans greffe intercurrente. Sur 79 patients ayant poursuivi vers une GCSH, 18 (23 %) ont développé une MVO/SOS, et 5 de ces événements ont été fatals. Chez l’enfant, elle est survenue chez 8 patients sur 53 (15 %) et chez 5 sur 26 greffés (19 %).
• Infections et hémorragies : des infections fatales sont survenues chez 8 adultes (5 %) ; des événements hémorragiques de grade 3 ou 4 sont survenus chez 5 % des adultes, dont une hémorragie intra-abdominale fatale.
• Les réactions liées à la perfusion (10 % des adultes, toutes de grade 2 ou inférieur) sont généralement survenues au cycle 1, peu après la fin de la perfusion. Le syndrome de lyse tumorale (2 %) peut engager le pronostic vital ou être fatal.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

• Enzymes et transporteurs : d’après les données in vitro, il est peu probable que des inhibiteurs ou des inducteurs du cytochrome P450 (CYP) ou des enzymes UGT modifient l’exposition au N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide. Il est également peu probable que l’inotuzumab ozogamicine et cette partie cytotoxique modifient l’exposition aux substrats du CYP, et que la partie cytotoxique modifie l’exposition aux substrats des UGT ou des principaux transporteurs de médicaments.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT : un allongement de l’intervalle QT ayant été observé, l’association de l’inotuzumab ozogamicine avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou pour induire des torsades de pointes doit être envisagée avec prudence, et l’intervalle QT doit être surveillé lorsqu’ils sont associés.
• Vaccins viraux vivants : non recommandés à partir d’au moins 2 semaines avant le traitement, pendant le traitement et jusqu’à la récupération des lymphocytes B après le dernier cycle (voir Précautions particulières).

Besponsa doit être administré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’utilisation de traitements anticancéreux et dans un environnement où tous les appareils de réanimation sont immédiatement accessibles. Avant le traitement d’une LAL à cellules B en rechute ou réfractaire, une positivité initiale de CD22 supérieure à 0 % sur un test validé et sensible est requise.

Avant et pendant la perfusion

• Lymphoblastes circulants : une cytoréduction par hydroxycarbamide, stéroïdes et/ou vincristine jusqu’à une numération des blastes périphériques de 10 000/mm³ ou moins est recommandée avant la première dose.
• Prémédication : un corticoïde, un antipyrétique et un antihistaminique avant l’administration. En cas de masse tumorale importante, une prémédication visant à réduire les taux d’acide urique et une hydratation sont recommandées.
• Surveillance : les patients sont surveillés pendant la perfusion et pendant au moins 1 heure après, afin de détecter des réactions liées à la perfusion.
• Perfusion : intraveineuse, sur 1 heure ; la durée de perfusion est portée à 1,5 heure chez les patients pédiatriques pesant moins de 35 kg afin d’atténuer l’allongement de l’intervalle QT. Il ne doit pas être administré en injection rapide ni en bolus intraveineux. Il est reconstitué et dilué avant utilisation (voir la rubrique 6.6 du RCP).

Dose recommandée

Le traitement est administré par cycles de 3 à 4 semaines, avec des doses aux jours 1, 8 et 15 (les jours 8 et 15 peuvent varier de 2 jours, en maintenant au moins 6 jours entre les doses). Le même schéma s’applique aux adultes et aux patients pédiatriques.

• Cycle 1 (tous les patients) : dose totale de 1,8 mg/m² par cycle, répartie en 0,8 mg/m² au jour 1, 0,5 mg/m² au jour 8 et 0,5 mg/m² au jour 15. Le cycle dure 21 jours et peut être prolongé à 28 jours si le patient obtient une rémission complète (RC) ou une rémission complète avec récupération hématologique partielle (RCh), et/ou pour permettre la récupération après une toxicité.
• Cycles suivants (28 jours) : les patients ayant obtenu une RC ou une RCh reçoivent 1,5 mg/m² par cycle, répartis en 0,5 mg/m² à chacun des jours 1, 8 et 15. Les patients n’ayant obtenu ni RC ni RCh reçoivent 1,8 mg/m² par cycle (0,8 ; 0,5 et 0,5 mg/m²).
• Nombre de cycles : pour les patients poursuivant vers une GCSH, 2 cycles sont recommandés, et un troisième peut être envisagé s’ils n’obtiennent pas une RC ou une RCh avec négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) après 2 cycles. Pour les patients ne poursuivant pas vers une GCSH, jusqu’à 6 cycles peuvent être administrés. Le traitement est arrêté si une RC ou une RCh n’est pas obtenue dans les 3 cycles.
• La RC correspond à moins de 5 % de blastes dans la moelle osseuse, l’absence de blastes leucémiques dans le sang, la récupération complète des numérations sanguines (plaquettes d’au moins 100 × 10⁹/l et neutrophiles d’au moins 1 × 10⁹/l) et la résolution de toute atteinte extramédullaire ; la RCh est identique avec une récupération incomplète des numérations.

Modifications de la dose

• Une dose réduite en raison d’une toxicité liée au traitement n’est pas réaugmentée.
• Numérations sanguines au jour 1 d’un cycle : si les neutrophiles (au moins 1 × 10⁹/l avant le traitement) ou les plaquettes (au moins 50 × 10⁹/l avant le traitement) diminuent, le cycle suivant est interrompu jusqu’à ce qu’ils reviennent à ces niveaux. Si les numérations étaient plus basses avant le traitement, le cycle suivant est interrompu jusqu’à ce que les numérations reviennent au moins à la valeur initiale du cycle précédent, ou atteignent 1 × 10⁹/l (neutrophiles) et 50 × 10⁹/l (plaquettes), ou jusqu’à ce que la maladie soit stable ou améliorée et que la baisse soit attribuée à la maladie sous-jacente. Les doses des jours 8 et 15 n’ont pas besoin d’être interrompues en cas de neutropénie ou de thrombopénie, mais des interruptions au sein d’un cycle sont recommandées en cas de toxicités non hématologiques.
• MVO/SOS ou autre toxicité hépatique sévère : arrêter définitivement.
• Bilirubine totale supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et ASAT/ALAT supérieures à 2,5 fois la LSN : interrompre jusqu’à récupération à 1,5 × LSN ou moins et 2,5 × LSN ou moins avant chaque dose, sauf si elles sont dues à une maladie de Gilbert ou à une hémolyse ; arrêter définitivement si elles ne récupèrent pas.
• Réaction liée à la perfusion : interrompre la perfusion et instaurer une prise en charge médicale ; envisager d’arrêter la perfusion ou d’administrer des stéroïdes et des antihistaminiques. Arrêter définitivement en cas de réactions sévères ou menaçant le pronostic vital.
• Autre toxicité non hématologique liée au traitement de grade 2 ou supérieur : interrompre jusqu’à récupération au grade 1 ou au grade antérieur au traitement avant chaque dose.
• Durée de l’interruption : moins de 7 jours au sein d’un cycle, interrompre la dose suivante ; 7 jours ou plus, omettre la dose suivante du cycle ; 14 jours ou plus, après récupération, diminuer la dose totale de 25 % pour le cycle suivant, puis à 2 doses par cycle si une modification supplémentaire est nécessaire, et arrêter si cela n’est pas toléré ; plus de 28 jours, envisager l’arrêt définitif.

Populations particulières

• Sujets âgés : pas d’ajustement de la dose initiale.
• Insuffisance hépatique : pas d’ajustement de la dose initiale lorsque la bilirubine totale est de 1,5 × LSN ou moins et les ASAT/ALAT de 2,5 × LSN ou moins. Les données de sécurité sont limitées au-delà de ces niveaux : l’administration est interrompue jusqu’à récupération avant chaque dose, et le traitement est arrêté si elles ne récupèrent pas.
• Insuffisance rénale : pas d’ajustement de la dose initiale en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine 60–89, 30–59 ou 15–29 ml/min). Il n’a pas été étudié en cas de maladie rénale terminale.
• Enfants : le schéma ci-dessus s’applique à partir de l’âge de 1 an ; la sécurité et l’efficacité avant 1 an n’ont pas été établies.

Hépatotoxicité, y compris la MVO/SOS

• Une hépatotoxicité, y compris une MVO/SOS sévère, menaçant le pronostic vital et parfois fatale, a été rapportée chez des patients atteints de LAL en rechute ou réfractaire. Besponsa a augmenté de manière significative le risque de MVO/SOS par rapport à celui de la chimiothérapie standard dans cette population, de façon plus marquée chez les patients ayant eu une GCSH ultérieure.
• Après une GCSH, la fréquence rapportée de MVO/SOS était de 50 % ou plus chez les patients ayant reçu un schéma de conditionnement contenant 2 agents alkylants, chez les patients âgés de 65 ans ou plus et chez les patients ayant une bilirubine sérique égale ou supérieure à la LSN avant la GCSH.
• Les schémas de conditionnement contenant 2 agents alkylants doivent être évités, et le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué lorsqu’ils sont susceptibles d’être inévitables. Si la bilirubine est égale ou supérieure à la LSN avant la GCSH, une GCSH après Besponsa ne doit être réalisée qu’après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque, avec une surveillance étroite de la MVO/SOS.
• Les autres facteurs associés à un risque plus élevé de MVO/SOS après une GCSH sont une GCSH antérieure, un âge de 55 ans ou plus, des antécédents de maladie hépatique et/ou d’hépatite avant le traitement, des traitements de rattrapage ultérieurs et un plus grand nombre de cycles de traitement. Une évaluation attentive est nécessaire chez les patients ayant déjà eu une GCSH ; aucun patient des études n’avait eu de greffe dans les 4 mois précédents.
• Les patients ayant des antécédents de maladie hépatique doivent être soigneusement évalués (par exemple échographie, dépistage d’une hépatite virale) afin d’exclure une maladie hépatique grave évolutive. En raison du risque de MVO/SOS, 2 cycles sont recommandés pour les patients poursuivant vers une GCSH.
• Les signes et symptômes de MVO/SOS doivent être étroitement surveillés chez tous les patients, en particulier après une GCSH. Ils peuvent comprendre une élévation de la bilirubine totale, une hépatomégalie (pouvant s’avérer douloureuse), une prise de poids rapide et une ascite ; la surveillance de la bilirubine seule peut ne pas identifier tous les patients à risque. Les ALAT, ASAT, la bilirubine totale et la phosphatase alcaline doivent être contrôlées avant et après chaque dose, plus souvent en cas d’anomalie, et étroitement pendant le premier mois suivant la GCSH.
• Le traitement doit être arrêté définitivement en cas de survenue d’une MVO/SOS. Une MVO/SOS sévère est traitée conformément à la pratique médicale standard.

Myélosuppression et infections

Des neutropénies, thrombopénies, anémies, leucopénies, neutropénies fébriles, lymphopénies et pancytopénies, certaines menaçant le pronostic vital, ont été rapportées, avec des complications telles que des infections et des hémorragies. La numération formule sanguine complète doit être surveillée avant chaque dose, et les patients doivent être surveillés afin de détecter des signes d’infection (pendant le traitement et après une GCSH), d’hémorragie et d’autres effets de la myélosuppression. Des anti-infectieux prophylactiques et des examens de surveillance doivent être utilisés selon le cas. La prise en charge peut nécessiter une interruption de la dose, une réduction de la dose ou un arrêt.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées. Une prémédication par un corticoïde, un antipyrétique et un antihistaminique est recommandée, et les patients doivent être étroitement surveillés pendant la perfusion et pendant au moins 1 heure après celle-ci pour détecter des symptômes tels qu’une hypotension, des bouffées de chaleur ou des problèmes respiratoires. En cas de réaction, la perfusion est interrompue et la réaction est traitée ; en cas de réaction sévère ou menaçant le pronostic vital, le traitement est arrêté définitivement.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale, pouvant engager le pronostic vital ou être fatal, a été rapporté. Chez les patients ayant une masse tumorale importante, une prémédication visant à réduire les taux d’acide urique et une hydratation sont recommandées avant l’administration. Les patients sont surveillés afin de détecter des signes et symptômes et traités conformément à la pratique médicale standard.

Allongement de l’intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QT a été observé. Besponsa doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT ou une prédisposition à celui-ci, qui prennent des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou qui présentent des troubles électrolytiques. Un ECG et un dosage des électrolytes doivent être réalisés avant le traitement et surveillés périodiquement.

Augmentation de l’amylase et de la lipase

Des augmentations de l’amylase et de la lipase ont été rapportées chez les adultes et les enfants. Elles doivent être surveillées, et une éventuelle maladie hépatobiliaire doit être évaluée et traitée conformément à la pratique médicale standard.

Immunisation

L’innocuité de l’immunisation par des vaccins viraux vivants pendant ou après un traitement par Besponsa n’a pas été étudiée. Les vaccins viraux vivants ne sont pas recommandés pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement, pendant le traitement et jusqu’à la récupération des lymphocytes B après le dernier cycle.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent éviter de débuter une grossesse et utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 8 mois après la dernière dose. Les hommes dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. D’après les résultats non cliniques, l’inotuzumab ozogamicine peut être nocif pour l’embryon et le fœtus, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice pour la mère l’emporte sur le risque pour le fœtus. Les femmes enceintes, les patientes qui débutent une grossesse pendant le traitement et les partenaires masculins traités de femmes enceintes doivent être informés du danger potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : il n’existe pas de données sur sa présence dans le lait maternel. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 2 mois après la dernière dose.
• Fertilité : les résultats non cliniques suggèrent que la fertilité masculine et féminine pourrait être altérée, et il n’existe pas d’informations chez les patients. Les hommes comme les femmes doivent demander conseil sur la préservation de la fertilité avant le traitement.

Sodium

Chaque flacon de 1 mg contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ». Le produit pouvant être préparé ultérieurement avec des solutions contenant du sodium, cela doit être pris en compte dans la quantité totale de sodium administrée au patient.

Effet sur la conduite

Besponsa a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients peuvent ressentir une fatigue pendant le traitement ; la prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines.

Conserver Besponsa au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans son carton d’origine à l’abri de la lumière. Maintenir la chaîne du froid sans rupture de la livraison à la préparation. Pour la conservation après reconstitution et dilution, voir Durée de conservation. Chaque carton contient un flacon en verre ambré de type I avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule sertie avec un capuchon flip-off, contenant 1 mg de poudre.

5 ans pour le flacon non ouvert. Besponsa ne contient pas de conservateurs bactériostatiques. La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement ; si ce n’est pas possible, elle peut être conservée jusqu’à 4 heures au réfrigérateur (2–8 °C), à l’abri de la lumière et sans congélation. La solution diluée doit être utilisée immédiatement ou conservée à température ambiante (20–25 °C) ou au réfrigérateur (2–8 °C), à l’abri de la lumière et sans congélation. Le délai maximal entre la reconstitution et la fin de l’administration est de 8 heures, sans dépasser 4 heures entre la reconstitution et la dilution.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Le traitement est administré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’utilisation de traitements anticancéreux, dans un environnement disposant d’un équipement complet de réanimation. Besponsa est une perfusion intraveineuse et un produit réfrigéré (2–8 °C) ; il est donc fourni dans des conditions de chaîne du froid à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre.