Інотузумаб озогаміцин

Інотузумаб озогаміцин — кон’югат антитіла з лікарським засобом (ADC), спрямований на CD22. Лейкозні клітини несуть лінійно-специфічні антигени, і CD22, який міститься на зрілих і незрілих В-клітинах, — один із найпоширеніших. Антитіло є рекомбінантним гуманізованим антитілом IgG4 каппа, виробленим у клітинах яєчника китайського хом’ячка. Воно ковалентно зв’язане через лінкер, що розщеплюється кислотою, з N-ацетил-гамма-каліхеаміцин диметилгідразидом — цитотоксичним продуктом.

Механізм дії

• Зв’язування та інтерналізація: антитільна частина специфічно розпізнає людський CD22. Після зв’язування з пухлинними клітинами, що експресують CD22, комплекс ADC–CD22 поглинається клітиною.
• Вивільнення цитотоксину: всередині клітини гідролітичне розщеплення лінкера вивільняє N-ацетил-гамма-каліхеаміцин диметилгідразид.
• Пошкодження ДНК: вивільнений агент зв’язується з малою борозенкою ДНК і спричиняє дволанцюгові розриви ДНК, за якими слідують зупинка клітинного циклу та апоптотична загибель клітини.
• Інтервал QT: у клінічних дослідженнях спостерігали подовження інтервалу QT (див. «Особливі застереження»).
• Імуногенність: у 7 із 236 дорослих (3 %) виявлено антитіла до препарату, у жодного — нейтралізуючих антитіл, без впливу на кліренс. Жоден із 51 педіатричного пацієнта не мав позитивного результату.

Фармакокінетика

• Експозиція: за початкової дози 1,8 мг/м² за цикл рівноважна експозиція досягається до циклу 4. Середня (SD) пікова концентрація в сироватці становила 308 нг/мл (362), а змодельована загальна AUC за цикл у рівноважному стані — 100 мкг·год/мл (SD 32,9). Експозиція зростала приблизно в 5,3 раза між циклами 1 і 4.
• Розподіл: загальний об’єм розподілу близько 12 л. Вивільнений N-ацетил-гамма-каліхеаміцин диметилгідразид in vitro приблизно на 97 % зв’язаний з білками плазми людини та є субстратом P-глікопротеїну.
• Метаболізм: in vitro похідне каліхеаміцину відновлюється переважно неферментативним шляхом. У пацієнтів його концентрації в сироватці, як правило, були нижчими за межу кількісного визначення 50 пг/мл, з поодинокими вимірюваними концентраціями некон’югованого каліхеаміцину до 276 пг/мл. Вважають, що антитільна частина розпадається до амінокислот.
• Виведення: дані описуються двокамерною моделлю з лінійним і залежним від часу кліренсом. У 234 пацієнтів кліренс у рівноважному стані становив 0,0333 л/год, а термінальний період напіввиведення наприкінці циклу 4 — близько 12,3 дня. Площа поверхні тіла суттєво впливає на розподіл і виведення препарату, тому дозу розраховують за нею.
• Особливі групи пацієнтів: вік, раса й стать суттєво не впливали на розподіл і виведення препарату. Формальних фармакокінетичних досліджень при печінковій недостатності не проводили.

• Дорослі: монотерапія рецидивного або рефрактерного CD22-позитивного гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ) з попередників В-клітин. У пацієнтів із рецидивним або рефрактерним ГЛЛ з попередників В-клітин із позитивною філадельфійською хромосомою (Ph+) має бути неефективною терапія щонайменше 1 інгібітором тирозинкінази (ІТК).
• Педіатричні пацієнти віком 1 рік і старше: монотерапія CD22-позитивного ГЛЛ з попередників В-клітин при першому рецидиві після алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК); після будь-якого першого рецидиву в пацієнтів із захворюванням дуже високого ризику (Very High Risk, VHR); після другого або наступного рецидиву; а також при рефрактерному захворюванні. У пацієнтів із Ph+-захворюванням мають бути вичерпані відповідні варіанти лікування, спрямованого на BCR-ABL.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Раніше підтверджена тяжка або поточна венооклюзійна хвороба печінки/синдром синусоїдальної обструкції (ВОХ/ССО).
• Серйозне поточне захворювання печінки (наприклад, цироз, вузлова регенераторна гіперплазія або активний гепатит).

Найчастішими реакціями (20 % і більше) у дорослих були тромбоцитопенія (51 %), нейтропенія (49 %), інфекція (48 %), анемія (36 %), лейкопенія (35 %), втомлюваність (35 %), кровотеча (33 %), гарячка (32 %), нудота (31 %), головний біль (28 %), фебрильна нейтропенія (26 %), підвищення активності трансаміназ (26 %), біль у животі (23 %), підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (21 %) та гіпербілірубінемія (21 %). Найчастішими серйозними реакціями (2 % і більше) були інфекція (23 %), фебрильна нейтропенія (11 %), кровотеча (5 %), біль у животі (3 %), гарячка (3 %), ВОХ/ССО (2 %) та втомлюваність (2 %). Наведені нижче групи стосуються дорослих із рецидивним або рефрактерним ГЛЛ і враховують події будь-якої причини.

Дуже часті (≥1/10): інфекції (зокрема сепсис і бактеріємія, інфекції нижніх і верхніх дихальних шляхів, грибкові, вірусні, шлунково-кишкові, шкірні та бактеріальні інфекції), фебрильна нейтропенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, лімфопенія, анемія, зниження апетиту, головний біль, кровотеча (зокрема носова кровотеча, кровотеча з верхніх і нижніх відділів шлунково-кишкового тракту та кровотеча в центральній нервовій системі), біль у животі, блювання, діарея, нудота, стоматит, закреп, гіпербілірубінемія, підвищення активності трансаміназ, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня лужної фосфатази, гарячка, втомлюваність, озноб, інфузійна реакція.

Часті (≥1/100 до <1/10): панцитопенія, гіперчутливість, синдром лізису пухлини, гіперурикемія, асцит, здуття живота, ВОХ/ССО (3 % до трансплантації), подовження інтервалу QT на ЕКГ, підвищення рівня амілази, підвищення рівня ліпази.

У менш частих категоріях таблиці SmPC для дорослих реакції не перелічено.

Педіатричні пацієнти: у 53 пацієнтів віком від 1 року до менше 18 років найчастішими реакціями (понад 30 %) були тромбоцитопенія (51 %), гарячка (49 %), анемія (45 %), блювання (45 %), нейтропенія (40 %), інфекція (38 %), кровотеча (36 %), лейкопенія (32 %) та нудота (32 %). Найчастішими серйозними реакціями (2 % і більше) були фебрильна нейтропенія (15 %), ВОХ (15 %) та інфекція (13 %). У педіатричній таблиці SmPC синдром лізису пухлини (11 %) та венооклюзійна хвороба (15 %) належать до дуже частих реакцій, тоді як гіпербілірубінемія, озноб, подовження інтервалу QT та інфузійні реакції — до частих.

Важливі серйозні реакції:

• ВОХ/ССО: у ключовому дослідженні за участю дорослих (164 пацієнти) вона розвинулася у 23 (14 %), зокрема у 5 (3 %) без проміжної трансплантації. Із 79 пацієнтів, яким згодом виконали ТГСК, у 18 (23 %) розвинулася ВОХ/ССО, і 5 із цих випадків закінчилися летально. У дітей вона розвинулася у 8 із 53 (15 %) та у 5 із 26 пацієнтів, яким виконали трансплантацію (19 %).
• Інфекції та кровотечі: смертельні інфекції розвинулися у 8 дорослих (5 %); геморагічні події 3-го або 4-го ступеня розвинулися у 5 % дорослих, зокрема одна смертельна внутрішньочеревна кровотеча.
• Інфузійні реакції (10 % дорослих, усі 2-го ступеня або нижче), як правило, виникали в циклі 1, невдовзі після завершення інфузії. Синдром лізису пухлини (2 %) може бути небезпечним для життя або смертельним.

Досліджень взаємодій не проводили.

• Ферменти та транспортери: за даними in vitro, інгібітори або індуктори ферментів цитохрому P450 (CYP) чи UGT навряд чи змінять експозицію N-ацетил-гамма-каліхеаміцин диметилгідразиду. Інотузумаб озогаміцин і ця цитотоксична частина також навряд чи змінять експозицію субстратів CYP, а цитотоксична частина навряд чи змінить експозицію субстратів UGT або основних транспортерів лікарських засобів.
• Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT: оскільки спостерігалося подовження інтервалу QT, комбінацію інотузумабу озогаміцину з лікарськими засобами, які, як відомо, подовжують інтервал QT або спричиняють тахікардію типу «піруети» (torsades de pointes), слід ретельно зважувати, а при їх поєднанні необхідно контролювати інтервал QT.
• Живі вірусні вакцини: не рекомендуються щонайменше за 2 тижні до лікування, під час лікування та до відновлення В-лімфоцитів після останнього циклу (див. «Особливі застереження»).

Besponsa слід вводити під наглядом лікаря, який має досвід протипухлинної терапії, в умовах, де негайно доступні всі засоби реанімації. Перед лікуванням рецидивного або рефрактерного В-клітинного ГЛЛ необхідна вихідна CD22-позитивність понад 0 % за результатами валідованого та чутливого аналізу.

Перед інфузією та під час неї

• Циркулюючі лімфобласти: перед першою дозою рекомендовано циторедукцію гідроксикарбамідом, стероїдами та/або вінкристином до кількості бластів у периферичній крові 10 000/мм³ або менше.
• Премедикація: кортикостероїд, жарознижувальний засіб і антигістамінний препарат перед введенням дози. При високому пухлинному навантаженні рекомендовано премедикацію для зниження рівня сечової кислоти та гідратацію.
• Спостереження: за пацієнтами спостерігають під час інфузії та щонайменше 1 годину після неї для виявлення інфузійних реакцій.
• Інфузія: внутрішньовенно, протягом 1 години; у педіатричних пацієнтів із масою тіла менше 35 кг час інфузії збільшують до 1,5 години, щоб зменшити подовження інтервалу QT. Препарат не можна вводити внутрішньовенно струминно або болюсно. Його відновлюють і розводять перед застосуванням (див. розділ 6.6 SmPC).

Рекомендована доза

Лікування проводять циклами тривалістю 3–4 тижні з уведенням доз у дні 1, 8 і 15 (дні 8 і 15 можуть зміщуватися на 2 дні за умови дотримання інтервалу між дозами щонайменше 6 днів). Та сама схема застосовується у дорослих і педіатричних пацієнтів.

• Цикл 1 (усі пацієнти): загальна доза 1,8 мг/м² за цикл: 0,8 мг/м² у день 1, 0,5 мг/м² у день 8 і 0,5 мг/м² у день 15. Цикл триває 21 день і може бути подовжений до 28 днів, якщо пацієнт досягає повної ремісії (CR) або повної ремісії з неповним гематологічним відновленням (CRi), та/або щоб забезпечити відновлення після токсичності.
• Наступні цикли (28 днів): пацієнти, які досягли CR або CRi, отримують 1,5 мг/м² за цикл: по 0,5 мг/м² у кожен із днів 1, 8 і 15. Пацієнти, які не досягли CR або CRi, отримують 1,8 мг/м² за цикл (0,8; 0,5 і 0,5 мг/м²).
• Кількість циклів: для пацієнтів, яким належить ТГСК, рекомендовано 2 цикли, а третій можна розглянути, якщо після 2 циклів не досягнуто CR або CRi з негативною мінімальною залишковою хворобою (MRD). Для пацієнтів, яким ТГСК не належить, можна провести до 6 циклів. Лікування припиняють, якщо CR або CRi не досягнуто протягом 3 циклів.
• CR означає менше 5 % бластів у кістковому мозку, відсутність лейкозних бластів у крові, повне відновлення показників крові (тромбоцити щонайменше 100 × 10⁹/л і нейтрофіли щонайменше 1 × 10⁹/л) та зникнення будь-якого екстрамедулярного захворювання; CRi — те саме при неповному відновленні показників.

Зміни дози

• Дозу, знижену через пов’язану з лікуванням токсичність, повторно не підвищують.
• Показники крові в день 1 циклу: якщо нейтрофіли (щонайменше 1 × 10⁹/л до лікування) або тромбоцити (щонайменше 50 × 10⁹/л до лікування) знижуються, наступний цикл переривають до їх відновлення до цих рівнів. Якщо показники до лікування були нижчими, наступний цикл переривають до відновлення показників щонайменше до вихідного рівня попереднього циклу, або до досягнення 1 × 10⁹/л (нейтрофіли) і 50 × 10⁹/л (тромбоцити), або доти, доки захворювання не стане стабільним чи не покращиться, а зниження не буде пояснено основним захворюванням. Дози в дні 8 і 15 не обов’язково переривати через нейтропенію або тромбоцитопенію, але при негематологічній токсичності рекомендовано перерви в межах циклу.
• ВОХ/ССО або інша тяжка токсичність для печінки: скасувати остаточно.
• Загальний білірубін більш ніж у 1,5 раза вищий за верхню межу норми (ВМН) та АСТ/АЛТ більш ніж у 2,5 раза вищі за ВМН: перервати до відновлення до 1,5 × ВМН або нижче та 2,5 × ВМН або нижче перед кожною дозою, якщо це не зумовлено хворобою Жильбера або гемолізом; скасувати остаточно, якщо показники не відновлюються.
• Інфузійна реакція: перервати інфузію та розпочати медичне лікування; розглянути припинення інфузії або введення стероїдів і антигістамінних препаратів. При тяжких або життєзагрозливих реакціях скасувати остаточно.
• Інша пов’язана з лікуванням негематологічна токсичність 2-го ступеня або вище: перервати до відновлення до 1-го ступеня або до ступеня, що був до лікування, перед кожною дозою.
• Тривалість перерви: менше 7 днів у межах циклу — перервати наступну дозу; 7 днів або більше — пропустити наступну дозу циклу; 14 днів або більше — після відновлення знизити загальну дозу на 25 % для наступного циклу, потім до 2 доз за цикл, якщо потрібна подальша модифікація, і припинити лікування, якщо це не переноситься; понад 28 днів — розглянути остаточне скасування.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: коригування початкової дози не потрібне.
• Печінкова недостатність: коригування початкової дози не потрібне, якщо загальний білірубін не перевищує 1,5 × ВМН, а АСТ/АЛТ — 2,5 × ВМН. При перевищенні цих рівнів дані щодо безпеки обмежені: введення переривають до відновлення перед кожною дозою, а лікування припиняють, якщо показники не відновлюються.
• Ниркова недостатність: коригування початкової дози не потрібне при легкому, середньому або тяжкому ступені (кліренс креатиніну 60–89, 30–59 або 15–29 мл/хв). У пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності препарат не досліджували.
• Діти: наведена вище схема застосовується з віку 1 року; безпеку та ефективність у дітей віком до 1 року не встановлено.

Гепатотоксичність, зокрема ВОХ/ССО

• Повідомлялося про гепатотоксичність, зокрема тяжку, життєзагрозливу та іноді смертельну ВОХ/ССО, у пацієнтів із рецидивним або рефрактерним ГЛЛ. Besponsa значно підвищував ризик ВОХ/ССО порівняно зі стандартною хіміотерапією в цій популяції, найбільш виражено — у пацієнтів, яким згодом виконували ТГСК.
• Після ТГСК частота ВОХ/ССО становила 50 % і більше у пацієнтів, які отримували режим кондиціювання з 2 алкілувальними агентами, у пацієнтів віком 65 років і старше та у пацієнтів із рівнем білірубіну в сироватці на рівні ВМН або вище до ТГСК.
• Слід уникати режимів кондиціювання з 2 алкілувальними агентами, а там, де їх, імовірно, не вдасться уникнути, необхідно ретельно зважити співвідношення користі та ризику. Якщо білірубін на рівні ВМН або вище до ТГСК, ТГСК після Besponsa слід проводити лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику й за ретельного спостереження за ВОХ/ССО.
• Інші фактори, пов’язані з вищим ризиком ВОХ/ССО після ТГСК, — попередня ТГСК, вік 55 років і старше, захворювання печінки та/або гепатит в анамнезі до лікування, пізніші лінії терапії порятунку та більша кількість циклів лікування. У пацієнтів, які раніше перенесли ТГСК, необхідна ретельна оцінка; жодному пацієнту в дослідженнях трансплантацію не виконували протягом попередніх 4 місяців.
• Пацієнтів із захворюванням печінки в анамнезі слід ретельно обстежити (наприклад, УЗД, тестування на вірусні гепатити), щоб виключити серйозне поточне захворювання печінки. Через ризик ВОХ/ССО для пацієнтів, яким належить ТГСК, рекомендовано 2 цикли.
• Ознаки та симптоми ВОХ/ССО слід ретельно контролювати в усіх пацієнтів, особливо після ТГСК. Вони можуть включати підвищення загального білірубіну, гепатомегалію (яка може бути болючою), швидке збільшення маси тіла й асцит; контроль самого лише білірубіну може не виявити всіх пацієнтів групи ризику. АЛТ, АСТ, загальний білірубін і лужну фосфатазу слід перевіряти до та після кожної дози, частіше — за відхилень, і ретельно — протягом першого місяця після ТГСК.
• У разі розвитку ВОХ/ССО лікування необхідно остаточно припинити. Тяжку ВОХ/ССО лікують відповідно до стандартної медичної практики.

Мієлосупресія та інфекції

Повідомлялося про нейтропенію, тромбоцитопенію, анемію, лейкопенію, фебрильну нейтропенію, лімфопенію та панцитопенію, деякі з них були життєзагрозливими, з такими ускладненнями, як інфекції та кровотечі. Перед кожною дозою необхідно контролювати загальний аналіз крові, а за пацієнтами спостерігати щодо ознак інфекції (під час лікування та після ТГСК), кровотечі та інших проявів мієлосупресії. За показаннями слід застосовувати профілактичні протиінфекційні засоби та проводити контрольні обстеження. Для ведення може знадобитися переривання введення, зниження дози або скасування.

Інфузійні реакції

Повідомлялося про інфузійні реакції. Рекомендовано премедикацію кортикостероїдом, жарознижувальним засобом і антигістамінним препаратом, а за пацієнтами слід ретельно спостерігати під час інфузії та щонайменше 1 годину після неї щодо таких симптомів, як артеріальна гіпотензія, припливи жару або порушення дихання. У разі розвитку реакції інфузію переривають і проводять лікування; при тяжких або життєзагрозливих реакціях лікування остаточно припиняють.

Синдром лізису пухлини

Повідомлялося про синдром лізису пухлини, який може бути небезпечним для життя або смертельним. Пацієнтам із високим пухлинним навантаженням перед введенням дози рекомендовано премедикацію для зниження рівня сечової кислоти та гідратацію. За пацієнтами спостерігають для виявлення ознак і симптомів та лікують відповідно до стандартної медичної практики.

Подовження інтервалу QT

Спостерігалося подовження інтервалу QT. Besponsa слід застосовувати з обережністю в пацієнтів із подовженням інтервалу QT в анамнезі або схильністю до нього, які приймають лікарські засоби, про які відомо, що вони подовжують інтервал QT, або мають електролітні порушення. До початку лікування необхідно зареєструвати ЕКГ і визначити рівні електролітів, а надалі контролювати їх періодично.

Підвищення рівня амілази та ліпази

Повідомлялося про підвищення рівня амілази та ліпази у дорослих і дітей. Їх слід контролювати, а можливе гепатобіліарне захворювання — обстежувати й лікувати відповідно до стандартної медичної практики.

Імунізація

Безпеку імунізації живими вірусними вакцинами під час або після лікування Besponsa не вивчали. Живі вірусні вакцини не рекомендуються щонайменше за 2 тижні до початку лікування, під час лікування та до відновлення В-лімфоцитів після останнього циклу.

Відстежуваність

Для покращення відстежуваності біологічних лікарських засобів необхідно чітко реєструвати назву та номер серії введеного препарату.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінкам дітородного віку слід уникати вагітності та використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 8 місяців після останньої дози. Чоловікам, партнерками яких є жінки дітородного віку, слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 5 місяців після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо застосування в період вагітності немає. За результатами доклінічних досліджень інотузумаб озогаміцин може завдавати шкоди ембріону та плоду, а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Його не можна застосовувати під час вагітності, якщо користь для матері не перевищує ризик для плода. Вагітних жінок, пацієнток, у яких настала вагітність під час лікування, та чоловіків-партнерів вагітних жінок, які отримують лікування, необхідно інформувати про потенційну небезпеку для плода.
• Годування груддю: даних про його наявність у грудному молоці немає. Жінкам не слід годувати груддю під час лікування та щонайменше 2 місяці після останньої дози.
• Фертильність: доклінічні дані дають підстави припускати, що чоловіча та жіноча фертильність може бути порушена, а даних у пацієнтів немає. Чоловікам і жінкам необхідно до початку лікування отримати консультацію щодо збереження фертильності.

Натрій

Кожен флакон по 1 мг містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто по суті «не містить натрію». Оскільки препарат може додатково готуватися з використанням розчинів, що містять натрій, це слід враховувати при розрахунку загальної кількості натрію, яку отримує пацієнт.

Вплив на керування транспортними засобами

Besponsa має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Під час лікування в пацієнтів може виникати втомлюваність, тому при керуванні транспортними засобами або роботі з механізмами рекомендовано дотримуватися обережності.

Besponsa зберігати в холодильнику за температури від 2 °C до 8 °C. Не заморожувати. Флакон зберігати в оригінальній картонній упаковці для захисту від світла. Холодовий ланцюг слід підтримувати без розривів від постачання до приготування. Інформацію щодо зберігання після відновлення та розведення див. у розділі «Термін придатності». Кожна картонна упаковка містить один флакон із бурштинового скла типу I з пробкою з хлорбутилкаучуку та обтискним ковпачком із відкидною кришкою, що містить 1 мг порошку.

5 років для нерозкритого флакона. Besponsa не містить бактеріостатичних консервантів. Відновлений розчин необхідно використовувати негайно; якщо це неможливо, його можна зберігати до 4 годин у холодильнику (2–8 °C), захищаючи від світла та не заморожуючи. Розведений розчин необхідно використовувати негайно або зберігати за кімнатної температури (20–25 °C) чи в холодильнику (2–8 °C), захищаючи від світла та не заморожуючи. Максимальний час від відновлення до завершення введення становить 8 годин, при цьому між відновленням і розведенням має минати не більше 4 годин.

Лише за рецептом (Rx). Лікування проводиться під наглядом лікаря, який має досвід протипухлинної терапії, в умовах, де доступні всі засоби реанімації. Besponsa є внутрішньовенною інфузією та охолоджуваним (2–8 °C) продуктом, тому постачається в умовах холодового ланцюга до лікарні або клініки, яка його вводить.