Inavolisib

O inavolisib é um inibidor da isoforma alfa da subunidade catalítica da fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-cinase (PI3Kα), a proteína p110α codificada pelo gene PIK3CA. A via de sinalização da PI3K encontra-se frequentemente hiperativa no cancro da mama com recetores hormonais positivos, muitas vezes devido a mutações ativadoras do PIK3CA. O inavolisib atua de duas formas: inibe a enzima e promove a degradação da proteína p110α mutada, razão pela qual é descrito como um degradador de mutantes.

Mecanismo de ação

• Inibição da via: a via da PI3K é ativada por recetores tirosina cinase na membrana celular e controla o crescimento, a sobrevivência e o metabolismo celulares. Ao bloquear a p110α, o inavolisib reduz a atividade dos alvos a jusante, incluindo a AKT.
• Degradação do mutante: o inavolisib liga-se seletivamente à proteína p110α mutada e desencadeia a sua degradação pelo proteassoma. A remoção da proteína mutante destina-se a prevenir a reativação por retroalimentação da sinalização da PI3K que pode seguir-se à inibição isolada, proporcionando um efeito mais sustentado em tumores impulsionados por mutações do PIK3CA.
• Efeito celular: em linhas celulares de cancro da mama com mutação PIK3CA, isto reduz a proliferação celular e induz a apoptose.
• Exposição e efeitos: uma maior exposição ao inavolisib foi associada a mais casos de anemia e hiperglicemia de grau 2 ou superior e a mais modificações da dose devido a reações adversas. A relação entre a exposição e a eficácia não foi caracterizada.

Farmacocinética

• Absorção: a biodisponibilidade oral absoluta é de 76%. No estado estacionário após 9 mg por dia (em jejum), a mediana do tempo até à concentração máxima é de 3 horas (intervalo de 0,5 a 4 horas). O estado estacionário é atingido por volta do dia 5, com uma acumulação de cerca de 2 vezes; a AUC no estado estacionário segundo a farmacocinética populacional é de cerca de 1019 h·ng/ml e a Cmax de cerca de 67 ng/ml. Os alimentos não têm um efeito clinicamente significativo na exposição.
• Distribuição: a ligação às proteínas plasmáticas é de 37% e não depende da concentração no intervalo testado. O volume de distribuição oral no estado estacionário é de cerca de 155 l.
• Metabolismo: a hidrólise é a via principal e não foram identificadas enzimas hidrolisantes específicas. As enzimas CYP não são a via predominante, pelo que são improváveis interações clinicamente relevantes com inibidores ou indutores do CYP. O inavolisib inalterado é o composto relacionado com o fármaco mais proeminente no plasma e na urina.
• Eliminação: após uma dose única radiomarcada de 9 mg em voluntários saudáveis, 48,5% da dose foi recuperada na urina (40,4% inalterada) e 48% nas fezes (10,8% inalterada). A semivida de eliminação é de cerca de 15 horas e a depuração total de cerca de 8,8 l/h.
• Populações especiais: não é necessário ajustar a dose a partir dos 65 anos de idade (farmacocinética populacional; os dados são limitados). O RCM aconselha doses iniciais mais baixas em caso de compromisso renal moderado e grave, e a segurança e a eficácia não foram estabelecidas em caso de compromisso hepático moderado a grave.

• Cancro da mama localmente avançado ou metastático: em associação com palbociclib e fulvestrant, em adultos com doença com mutação PIK3CA, positiva para o recetor de estrogénio (RE) e negativa para HER2, após recidiva durante ou nos 12 meses seguintes à conclusão do tratamento endócrino adjuvante.
• Inibidor da CDK4/6 anterior: nos doentes tratados com um inibidor da CDK4/6 em contexto (neo)adjuvante, deve ter decorrido um intervalo de, pelo menos, 12 meses entre o fim desse tratamento e a deteção da recidiva.
• Terapêutica endócrina associada: em mulheres na pré-menopausa ou perimenopausa e em homens, a terapêutica endócrina deve ser combinada com um agonista da hormona libertadora da hormona luteinizante (LHRH).
• Seleção dos doentes: tem de ser demonstrada uma ou mais mutações PIK3CA numa amostra de tumor ou de plasma, utilizando um dispositivo médico de diagnóstico in vitro com marcação CE e com a finalidade prevista correspondente (um teste alternativo validado, se não existir nenhum disponível).

• Hipersensibilidade ao inavolisib ou a qualquer um dos excipientes.

Os valores seguintes provêm do estudo INAVO120 (162 doentes tratados com inavolisib, palbociclib e fulvestrant) e de notificações pós-comercialização. As reações mais frequentes foram hiperglicemia (59,9%), estomatite (51,2%), diarreia (48,1%), trombocitopenia (48,1%), fadiga (37,7%), anemia (37%), náuseas (27,8%), diminuição do apetite (23,5%), erupção cutânea (22,8%), cefaleia (21%), peso diminuído (17,3%), vómitos (14,8%) e infeção do trato urinário (13%). As reações graves mais frequentes foram anemia (1,9%), diarreia (1,2%) e infeção do trato urinário (1,2%). O tratamento foi interrompido definitivamente devido a um efeito indesejável em 3,1% dos doentes (hiperglicemia 1,2%; estomatite, alanina aminotransferase aumentada e peso diminuído 0,6% cada).

Muito frequentes (≥1/10): infeção do trato urinário, trombocitopenia, anemia, hiperglicemia, diminuição do apetite, hipocaliemia, cefaleia, estomatite, diarreia, náuseas, dor abdominal, vómitos, erupção cutânea, alopecia, pele seca, fadiga, alanina aminotransferase aumentada, peso diminuído.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): hipocalcemia, olho seco, disgeusia, dispepsia, dermatite, foliculite, insulina no sangue aumentada.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): cetoacidose (notificada após a comercialização; a frequência é uma estimativa).

A hiperglicemia é a reação a vigiar mais de perto. Ocorreram casos graves, incluindo cetoacidose com desfecho fatal. No INAVO120, a hiperglicemia de grau 2 ocorreu em 38,3% dos doentes e a de grau 3 em 5,6%; a mediana do tempo até ao primeiro acontecimento foi de 7 dias (intervalo de 2 a 955 dias), com a maioria dos casos novos nos primeiros dois meses. Conduziu a interrupção da dose em 27,8% dos doentes, redução da dose em 2,5% e descontinuação definitiva em 1,2%. A estomatite (grau 1 em 32,1%, grau 2 em 13,6%, grau 3 em 5,6%) teve início após uma mediana de 13 dias (intervalo de 1 a 610 dias) e conduziu a interrupção em 9,9%, redução da dose em 3,7% e descontinuação em 0,6%.

Não foram realizados estudos de interações. O RCM aconselha o seguinte.

• Inibidores e indutores do CYP: são improváveis interações clinicamente relevantes, porque a hidrólise, e não o metabolismo pelo CYP, é a principal via de eliminação.
• Substratos sensíveis do CYP3A4 com índice terapêutico estreito (alfentanilo, um opioide; astemizol; cisaprida; ciclosporina; quinidina; sirolímus; tacrolímus): o inavolisib induz o CYP3A e é um inibidor do CYP3A dependente do tempo in vitro, pelo que pode aumentar ou diminuir a sua exposição. Utilizar com precaução.
• Substratos sensíveis do CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 com índice terapêutico estreito (paclitaxel, varfarina, fenitoína, S-mefenitoína): o inavolisib induz estas enzimas in vitro e pode diminuir a exposição e a eficácia desses medicamentos. Utilizar com precaução.
• Medicamentos hipoglicemiantes: quando se utilizam insulina ou sulfonilureias para tratar a hiperglicemia, o risco de hipoglicemia deve ser tido em conta antes de interromper ou suspender o inavolisib. A metformina foi o primeiro fármaco preferido no estudo INAVO120.
• Corticosteroides: a glucose em jejum tem de ser testada com mais frequência nos doentes que tomam corticosteroides.
• Alimentos: o inavolisib pode ser tomado com ou sem alimentos; uma refeição rica em gordura não teve um efeito clinicamente significativo.
• Medicamentos da associação: o inavolisib é sempre administrado com palbociclib e fulvestrant, aos quais se aplicam os respetivos RCM.

O tratamento tem de ser iniciado por um médico com experiência em terapêutica antineoplásica, depois de confirmada uma mutação PIK3CA. Os comprimidos são engolidos inteiros, com ou sem alimentos, aproximadamente à mesma hora todos os dias. Não devem ser mastigados, esmagados, dissolvidos nem divididos.

Dose recomendada

• Inavolisib: 9 mg uma vez por dia.
• Palbociclib: 125 mg uma vez por dia durante 21 dias consecutivos, seguidos de 7 dias sem tratamento, perfazendo um ciclo de 28 dias.
• Fulvestrant: 500 mg por via intramuscular nos dias 1, 15 e 29 e, depois, uma vez por mês. Consulte os RCM do palbociclib e do fulvestrant para obter pormenores.
• Agonista da LHRH: as mulheres na pré-menopausa ou perimenopausa e os homens recebem também um agonista da LHRH, de acordo com a prática clínica local.
• Duração: até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Ajustes da dose por efeitos indesejáveis

• Níveis de dose: dose inicial de 9 mg por dia; primeira redução para 6 mg por dia; segunda redução para 3 mg por dia. O tratamento é interrompido definitivamente se 3 mg por dia não forem tolerados. A dose pode voltar a ser aumentada, até 9 mg por dia, com base na avaliação clínica do médico assistente.
• Glucose em jejum acima do limite superior do normal até 160 mg/dl (8,9 mmol/l): sem ajuste; considerar alterações alimentares e hidratação, e considerar iniciar ou intensificar o tratamento hipoglicemiante oral nos doentes com fatores de risco.
• Acima de 160 até 250 mg/dl (8,9 a 13,9 mmol/l): interromper até o nível ser de 160 mg/dl ou inferior, iniciar ou intensificar o tratamento hipoglicemiante e depois retomar com a mesma dose. Se, apesar do tratamento, o nível se mantiver acima de 200 a 250 mg/dl durante 7 dias, consultar um profissional com experiência no tratamento da hiperglicemia.
• Acima de 250 até 500 mg/dl (13,9 a 27,8 mmol/l): interromper, iniciar ou intensificar o tratamento e hidratar conforme necessário. Se o nível descer para 160 mg/dl ou menos num prazo de 7 dias, retomar com a mesma dose; se demorar 8 dias ou mais, retomar com um nível de dose inferior. Se voltar a ocorrer num prazo de 30 dias, interromper novamente até o nível ser de 160 mg/dl ou inferior e retomar com um nível de dose inferior.
• Acima de 500 mg/dl (27,8 mmol/l): interromper, iniciar ou intensificar o tratamento, avaliar a depleção de volume e a cetose e hidratar. Quando o nível for de 160 mg/dl ou inferior, retomar com um nível de dose inferior. Se voltar a ocorrer num prazo de 30 dias, suspender definitivamente.
• Estomatite: grau 1, sem ajuste, e iniciar ou intensificar um tratamento como um elixir bucal com corticosteroide. Grau 2, suspender até grau 1 ou inferior e retomar com a mesma dose; no grau 2 recorrente, retomar com um nível de dose inferior. Grau 3, suspender até grau 1 ou inferior e retomar com um nível de dose inferior. Grau 4, suspender definitivamente.
• Outras reações adversas: terapêutica de suporte e vigilância em qualquer grau. Grau 1, sem ajuste. Grau 2, considerar a interrupção até grau 1 ou inferior e depois retomar com a mesma dose. Primeiro acontecimento de grau 3, interromper até grau 1 ou inferior e retomar com a mesma dose ou com um nível inferior. Grau 3 recorrente ou grau 4 sem risco de vida, interromper até grau 1 ou inferior e retomar com um nível inferior. Grau 4 com risco de vida, suspender definitivamente.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose a partir dos 65 anos de idade; os dados neste grupo são limitados.
• Compromisso renal: dose inicial de 6 mg uma vez por dia no compromisso moderado (TFGe de 30 a menos de 60 ml/min, CKD-EPI) e de 3 mg uma vez por dia no compromisso grave (TFGe inferior a 30 ml/min). Sem ajuste no compromisso ligeiro (TFGe de 60 a menos de 90 ml/min).
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro (bilirrubina total acima do limite superior do normal até 1,5 vezes esse limite, ou AST acima do limite superior com bilirrubina normal). A segurança e a eficácia não foram estabelecidas no compromisso moderado a grave.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia em idades dos 0 aos 17 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Dose esquecida ou vomitada

Uma dose esquecida pode ser tomada nas 9 horas seguintes à hora habitual. Passadas mais de 9 horas, é ignorada e a dose seguinte é tomada à hora habitual no dia seguinte. Se o doente vomitar depois de uma dose, não se toma nenhuma dose adicional nesse dia; a administração é retomada no dia seguinte à hora habitual.

Hiperglicemia

• Diabetes: os doentes com diabetes de tipo 1, ou com diabetes de tipo 2 que necessita de tratamento hipoglicemiante continuado, foram excluídos do INAVO120 (apenas um doente com diabetes de tipo 2 recebeu inavolisib), pelo que a segurança e a eficácia nestes doentes não são conhecidas. Os doentes com antecedentes de diabetes podem necessitar de tratamento intensificado e de determinações mais frequentes. O tratamento não deve ser iniciado até a glucose em jejum ter sido otimizada, e deve ser considerada previamente uma consulta com um profissional com experiência no tratamento da hiperglicemia.
• Aconselhamento do doente: antes do tratamento, os doentes são informados dos sinais de hiperglicemia (sede excessiva, micção mais frequente, visão turva, confusão mental, dificuldade em respirar, ou aumento do apetite com perda de peso) e de que devem contactar imediatamente um profissional de saúde se estes ocorrerem. Mantém-se uma boa hidratação antes e durante o tratamento.
• Monitorização: a glucose em jejum e a HbA1c são determinadas antes do tratamento. Depois, a glucose em jejum é medida (ou automedida) a cada 3 dias na primeira semana, semanalmente durante as 3 semanas seguintes (dias 8 a 28), a cada 2 semanas durante as 8 semanas seguintes e, depois, a cada 4 semanas, e conforme clinicamente indicado. A HbA1c é verificada a cada 3 meses. Se se desenvolver hiperglicemia, a monitorização é mais apertada e, durante o tratamento hipoglicemiante, a glucose em jejum é verificada pelo menos semanalmente durante 8 semanas e depois a cada 2 semanas.
• Doentes de maior risco: considera-se a realização de determinações mais frequentes na presença de fatores de risco ((pré-)diabetes, HbA1c de 5,7% ou mais, IMC de 30 kg/m² ou mais, idade de 45 anos ou mais, diabetes gestacional anterior, história familiar de diabetes). É necessária com corticosteroides, infeções intercorrentes ou outras situações que possam agravar o controlo da glucose, sendo então também monitorizadas a HbA1c e as cetonas (preferencialmente no sangue). Podem ser considerados a monitorização domiciliária da glucose e a pré-medicação com metformina.
• Tratamento de resgate: pode ser utilizada insulina a curto prazo, embora a experiência com insulina durante o tratamento com inavolisib seja limitada.

Estomatite

No INAVO120, foi recomendado um elixir bucal com corticosteroide para prevenção (dexametasona em 19,1% dos doentes e triamcinolona em 1,2%). Os doentes devem iniciar um elixir bucal com corticosteroide sem álcool ao primeiro sinal de estomatite e evitar elixires bucais que contenham álcool ou peróxido, que podem agravá-la. Devem ser consideradas alterações alimentares, como evitar alimentos picantes.

Inibidor da CDK4/6 anterior

A informação sobre a associação em doentes que receberam um inibidor da CDK4/6 em contexto neoadjuvante ou adjuvante é muito limitada, e a eficácia pode ser menor nestes doentes.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Teste de gravidez: o estado de gravidez das mulheres com potencial reprodutivo é verificado antes do início do tratamento. O inavolisib não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção. Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva, e as mulheres grávidas devem ser informadas do risco potencial para o feto.
• Contraceção: as mulheres utilizam contraceção não hormonal eficaz durante o tratamento e durante 1 semana após a última dose. Os doentes do sexo masculino com uma parceira grávida ou com potencial para engravidar utilizam preservativo durante o tratamento e durante 1 semana após a última dose.
• Amamentação: desconhece-se se o inavolisib ou os seus metabolitos passam para o leite humano, e não pode ser excluído um risco para o lactente. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante 1 semana após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados em seres humanos. Os estudos em animais indicam que o inavolisib pode afetar a fertilidade em fêmeas e machos.

Lactose e sódio

Os comprimidos contêm lactose (22 mg no comprimido de 3 mg, 66 mg no comprimido de 9 mg). Os doentes com intolerância hereditária rara à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-los. Cada comprimido contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeito sobre a condução

O Itovebi tem uma influência pequena na capacidade de conduzir e utilizar máquinas, porque foi notificada fadiga.

O Itovebi não necessita de condições especiais de conservação no que respeita à temperatura. Conservar os comprimidos na embalagem de origem, blisters perfurados de dose unitária de alumínio/alumínio em embalagens de 28 × 1 comprimidos, para proteger da humidade. Não é necessária cadeia de frio. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos. Não utilizar depois de expirado o prazo de validade indicado na embalagem.

Apenas com receita médica (Rx), sob receita médica restrita (Anexo II B). O tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência em terapêutica antineoplásica, após a realização do teste da mutação PIK3CA. O Itovebi é um comprimido tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita. Não é necessária entrega com cadeia de frio.