Inavolisib

Inavolisib ist ein Inhibitor der Alpha-Isoform der katalytischen Untereinheit der Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat-3-Kinase (PI3Kα), des vom PIK3CA-Gen kodierten p110α-Proteins. Der PI3K-Signalweg ist bei Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs häufig überaktiv, oft aufgrund aktivierender PIK3CA-Mutationen. Inavolisib wirkt auf zwei Arten: Es hemmt das Enzym und fördert den Abbau des mutierten p110α-Proteins, weshalb es als Mutanten-Degrader bezeichnet wird.

Wirkmechanismus

• Hemmung des Signalwegs: Der PI3K-Signalweg wird von Rezeptor-Tyrosinkinasen an der Zellmembran eingeschaltet und steuert Zellwachstum, Überleben und Stoffwechsel. Durch die Blockade von p110α verringert Inavolisib die Aktivität nachgeschalteter Zielstrukturen, darunter AKT.
• Abbau der Mutante: Inavolisib bindet selektiv an das mutierte p110α-Protein und löst dessen Abbau durch das Proteasom aus. Die Entfernung des mutierten Proteins soll die Rückkopplungsreaktivierung der PI3K-Signalübertragung verhindern, die auf eine alleinige Hemmung folgen kann, und so bei Tumoren, die von PIK3CA-Mutationen angetrieben werden, eine anhaltendere Wirkung erzielen.
• Zelluläre Wirkung: In PIK3CA-mutierten Brustkrebs-Zelllinien senkt dies die Zellproliferation und induziert Apoptose.
• Exposition und Wirkungen: Eine höhere Inavolisib-Exposition war mit mehr Fällen von Anämie und Hyperglykämie vom Grad 2 oder höher sowie mit mehr Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen verbunden. Der Zusammenhang zwischen Exposition und Wirksamkeit wurde nicht charakterisiert.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 76 %. Im Steady State nach 9 mg täglich (nüchtern) beträgt die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration 3 Stunden (Bereich 0,5 bis 4 Stunden). Der Steady State wird bis etwa Tag 5 erreicht, mit einer etwa 2-fachen Akkumulation; die populationspharmakokinetische AUC im Steady State beträgt etwa 1.019 h·ng/ml und die Cmax etwa 67 ng/ml. Nahrung hat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Exposition.
• Verteilung: Die Plasmaproteinbindung beträgt 37 % und ist über den untersuchten Konzentrationsbereich nicht konzentrationsabhängig. Das orale Verteilungsvolumen im Steady State beträgt etwa 155 l.
• Metabolismus: Die Hydrolyse ist der Hauptabbauweg, und spezifische hydrolysierende Enzyme wurden nicht identifiziert. CYP-Enzyme sind nicht der vorherrschende Weg, sodass klinisch relevante Wechselwirkungen mit CYP-Inhibitoren oder -Induktoren unwahrscheinlich sind. Unverändertes Inavolisib ist die am stärksten ausgeprägte arzneimittelbezogene Verbindung in Plasma und Urin.
• Elimination: Nach einer einmaligen radioaktiv markierten Dosis von 9 mg bei gesunden Probanden wurden 48,5 % der Dosis im Urin (40,4 % unverändert) und 48 % in den Fäzes (10,8 % unverändert) wiedergefunden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 15 Stunden, die Gesamtclearance etwa 8,8 l/h.
• Besondere Patientengruppen: Ab einem Alter von 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (Populationspharmakokinetik; die Datenlage ist begrenzt). Die Fachinformation empfiehlt niedrigere Anfangsdosen bei mittelgradiger und schwerer Nierenfunktionsstörung; Sicherheit und Wirksamkeit bei mittelgradiger bis schwerer Leberfunktionsstörung sind nicht erwiesen.

• Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs: in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant bei Erwachsenen mit PIK3CA-mutierter, Östrogenrezeptor (ER)-positiver, HER2-negativer Erkrankung nach einem Rezidiv während einer adjuvanten endokrinen Behandlung oder innerhalb von 12 Monaten nach deren Abschluss.
• Vorheriger CDK4/6-Inhibitor: Bei Patienten, die im (neo)adjuvanten Setting mit einem CDK4/6-Inhibitor behandelt wurden, sollten zwischen dem Ende dieser Behandlung und dem Nachweis des Rezidivs mindestens 12 Monate liegen.
• Partner der endokrinen Therapie: Bei prä- oder perimenopausalen Frauen und bei Männern sollte die endokrine Therapie mit einem Agonisten des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) kombiniert werden.
• Patientenauswahl: Eine oder mehrere PIK3CA-Mutationen müssen in einer Tumor- oder Plasmaprobe nachgewiesen werden, und zwar mit einem CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum mit entsprechender Zweckbestimmung (ein validierter alternativer Test, falls keines verfügbar ist).

• Überempfindlichkeit gegen Inavolisib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die nachstehenden Angaben stammen aus der Studie INAVO120 (162 Patienten, die Inavolisib mit Palbociclib und Fulvestrant erhielten) und aus Meldungen nach der Markteinführung. Die häufigsten Reaktionen waren Hyperglykämie (59,9 %), Stomatitis (51,2 %), Diarrhö (48,1 %), Thrombozytopenie (48,1 %), Fatigue (37,7 %), Anämie (37 %), Übelkeit (27,8 %), verminderter Appetit (23,5 %), Hautausschlag (22,8 %), Kopfschmerzen (21 %), Gewichtsabnahme (17,3 %), Erbrechen (14,8 %) und Harnwegsinfektion (13 %). Die häufigsten schwerwiegenden Reaktionen waren Anämie (1,9 %), Diarrhö (1,2 %) und Harnwegsinfektion (1,2 %). Die Behandlung wurde bei 3,1 % der Patienten wegen einer Nebenwirkung dauerhaft abgebrochen (Hyperglykämie 1,2 %; Stomatitis, erhöhte Alaninaminotransferase und Gewichtsabnahme jeweils 0,6 %).

Sehr häufig (≥1/10): Harnwegsinfektion, Thrombozytopenie, Anämie, Hyperglykämie, verminderter Appetit, Hypokaliämie, Kopfschmerzen, Stomatitis, Diarrhö, Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Hautausschlag, Alopezie, trockene Haut, Fatigue, erhöhte Alaninaminotransferase, Gewichtsabnahme.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Hypokalzämie, trockenes Auge, Dysgeusie, Dyspepsie, Dermatitis, Follikulitis, erhöhtes Insulin im Blut.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Ketoazidose (nach der Markteinführung berichtet; die Häufigkeit ist eine Schätzung).

Hyperglykämie ist die Reaktion, die am engmaschigsten überwacht werden muss. Es sind schwere Fälle aufgetreten, darunter Ketoazidose mit tödlichem Ausgang. In INAVO120 trat eine Hyperglykämie vom Grad 2 bei 38,3 % der Patienten und vom Grad 3 bei 5,6 % auf; die mediane Zeit bis zum ersten Ereignis betrug 7 Tage (Bereich 2 bis 955 Tage), wobei die meisten neuen Fälle in den ersten zwei Monaten auftraten. Sie führte bei 27,8 % der Patienten zur Dosisunterbrechung, bei 2,5 % zur Dosisreduktion und bei 1,2 % zum dauerhaften Absetzen. Eine Stomatitis (Grad 1 bei 32,1 %, Grad 2 bei 13,6 %, Grad 3 bei 5,6 %) begann nach einer medianen Zeit von 13 Tagen (Bereich 1 bis 610 Tage) und führte bei 9,9 % zur Unterbrechung, bei 3,7 % zur Dosisreduktion und bei 0,6 % zum Absetzen.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Die Fachinformation enthält die folgenden Empfehlungen.

• CYP-Inhibitoren und -Induktoren: Klinisch relevante Wechselwirkungen sind unwahrscheinlich, da nicht der CYP-Metabolismus, sondern die Hydrolyse der Hauptweg der Elimination ist.
• Empfindliche CYP3A4-Substrate mit enger therapeutischer Breite (Alfentanil, ein Opioid; Astemizol; Cisaprid; Ciclosporin; Chinidin; Sirolimus; Tacrolimus): Inavolisib induziert CYP3A und ist in vitro ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A, sodass es deren Exposition erhöhen oder verringern kann. Mit Vorsicht anwenden.
• Empfindliche Substrate von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 mit enger therapeutischer Breite (Paclitaxel, Warfarin, Phenytoin, S-Mephenytoin): Inavolisib induziert diese Enzyme in vitro und kann die Exposition und Wirksamkeit solcher Arzneimittel verringern. Mit Vorsicht anwenden.
• Glukosesenkende Arzneimittel: Wenn Insulin oder Sulfonylharnstoffe zur Behandlung einer Hyperglykämie eingesetzt werden, muss das Hypoglykämierisiko bedacht werden, bevor Inavolisib unterbrochen oder abgesetzt wird. Metformin war in der Studie INAVO120 das bevorzugte erste Arzneimittel.
• Kortikosteroide: Bei Patienten, die Kortikosteroide einnehmen, muss die Nüchternglukose häufiger kontrolliert werden.
• Nahrung: Inavolisib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden; eine fettreiche Mahlzeit hatte keinen klinisch signifikanten Einfluss.
• Kombinationspartner: Inavolisib wird immer zusammen mit Palbociclib und Fulvestrant gegeben, für die jeweils deren eigene Fachinformationen gelten.

Die Behandlung muss von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet werden, nachdem eine PIK3CA-Mutation bestätigt wurde. Die Tabletten werden als Ganzes geschluckt, mit oder ohne Nahrung, etwa zur gleichen Tageszeit. Sie dürfen nicht gekaut, zerdrückt, aufgelöst oder geteilt werden.

Empfohlene Dosis

• Inavolisib: 9 mg einmal täglich.
• Palbociclib: 125 mg einmal täglich an 21 aufeinanderfolgenden Tagen, gefolgt von 7 Tagen Behandlungspause, sodass sich ein 28-Tage-Zyklus ergibt.
• Fulvestrant: 500 mg intramuskulär an den Tagen 1, 15 und 29, danach einmal monatlich. Einzelheiten siehe die Fachinformationen von Palbociclib und Fulvestrant.
• LHRH-Agonist: Prä- oder perimenopausale Frauen und Männer erhalten außerdem einen LHRH-Agonisten, entsprechend der lokalen klinischen Praxis.
• Dauer: bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Dosisstufen: Anfangsdosis 9 mg täglich; erste Reduktion 6 mg täglich; zweite Reduktion 3 mg täglich. Die Behandlung wird dauerhaft abgebrochen, wenn 3 mg täglich nicht vertragen werden. Die Dosis kann nach klinischer Beurteilung des behandelnden Arztes wieder bis auf 9 mg täglich erhöht werden.
• Nüchternglukose oberhalb der Obergrenze des Normbereichs bis 160 mg/dl (8,9 mmol/l): keine Anpassung; Ernährungsumstellung und Flüssigkeitszufuhr erwägen und bei Patienten mit Risikofaktoren den Beginn oder die Intensivierung einer oralen glukosesenkenden Behandlung erwägen.
• Über 160 bis 250 mg/dl (8,9 bis 13,9 mmol/l): unterbrechen, bis der Wert 160 mg/dl oder darunter beträgt, glukosesenkende Behandlung beginnen oder intensivieren und dann mit derselben Dosis fortfahren. Bleibt der Wert trotz Behandlung 7 Tage lang über 200 bis 250 mg/dl, einen in der Behandlung von Hyperglykämie erfahrenen Fachmann konsultieren.
• Über 250 bis 500 mg/dl (13,9 bis 27,8 mmol/l): unterbrechen, die Behandlung beginnen oder intensivieren und bei Bedarf für Flüssigkeitszufuhr sorgen. Fällt der Wert innerhalb von 7 Tagen auf 160 mg/dl oder darunter, mit derselben Dosis fortfahren; dauert es 8 Tage oder länger, mit einer Dosisstufe niedriger fortfahren. Tritt er innerhalb von 30 Tagen erneut auf, erneut unterbrechen, bis der Wert 160 mg/dl oder darunter beträgt, und mit einer Dosisstufe niedriger fortfahren.
• Über 500 mg/dl (27,8 mmol/l): unterbrechen, die Behandlung beginnen oder intensivieren, auf Volumenmangel und Ketose untersuchen und für Flüssigkeitszufuhr sorgen. Sobald der Wert 160 mg/dl oder darunter beträgt, mit einer Dosisstufe niedriger fortfahren. Tritt er innerhalb von 30 Tagen erneut auf, dauerhaft absetzen.
• Stomatitis: Grad 1, keine Anpassung, und eine Behandlung wie eine Kortikosteroid-Mundspülung beginnen oder intensivieren. Grad 2, aussetzen bis Grad 1 oder niedriger und mit derselben Dosis fortfahren; bei rezidivierendem Grad 2 mit einer Dosisstufe niedriger fortfahren. Grad 3, aussetzen bis Grad 1 oder niedriger und mit einer Dosisstufe niedriger fortfahren. Grad 4, dauerhaft absetzen.
• Andere Nebenwirkungen: unterstützende Therapie und Überwachung bei jedem Grad. Grad 1, keine Anpassung. Grad 2, eine Unterbrechung bis Grad 1 oder niedriger erwägen, dann mit derselben Dosis fortfahren. Erstes Ereignis vom Grad 3, unterbrechen bis Grad 1 oder niedriger und mit derselben Dosis oder einer Dosisstufe niedriger fortfahren. Rezidivierendes Ereignis vom Grad 3 oder nicht lebensbedrohliches Ereignis vom Grad 4, unterbrechen bis Grad 1 oder niedriger und mit einer Dosisstufe niedriger fortfahren. Lebensbedrohliches Ereignis vom Grad 4, dauerhaft absetzen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Ab einem Alter von 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich; die Datenlage in dieser Gruppe ist begrenzt.
• Nierenfunktionsstörung: Anfangsdosis 6 mg einmal täglich bei mittelgradiger Funktionsstörung (eGFR 30 bis unter 60 ml/min, CKD-EPI) und 3 mg einmal täglich bei schwerer Funktionsstörung (eGFR unter 30 ml/min). Keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung (eGFR 60 bis unter 90 ml/min).
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung (Gesamtbilirubin oberhalb der Obergrenze des Normbereichs bis zum 1,5-Fachen davon oder AST oberhalb der Obergrenze bei normalem Bilirubin). Sicherheit und Wirksamkeit bei mittelgradiger bis schwerer Funktionsstörung sind nicht erwiesen.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit im Alter von 0 bis 17 Jahren sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Ausgelassene oder erbrochene Dosis

Eine ausgelassene Dosis kann innerhalb von 9 Stunden nach der üblichen Einnahmezeit nachgeholt werden. Nach mehr als 9 Stunden wird sie ausgelassen und die nächste Dosis am folgenden Tag zur üblichen Zeit eingenommen. Erbricht der Patient nach einer Dosis, wird an diesem Tag keine zusätzliche Dosis eingenommen; die Einnahme wird am nächsten Tag zur üblichen Zeit fortgesetzt.

Hyperglykämie

• Diabetes: Patienten mit Typ-1-Diabetes oder mit Typ-2-Diabetes, der eine fortlaufende glukosesenkende Behandlung erfordert, waren von INAVO120 ausgeschlossen (nur ein Patient mit Typ-2-Diabetes erhielt Inavolisib); daher sind Sicherheit und Wirksamkeit bei ihnen nicht bekannt. Patienten mit Diabetes in der Vorgeschichte benötigen möglicherweise eine intensivierte Behandlung und häufigere Kontrollen. Die Behandlung sollte erst begonnen werden, wenn die Nüchternglukose optimiert wurde, und vorher sollte die Konsultation eines in der Behandlung von Hyperglykämie erfahrenen Fachmanns erwogen werden.
• Hinweise für den Patienten: Vor der Behandlung werden die Patienten über die Anzeichen einer Hyperglykämie informiert (übermäßiger Durst, häufigeres Wasserlassen, verschwommenes Sehen, Verwirrtheit, Atembeschwerden oder gesteigerter Appetit bei Gewichtsverlust) und darüber, dass sie sich bei deren Auftreten sofort an eine medizinische Fachkraft wenden sollen. Auf eine gute Hydratation wird vor und während der Behandlung geachtet.
• Überwachung: Vor der Behandlung werden die Nüchternglukose und der HbA1c-Wert bestimmt. Danach wird die Nüchternglukose in der ersten Woche alle 3 Tage, in den nächsten 3 Wochen wöchentlich (Tage 8 bis 28), in den nächsten 8 Wochen alle 2 Wochen und dann alle 4 Wochen sowie nach klinischer Indikation gemessen (oder selbst gemessen). Der HbA1c-Wert wird alle 3 Monate kontrolliert. Bei Auftreten einer Hyperglykämie wird engmaschiger überwacht, und während einer glukosesenkenden Behandlung wird die Nüchternglukose 8 Wochen lang mindestens wöchentlich und danach alle 2 Wochen kontrolliert.
• Patienten mit höherem Risiko: Bei Risikofaktoren ((Prä-)Diabetes, HbA1c von 5,7 % oder mehr, BMI von 30 kg/m² oder mehr, Alter von 45 Jahren oder mehr, früherer Gestationsdiabetes, Diabetes in der Familienanamnese) werden häufigere Kontrollen erwogen. Sie sind erforderlich bei Anwendung von Kortikosteroiden, interkurrenten Infektionen oder anderen Zuständen, die die Glukosekontrolle verschlechtern können; dann werden auch HbA1c und Ketone (vorzugsweise im Blut) überwacht. Eine Glukosekontrolle zu Hause und eine Metformin-Prämedikation können erwogen werden.
• Notfallbehandlung: Kurzzeitig kann Insulin eingesetzt werden, obwohl die Erfahrung mit Insulin während der Behandlung mit Inavolisib begrenzt ist.

Stomatitis

In INAVO120 wurde zur Prävention eine Kortikosteroid-Mundspülung empfohlen (Dexamethason bei 19,1 % der Patienten und Triamcinolon bei 1,2 %). Die Patienten sollten beim ersten Anzeichen einer Stomatitis mit einer alkoholfreien Kortikosteroid-Mundspülung beginnen und Mundspülungen meiden, die Alkohol oder Peroxid enthalten, da diese die Stomatitis verschlimmern können. Ernährungsumstellungen wie das Meiden scharfer Speisen sollten erwogen werden.

Vorheriger CDK4/6-Inhibitor

Die Informationen zur Kombination bei Patienten, die im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting einen CDK4/6-Inhibitor erhalten haben, sind sehr begrenzt, und die Wirksamkeit kann bei ihnen geringer sein.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaftstest: Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter wird vor Behandlungsbeginn überprüft. Inavolisib wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen. Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität, und schwangere Frauen sollten über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.
• Empfängnisverhütung: Frauen wenden während der Behandlung und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine wirksame nicht hormonelle Verhütungsmethode an. Männliche Patienten, deren Partnerin schwanger oder im gebärfähigen Alter ist, verwenden während der Behandlung und für 1 Woche nach der letzten Dosis ein Kondom.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Inavolisib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung und für 1 Woche nach der letzten Dosis eingestellt werden.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor. Tierstudien weisen darauf hin, dass Inavolisib die Fertilität bei weiblichen und männlichen Tieren beeinträchtigen kann.

Lactose und Natrium

Die Tabletten enthalten Lactose (22 mg in der 3-mg-Tablette, 66 mg in der 9-mg-Tablette). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen. Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Itovebi hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da über Fatigue berichtet wurde.

Itovebi erfordert keine besonderen Lagerungsbedingungen hinsichtlich der Temperatur. Die Tabletten in der Originalverpackung, d. h. in perforierten Aluminium/Aluminium-Einzeldosis-Blisterpackungen in Faltschachteln mit 28 × 1 Tabletten, aufbewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen. Eine Kühlkette ist nicht erforderlich. Außerhalb der Sicht und Reichweite von Kindern aufbewahren.

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B). Die Behandlung wird von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt nach einem PIK3CA-Mutationstest eingeleitet und überwacht. Itovebi ist eine Tablette, die zu Hause eingenommen wird, und wird daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert. Eine Lieferung mit Kühlkette ist nicht erforderlich.