Inavolisib

Inavolisib is een remmer van de alfa-isovorm van de katalytische subeenheid van fosfatidylinositol-4,5-bisfosfaat-3-kinase (PI3Kα), het p110α-eiwit dat wordt gecodeerd door het PIK3CA-gen. De PI3K-signaalroute is bij hormoonreceptorpositieve borstkanker vaak overactief, dikwijls door activerende PIK3CA-mutaties. Inavolisib werkt op twee manieren: het remt het enzym en bevordert de afbraak van het gemuteerde p110α-eiwit, waardoor het wordt beschreven als een mutantdegrader.

Werkingsmechanisme

• Remming van de signaalroute: de PI3K-route wordt aangezet door receptortyrosinekinasen aan het celmembraan en regelt celgroei, overleving en stofwisseling. Door p110α te blokkeren verlaagt inavolisib de activiteit van stroomafwaartse doelwitten, waaronder AKT.
• Afbraak van het mutante eiwit: inavolisib bindt selectief aan het gemuteerde p110α-eiwit en veroorzaakt de afbraak ervan door het proteasoom. Het verwijderen van het mutante eiwit is bedoeld om de terugkoppelingsreactivering van PI3K-signalering te voorkomen die op remming alleen kan volgen, wat een duurzamer effect geeft bij tumoren die worden aangedreven door PIK3CA-mutaties.
• Cellulair effect: in PIK3CA-gemuteerde borstkankercellijnen verlaagt dit de celproliferatie en induceert het apoptose.
• Blootstelling en effecten: een hogere blootstelling aan inavolisib hing samen met meer gevallen van anemie en hyperglykemie van graad 2 of hoger en met meer dosisaanpassingen vanwege bijwerkingen. De relatie tussen blootstelling en werkzaamheid is niet gekarakteriseerd.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de absolute orale biologische beschikbaarheid is 76%. Bij steady state na 9 mg per dag (nuchter) is de mediane tijd tot de piekconcentratie 3 uur (bereik 0,5 tot 4 uur). Steady state wordt bereikt rond dag 5, met een accumulatie van ongeveer een factor 2; de populatiefarmacokinetische AUC bij steady state is ongeveer 1.019 h·ng/ml en de Cmax ongeveer 67 ng/ml. Voedsel heeft geen klinisch significant effect op de blootstelling.
• Distributie: de plasma-eiwitbinding is 37% en is over het geteste bereik niet afhankelijk van de concentratie. Het orale distributievolume bij steady state is ongeveer 155 l.
• Metabolisme: hydrolyse is de belangrijkste route en er zijn geen specifieke hydrolyserende enzymen geïdentificeerd. CYP-enzymen vormen niet de overheersende route, dus klinisch relevante interacties met CYP-remmers of -inductoren zijn onwaarschijnlijk. Onveranderd inavolisib is de meest prominente geneesmiddelgerelateerde verbinding in plasma en urine.
• Eliminatie: na een enkele radioactief gemerkte dosis van 9 mg bij gezonde vrijwilligers werd 48,5% van de dosis teruggevonden in urine (40,4% onveranderd) en 48% in feces (10,8% onveranderd). De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 15 uur en de totale klaring ongeveer 8,8 l/u.
• Speciale populaties: vanaf 65 jaar is geen dosisaanpassing nodig (populatiefarmacokinetiek; de gegevens zijn beperkt). De SmPC adviseert lagere startdoses bij matige en ernstige nierfunctiestoornis, en de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij matige tot ernstige leverfunctiestoornis.

• Lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker: in combinatie met palbociclib en fulvestrant, voor volwassenen met PIK3CA-gemuteerde, oestrogeenreceptor (ER)-positieve, HER2-negatieve ziekte, na terugkeer tijdens of binnen 12 maanden na voltooiing van adjuvante endocriene behandeling.
• Eerdere CDK4/6-remmer: bij patiënten die in de (neo)adjuvante setting met een CDK4/6-remmer zijn behandeld, moet er een interval van ten minste 12 maanden zijn geweest tussen het einde van die behandeling en de detectie van de recidive.
• Partner voor endocriene therapie: bij pre- of perimenopauzale vrouwen en bij mannen moet de endocriene therapie worden gecombineerd met een agonist van het luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH).
• Patiëntselectie: een of meer PIK3CA-mutaties moeten worden aangetoond in een tumor- of plasmamonster, met behulp van een in-vitrodiagnosticum met CE-markering en de bijbehorende beoogde toepassing (een gevalideerde alternatieve test als er geen beschikbaar is).

• Overgevoeligheid voor inavolisib of voor een van de hulpstoffen.

De onderstaande cijfers zijn afkomstig uit de INAVO120-studie (162 patiënten die inavolisib kregen met palbociclib en fulvestrant) en uit meldingen na het in de handel brengen. De meest voorkomende reacties waren hyperglykemie (59,9%), stomatitis (51,2%), diarree (48,1%), trombocytopenie (48,1%), vermoeidheid (37,7%), anemie (37%), misselijkheid (27,8%), verminderde eetlust (23,5%), huiduitslag (22,8%), hoofdpijn (21%), gewichtsafname (17,3%), braken (14,8%) en urineweginfectie (13%). De meest voorkomende ernstige reacties waren anemie (1,9%), diarree (1,2%) en urineweginfectie (1,2%). De behandeling werd bij 3,1% van de patiënten definitief gestaakt vanwege een bijwerking (hyperglykemie 1,2%; stomatitis, verhoogd alanineaminotransferase en gewichtsafname elk 0,6%).

Zeer vaak (≥1/10): urineweginfectie, trombocytopenie, anemie, hyperglykemie, verminderde eetlust, hypokaliëmie, hoofdpijn, stomatitis, diarree, misselijkheid, buikpijn, braken, huiduitslag, alopecia, droge huid, vermoeidheid, verhoogd alanineaminotransferase, gewichtsafname.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): hypocalciëmie, droog oog, dysgeusie, dyspepsie, dermatitis, folliculitis, verhoogd insuline in het bloed.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): ketoacidose (gemeld na het in de handel brengen; de frequentie is een schatting).

Hyperglykemie is de reactie die het meest nauwlettend moet worden gevolgd. Er zijn ernstige gevallen voorgekomen, waaronder ketoacidose met fatale afloop. In INAVO120 trad hyperglykemie van graad 2 op bij 38,3% van de patiënten en van graad 3 bij 5,6%; de mediane tijd tot de eerste gebeurtenis was 7 dagen (bereik 2 tot 955 dagen), met de meeste nieuwe gevallen in de eerste twee maanden. Het leidde bij 27,8% van de patiënten tot onderbreking van de dosis, bij 2,5% tot dosisverlaging en bij 1,2% tot definitieve stopzetting. Stomatitis (graad 1 bij 32,1%, graad 2 bij 13,6%, graad 3 bij 5,6%) begon na een mediaan van 13 dagen (bereik 1 tot 610 dagen) en leidde bij 9,9% tot onderbreking, bij 3,7% tot dosisverlaging en bij 0,6% tot stopzetting.

Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd. De SmPC adviseert het volgende.

• CYP-remmers en -inductoren: klinisch relevante interacties zijn onwaarschijnlijk, omdat hydrolyse in plaats van CYP-metabolisme de belangrijkste eliminatieroute is.
• Gevoelige CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte (alfentanil, een opioïde; astemizol; cisapride; ciclosporine; kinidine; sirolimus; tacrolimus): inavolisib induceert CYP3A en is in vitro een tijdsafhankelijke remmer van CYP3A, waardoor het hun blootstelling kan verhogen of verlagen. Voorzichtig gebruiken.
• Gevoelige substraten van CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19 met een smalle therapeutische breedte (paclitaxel, warfarine, fenytoïne, S-mefenytoïne): inavolisib induceert deze enzymen in vitro en kan de blootstelling en werkzaamheid van dergelijke geneesmiddelen verlagen. Voorzichtig gebruiken.
• Glucoseverlagende geneesmiddelen: wanneer insuline of sulfonylureumderivaten worden gebruikt om hyperglykemie te behandelen, moet het risico op hypoglykemie in gedachten worden gehouden voordat inavolisib wordt onderbroken of gestaakt. Metformine was het eerste middel van voorkeur in de INAVO120-studie.
• Corticosteroïden: de nuchtere glucose moet vaker worden gecontroleerd bij patiënten die corticosteroïden gebruiken.
• Voedsel: inavolisib kan met of zonder voedsel worden ingenomen; een vetrijke maaltijd had geen klinisch significant effect.
• Combinatiepartners: inavolisib wordt altijd gegeven met palbociclib en fulvestrant, waarvoor hun eigen SmPC’s gelden.

De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in antikankertherapie, nadat een PIK3CA-mutatie is bevestigd. De tabletten worden heel doorgeslikt, met of zonder voedsel, ongeveer op hetzelfde tijdstip van de dag. Ze mogen niet worden fijngekauwd, fijngemaakt, opgelost of gedeeld.

Aanbevolen dosis

• Inavolisib: 9 mg eenmaal daags.
• Palbociclib: 125 mg eenmaal daags gedurende 21 opeenvolgende dagen, gevolgd door 7 dagen zonder behandeling, wat een cyclus van 28 dagen vormt.
• Fulvestrant: 500 mg intramusculair op dag 1, 15 en 29, daarna eenmaal per maand. Raadpleeg de SmPC’s van palbociclib en fulvestrant voor details.
• LHRH-agonist: pre- of perimenopauzale vrouwen en mannen krijgen daarnaast een LHRH-agonist, overeenkomstig de lokale klinische praktijk.
• Duur: tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Dosisniveaus: startdosis 9 mg per dag; eerste verlaging 6 mg per dag; tweede verlaging 3 mg per dag. De behandeling wordt definitief gestaakt als 3 mg per dag niet wordt verdragen. De dosis kan weer worden verhoogd, tot maximaal 9 mg per dag, op grond van de klinische beoordeling van de behandelend arts.
• Nuchtere glucose boven de bovengrens van normaal tot 160 mg/dl (8,9 mmol/l): geen aanpassing; overweeg dieetaanpassingen en hydratatie, en overweeg bij patiënten met risicofactoren het starten of intensiveren van orale glucoseverlagende behandeling.
• Boven 160 tot 250 mg/dl (8,9 tot 13,9 mmol/l): onderbreken tot het niveau 160 mg/dl of lager is, glucoseverlagende behandeling starten of intensiveren en daarna hervatten met dezelfde dosis. Als het niveau ondanks behandeling gedurende 7 dagen boven 200 tot 250 mg/dl blijft, een professional met ervaring in de behandeling van hyperglykemie raadplegen.
• Boven 250 tot 500 mg/dl (13,9 tot 27,8 mmol/l): onderbreken, de behandeling starten of intensiveren en zo nodig hydrateren. Als het niveau binnen 7 dagen daalt tot 160 mg/dl of lager, hervatten met dezelfde dosis; als dit 8 dagen of langer duurt, hervatten met een dosisniveau lager. Als het binnen 30 dagen terugkeert, opnieuw onderbreken tot het niveau 160 mg/dl of lager is en hervatten met een dosisniveau lager.
• Boven 500 mg/dl (27,8 mmol/l): onderbreken, de behandeling starten of intensiveren, beoordelen op volumedepletie en ketose en hydrateren. Zodra het niveau 160 mg/dl of lager is, hervatten met een dosisniveau lager. Als het binnen 30 dagen terugkeert, definitief staken.
• Stomatitis: graad 1, geen aanpassing, en een behandeling zoals een corticosteroïde mondspoeling starten of intensiveren. Graad 2, onderbreken tot graad 1 of lager en hervatten met dezelfde dosis; bij recidiverende graad 2 hervatten met een dosisniveau lager. Graad 3, onderbreken tot graad 1 of lager en hervatten met een dosisniveau lager. Graad 4, definitief staken.
• Andere bijwerkingen: ondersteunende therapie en controle bij elke graad. Graad 1, geen aanpassing. Graad 2, overweeg onderbreking tot graad 1 of lager en hervat dan met dezelfde dosis. Eerste voorval van graad 3, onderbreken tot graad 1 of lager en hervatten met dezelfde dosis of een niveau lager. Recidiverende graad 3 of niet-levensbedreigende graad 4, onderbreken tot graad 1 of lager en hervatten met een niveau lager. Levensbedreigende graad 4, definitief staken.

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen: geen dosisaanpassing vanaf 65 jaar; de gegevens in deze groep zijn beperkt.
• Nierfunctiestoornis: startdosis 6 mg eenmaal daags bij matige stoornis (eGFR 30 tot minder dan 60 ml/min, CKD-EPI) en 3 mg eenmaal daags bij ernstige stoornis (eGFR lager dan 30 ml/min). Geen aanpassing bij lichte stoornis (eGFR 60 tot minder dan 90 ml/min).
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis (totaal bilirubine boven de bovengrens van normaal tot 1,5 maal die grens, of AST boven de bovengrens met normaal bilirubine). De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij matige tot ernstige stoornis.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid op de leeftijd van 0 tot 17 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Een gemiste dosis kan binnen 9 uur na het gebruikelijke tijdstip worden ingenomen. Na meer dan 9 uur wordt de dosis overgeslagen en wordt de volgende dosis de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip ingenomen. Als de patiënt na een dosis braakt, wordt die dag geen extra dosis ingenomen; de volgende dag wordt de inname op het gebruikelijke tijdstip hervat.

Hyperglykemie

• Diabetes: patiënten met type 1-diabetes of type 2-diabetes die voortdurend glucoseverlagende behandeling nodig heeft, werden uitgesloten van INAVO120 (slechts één patiënt met type 2-diabetes kreeg inavolisib), dus de veiligheid en werkzaamheid bij hen zijn niet bekend. Patiënten met diabetes in de voorgeschiedenis hebben mogelijk een geïntensiveerde behandeling en vaker controles nodig. De behandeling mag pas worden gestart als de nuchtere glucose is geoptimaliseerd, en vooraf moet overleg met een professional met ervaring in de behandeling van hyperglykemie worden overwogen.
• Advies aan de patiënt: vóór de behandeling worden patiënten geïnformeerd over de verschijnselen van hyperglykemie (overmatige dorst, vaker plassen, wazig zien, verwardheid, moeite met ademhalen of toegenomen eetlust met gewichtsverlies) en dat zij onmiddellijk contact moeten opnemen met een zorgverlener als die optreden. Een goede hydratatie wordt vóór en tijdens de behandeling gehandhaafd.
• Controle: nuchtere glucose en HbA1c worden vóór de behandeling bepaald. Daarna wordt de nuchtere glucose gemeten (of zelf gemeten) elke 3 dagen in de eerste week, wekelijks gedurende de volgende 3 weken (dag 8 tot 28), elke 2 weken gedurende de volgende 8 weken en daarna elke 4 weken, en zoals klinisch geïndiceerd. HbA1c wordt elke 3 maanden gecontroleerd. Als hyperglykemie ontstaat, wordt nauwer gecontroleerd en tijdens glucoseverlagende behandeling wordt de nuchtere glucose gedurende 8 weken ten minste wekelijks gecontroleerd en daarna elke 2 weken.
• Patiënten met een hoger risico: vaker controleren wordt overwogen bij risicofactoren ((pre)diabetes, HbA1c van 5,7% of meer, BMI van 30 kg/m² of meer, leeftijd van 45 jaar of ouder, eerdere zwangerschapsdiabetes, diabetes in de familie). Het is vereist bij corticosteroïden, intercurrente infecties of andere aandoeningen die de glucoseregulatie kunnen verslechteren, en dan worden ook HbA1c en ketonen (bij voorkeur in bloed) gecontroleerd. Glucosemeting thuis en premedicatie met metformine kunnen worden overwogen.
• Noodbehandeling: kortdurend insuline kan worden gebruikt, hoewel de ervaring met insuline tijdens behandeling met inavolisib beperkt is.

Stomatitis

In INAVO120 werd een corticosteroïde mondspoeling aanbevolen ter preventie (dexamethason bij 19,1% van de patiënten en triamcinolon bij 1,2%). Patiënten moeten bij het eerste teken van stomatitis beginnen met een alcoholvrije corticosteroïde mondspoeling en mondspoelingen vermijden die alcohol of peroxide bevatten, waardoor het erger kan worden. Dieetaanpassingen, zoals het vermijden van pittig eten, moeten worden overwogen.

Eerdere CDK4/6-remmer

Informatie over de combinatie bij patiënten die in de neoadjuvante of adjuvante setting een CDK4/6-remmer kregen, is zeer beperkt en de werkzaamheid kan bij hen lager zijn.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschapstest: de zwangerschapsstatus van vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt vóór het begin van de behandeling gecontroleerd. Inavolisib wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan en zwangere vrouwen moeten worden geïnformeerd over het potentiële risico voor de foetus.
• Anticonceptie: vrouwen gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 1 week na de laatste dosis effectieve niet-hormonale anticonceptie. Mannelijke patiënten met een partner die zwanger is of zwanger kan worden, gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 1 week na de laatste dosis een condoom.
• Borstvoeding: het is niet bekend of inavolisib of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen en een risico voor het kind kan niet worden uitgesloten. De borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling en gedurende 1 week na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij de mens. Dierstudies wijzen erop dat inavolisib de vruchtbaarheid bij vrouwtjes en mannetjes kan beïnvloeden.

Lactose en natrium

De tabletten bevatten lactose (22 mg in de tablet van 3 mg, 66 mg in de tablet van 9 mg). Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen ze niet innemen. Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium en is dus in wezen natriumvrij.

Effect op de rijvaardigheid

Itovebi heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, omdat vermoeidheid is gemeld.

Itovebi heeft geen speciale bewaarcondities wat temperatuur betreft. Bewaar de tabletten in de oorspronkelijke verpakking, geperforeerde aluminium/aluminium eenheidsdosisblisters in dozen van 28 × 1 tabletten, ter bescherming tegen vocht. Een koude keten is niet vereist. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B). De behandeling wordt gestart en begeleid door een arts met ervaring in antikankertherapie, na PIK3CA-mutatietesten. Itovebi is een tablet die thuis wordt ingenomen en wordt daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. Levering met koude keten is niet nodig.