Inawolisyb

Inawolisyb jest inhibitorem izoformy alfa podjednostki katalitycznej 3-kinazy fosfatydyloinozytolo-4,5-bisfosforanu (PI3Kα), białka p110α kodowanego przez gen PIK3CA. Szlak sygnałowy PI3K jest często nadmiernie aktywny w raku piersi z dodatnimi receptorami hormonalnymi, najczęściej z powodu aktywujących mutacji PIK3CA. Inawolisyb działa dwojako: hamuje enzym i nasila degradację zmutowanego białka p110α, dlatego jest opisywany jako degrader zmutowanej postaci.

Mechanizm działania

• Hamowanie szlaku: szlak PI3K jest włączany przez receptorowe kinazy tyrozynowe w błonie komórkowej i kontroluje wzrost, przeżycie i metabolizm komórek. Blokując p110α, inawolisyb zmniejsza aktywność dalszych elementów szlaku, w tym AKT.
• Degradacja zmutowanego białka: inawolisyb selektywnie wiąże się ze zmutowanym białkiem p110α i uruchamia jego rozkład w proteasomie. Usunięcie zmutowanego białka ma zapobiegać zwrotnej reaktywacji sygnalizacji PI3K, która może następować po samym zahamowaniu, i dawać trwalszy efekt w guzach napędzanych mutacjami PIK3CA.
• Działanie na komórki: w liniach komórkowych raka piersi z mutacją PIK3CA zmniejsza to proliferację komórek i indukuje apoptozę.
• Ekspozycja a działania: większa ekspozycja na inawolisyb wiązała się z większą liczbą przypadków niedokrwistości i hiperglikemii stopnia 2 lub wyższego oraz z większą liczbą modyfikacji dawki z powodu działań niepożądanych. Zależność między ekspozycją a skutecznością nie została scharakteryzowana.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym wynosi 76%. W stanie stacjonarnym po dawce 9 mg na dobę (na czczo) mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi 3 godziny (zakres od 0,5 do 4 godzin). Stan stacjonarny osiągany jest około dnia 5, z około 2-krotną kumulacją; populacyjne AUC w stanie stacjonarnym wynosi około 1019 h·ng/ml, a Cmax około 67 ng/ml. Pokarm nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję.
• Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza wynosi 37% i nie zależy od stężenia w przebadanym zakresie. Objętość dystrybucji po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi około 155 l.
• Metabolizm: główną drogą jest hydroliza, a swoiste enzymy hydrolizujące nie zostały zidentyfikowane. Enzymy CYP nie są drogą dominującą, dlatego klinicznie istotne interakcje z inhibitorami lub induktorami CYP są mało prawdopodobne. Niezmieniony inawolisyb jest najbardziej widocznym związkiem pochodzącym z leku w osoczu i moczu.
• Eliminacja: po pojedynczej dawce 9 mg znakowanej radioaktywnie u zdrowych ochotników 48,5% dawki odzyskano w moczu (40,4% w postaci niezmienionej) i 48% w kale (10,8% w postaci niezmienionej). Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 15 godzin, a klirens całkowity około 8,8 l/h.
• Szczególne grupy pacjentów: od 65 lat nie jest konieczna modyfikacja dawki (farmakokinetyka populacyjna; dane są ograniczone). SmPC zaleca mniejsze dawki początkowe w umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek, a bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone w umiarkowanych do ciężkich zaburzeniach czynności wątroby.

• Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi: w skojarzeniu z palbocyklibem i fulwestrantem u dorosłych z chorobą z mutacją PIK3CA, z dodatnim receptorem estrogenowym (ER) i ujemnym HER2, po nawrocie w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy po zakończeniu adjuwantowego leczenia hormonalnego.
• Wcześniejszy inhibitor CDK4/6: u pacjentów leczonych inhibitorem CDK4/6 w leczeniu (neo)adjuwantowym od zakończenia tego leczenia do wykrycia nawrotu powinno upłynąć co najmniej 12 miesięcy.
• Partner terapii hormonalnej: u kobiet przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym oraz u mężczyzn terapię hormonalną należy skojarzyć z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).
• Dobór pacjentów: jedna lub więcej mutacji PIK3CA musi zostać wykazana w próbce guza lub osocza za pomocą wyrobu do diagnostyki in vitro z oznakowaniem CE o odpowiednim przeznaczeniu (zwalidowany test alternatywny, jeśli taki wyrób nie jest dostępny).

• Nadwrażliwość na inawolisyb lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Poniższe dane pochodzą z badania INAVO120 (162 pacjentów otrzymujących inawolisyb z palbocyklibem i fulwestrantem) oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu. Najczęstszymi reakcjami były hiperglikemia (59,9%), zapalenie jamy ustnej (51,2%), biegunka (48,1%), małopłytkowość (48,1%), zmęczenie (37,7%), niedokrwistość (37%), nudności (27,8%), zmniejszony apetyt (23,5%), wysypka (22,8%), ból głowy (21%), zmniejszenie masy ciała (17,3%), wymioty (14,8%) i zakażenie dróg moczowych (13%). Najczęstszymi ciężkimi reakcjami były niedokrwistość (1,9%), biegunka (1,2%) i zakażenie dróg moczowych (1,2%). Leczenie zostało trwale przerwane z powodu działania niepożądanego u 3,1% pacjentów (hiperglikemia 1,2%; zapalenie jamy ustnej, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej i zmniejszenie masy ciała po 0,6%).

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie dróg moczowych, małopłytkowość, niedokrwistość, hiperglikemia, zmniejszony apetyt, hipokaliemia, ból głowy, zapalenie jamy ustnej, biegunka, nudności, ból brzucha, wymioty, wysypka, łysienie, suchość skóry, zmęczenie, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zmniejszenie masy ciała.

Częste (≥1/100 do <1/10): hipokalcemia, suchość oka, dysgeuzja, dyspepsja, zapalenie skóry, zapalenie mieszków włosowych, zwiększone stężenie insuliny we krwi.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): kwasica ketonowa (zgłaszana po wprowadzeniu do obrotu; częstość jest oszacowaniem).

Hiperglikemia jest reakcją, którą należy obserwować najuważniej. Występowały ciężkie przypadki, w tym kwasica ketonowa zakończona zgonem. W badaniu INAVO120 hiperglikemia stopnia 2 wystąpiła u 38,3% pacjentów, a stopnia 3 u 5,6%; mediana czasu do pierwszego zdarzenia wynosiła 7 dni (zakres od 2 do 955 dni), przy czym większość nowych przypadków wystąpiła w pierwszych dwóch miesiącach. Doprowadziła ona do przerwania dawki u 27,8% pacjentów, zmniejszenia dawki u 2,5% i trwałego odstawienia u 1,2%. Zapalenie jamy ustnej (stopnia 1 u 32,1%, stopnia 2 u 13,6%, stopnia 3 u 5,6%) rozpoczęło się po medianie 13 dni (zakres od 1 do 610 dni) i doprowadziło do przerwania leczenia u 9,9%, zmniejszenia dawki u 3,7% i odstawienia u 0,6%.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. SmPC zaleca, co następuje.

• Inhibitory i induktory CYP: klinicznie istotne interakcje są mało prawdopodobne, ponieważ główną drogą eliminacji jest hydroliza, a nie metabolizm z udziałem CYP.
• Wrażliwe substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (alfentanyl, opioid; astemizol; cyzapryd; cyklosporyna; chinidyna; syrolimus; takrolimus): inawolisyb indukuje CYP3A i jest zależnym od czasu inhibitorem CYP3A in vitro, dlatego może zwiększać lub zmniejszać ich ekspozycję. Stosować ostrożnie.
• Wrażliwe substraty CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 o wąskim indeksie terapeutycznym (paklitaksel, warfaryna, fenytoina, S-mefenytoina): inawolisyb indukuje te enzymy in vitro i może zmniejszać ekspozycję oraz skuteczność takich leków. Stosować ostrożnie.
• Leki obniżające stężenie glukozy: gdy do leczenia hiperglikemii stosuje się insulinę lub pochodne sulfonylomocznika, należy pamiętać o ryzyku hipoglikemii, zanim inawolisyb zostanie przerwany lub odstawiony. Metformina była preferowanym pierwszym lekiem w badaniu INAVO120.
• Kortykosteroidy: u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy stężenie glukozy na czczo wymaga częstszej kontroli.
• Pokarm: inawolisyb można przyjmować z jedzeniem lub bez; posiłek bogatotłuszczowy nie miał klinicznie istotnego wpływu.
• Partnerzy skojarzenia: inawolisyb jest zawsze podawany z palbocyklibem i fulwestrantem, do których mają zastosowanie ich własne SmPC.

Leczenie musi rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii przeciwnowotworowej, po potwierdzeniu mutacji PIK3CA. Tabletki połyka się w całości, z jedzeniem lub bez, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Nie wolno ich żuć, kruszyć, rozpuszczać ani dzielić.

Zalecana dawka

• Inawolisyb: 9 mg raz na dobę.
• Palbocyklib: 125 mg raz na dobę przez 21 kolejnych dni, a następnie 7 dni przerwy w leczeniu, co daje 28-dniowy cykl.
• Fulwestrant: 500 mg domięśniowo w dniach 1, 15 i 29, a następnie raz w miesiącu. Szczegóły podano w SmPC palbocyklibu i fulwestrantu.
• Agonista LHRH: kobiety przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym oraz mężczyźni otrzymują dodatkowo agonistę LHRH, zgodnie z lokalną praktyką kliniczną.
• Czas trwania: do progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

Modyfikacje dawki z powodu działań niepożądanych

• Poziomy dawek: dawka początkowa 9 mg na dobę; pierwsza redukcja 6 mg na dobę; druga redukcja 3 mg na dobę. Leczenie przerywa się na stałe, jeśli dawka 3 mg na dobę nie jest tolerowana. Dawkę można ponownie zwiększyć, do 9 mg na dobę, na podstawie oceny klinicznej lekarza prowadzącego.
• Stężenie glukozy na czczo powyżej górnej granicy normy do 160 mg/dl (8,9 mmol/l): bez modyfikacji; rozważyć zmiany diety i nawodnienie oraz rozważyć rozpoczęcie lub nasilenie doustnego leczenia obniżającego stężenie glukozy u pacjentów z czynnikami ryzyka.
• Powyżej 160 do 250 mg/dl (od 8,9 do 13,9 mmol/l): przerwać leczenie do czasu, aż stężenie wyniesie 160 mg/dl lub mniej, rozpocząć lub nasilić leczenie obniżające stężenie glukozy, a następnie wznowić w tej samej dawce. Jeśli mimo leczenia stężenie utrzymuje się powyżej 200–250 mg/dl przez 7 dni, skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu hiperglikemii.
• Powyżej 250 do 500 mg/dl (od 13,9 do 27,8 mmol/l): przerwać leczenie, rozpocząć lub nasilić leczenie i w razie potrzeby nawodnić. Jeśli stężenie spadnie do 160 mg/dl lub mniej w ciągu 7 dni, wznowić w tej samej dawce; jeśli zajmie to 8 dni lub dłużej, wznowić na poziomie dawki o jeden niższym. Jeśli hiperglikemia nawróci w ciągu 30 dni, ponownie przerwać leczenie do czasu, aż stężenie wyniesie 160 mg/dl lub mniej, i wznowić na poziomie dawki o jeden niższym.
• Powyżej 500 mg/dl (27,8 mmol/l): przerwać leczenie, rozpocząć lub nasilić leczenie, ocenić obecność niedoboru objętości i ketozy oraz nawodnić. Gdy stężenie wyniesie 160 mg/dl lub mniej, wznowić na poziomie dawki o jeden niższym. Jeśli hiperglikemia nawróci w ciągu 30 dni, odstawić na stałe.
• Zapalenie jamy ustnej: stopień 1 — bez modyfikacji, rozpocząć lub nasilić leczenie, na przykład płyn do płukania jamy ustnej z kortykosteroidem. Stopień 2 — wstrzymać do stopnia 1 lub niższego i wznowić w tej samej dawce; w przypadku nawracającego stopnia 2 wznowić na poziomie dawki o jeden niższym. Stopień 3 — wstrzymać do stopnia 1 lub niższego i wznowić na poziomie dawki o jeden niższym. Stopień 4 — odstawić na stałe.
• Inne działania niepożądane: leczenie wspomagające i monitorowanie przy każdym stopniu. Stopień 1 — bez modyfikacji. Stopień 2 — rozważyć przerwanie do stopnia 1 lub niższego, następnie wznowić w tej samej dawce. Pierwsze zdarzenie stopnia 3 — przerwać do stopnia 1 lub niższego i wznowić w tej samej dawce lub na poziomie o jeden niższym. Nawracające zdarzenie stopnia 3 lub niezagrażające życiu zdarzenie stopnia 4 — przerwać do stopnia 1 lub niższego i wznowić na poziomie o jeden niższym. Zagrażające życiu zdarzenie stopnia 4 — odstawić na stałe.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: od 65 lat nie jest konieczna modyfikacja dawki; dane dotyczące tej grupy są ograniczone.
• Zaburzenia czynności nerek: dawka początkowa 6 mg raz na dobę w umiarkowanych zaburzeniach (eGFR od 30 do poniżej 60 ml/min, CKD-EPI) i 3 mg raz na dobę w ciężkich zaburzeniach (eGFR poniżej 30 ml/min). Bez modyfikacji w łagodnych zaburzeniach (eGFR od 60 do poniżej 90 ml/min).
• Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji w łagodnych zaburzeniach (stężenie bilirubiny całkowitej powyżej górnej granicy normy do 1,5 raza tej granicy lub AspAT powyżej górnej granicy przy prawidłowym stężeniu bilirubiny). Bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone w zaburzeniach umiarkowanych do ciężkich.
• Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność w wieku od 0 do 17 lat nie zostały ustalone; brak dostępnych danych.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

Pominiętą dawkę można przyjąć w ciągu 9 godzin od zwykłej pory. Po upływie ponad 9 godzin dawkę pomija się i przyjmuje następną o zwykłej porze następnego dnia. Jeśli pacjent zwymiotuje po przyjęciu dawki, nie przyjmuje się dodatkowej dawki tego dnia; dawkowanie wznawia się następnego dnia o zwykłej porze.

Hiperglikemia

• Cukrzyca: pacjenci z cukrzycą typu 1 lub z cukrzycą typu 2 wymagającą stałego leczenia obniżającego stężenie glukozy zostali wykluczeni z badania INAVO120 (inawolisyb otrzymał tylko jeden pacjent z cukrzycą typu 2), dlatego bezpieczeństwo i skuteczność u nich nie są znane. Pacjenci z cukrzycą w wywiadzie mogą wymagać nasilonego leczenia i częstszych badań kontrolnych. Leczenia nie należy rozpoczynać, dopóki stężenie glukozy na czczo nie zostanie zoptymalizowane, a wcześniej należy rozważyć konsultację ze specjalistą doświadczonym w leczeniu hiperglikemii.
• Zalecenia dla pacjenta: przed leczeniem pacjentów informuje się o objawach hiperglikemii (nadmierne pragnienie, częstsze oddawanie moczu, niewyraźne widzenie, splątanie, trudności w oddychaniu lub zwiększony apetyt z utratą masy ciała) oraz o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z pracownikiem ochrony zdrowia w razie ich wystąpienia. Dobre nawodnienie utrzymuje się przed leczeniem i w jego trakcie.
• Monitorowanie: stężenie glukozy na czczo i HbA1c oznacza się przed leczeniem. Następnie stężenie glukozy na czczo mierzy się (lub pacjent mierzy samodzielnie) co 3 dni w pierwszym tygodniu, co tydzień przez kolejne 3 tygodnie (dni 8–28), co 2 tygodnie przez kolejnych 8 tygodni, a potem co 4 tygodnie oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. HbA1c kontroluje się co 3 miesiące. Jeśli rozwinie się hiperglikemia, monitorowanie jest ściślejsze, a podczas leczenia obniżającego stężenie glukozy stężenie glukozy na czczo kontroluje się co najmniej raz w tygodniu przez 8 tygodni, a następnie co 2 tygodnie.
• Pacjenci z większym ryzykiem: częstsze badania rozważa się przy czynnikach ryzyka ((stan przed)cukrzycowy, HbA1c 5,7% lub więcej, BMI 30 kg/m² lub więcej, wiek 45 lat lub więcej, wcześniejsza cukrzyca ciążowa, cukrzyca w rodzinie). Są one wymagane przy stosowaniu kortykosteroidów, współistniejących zakażeniach lub innych stanach, które mogą pogorszyć kontrolę glikemii, a wtedy monitoruje się także HbA1c i ketony (najlepiej we krwi). Można rozważyć domowe monitorowanie glikemii oraz premedykację metforminą.
• Leczenie ratunkowe: można stosować krótkotrwale insulinę, choć doświadczenie ze stosowaniem insuliny podczas leczenia inawolisybem jest ograniczone.

Zapalenie jamy ustnej

W badaniu INAVO120 zalecano profilaktycznie płyn do płukania jamy ustnej z kortykosteroidem (deksametazon u 19,1% pacjentów i triamcynolon u 1,2%). Pacjenci powinni zacząć stosować bezalkoholowy płyn do płukania jamy ustnej z kortykosteroidem przy pierwszych objawach zapalenia jamy ustnej i unikać płynów zawierających alkohol lub nadtlenek, które mogą je nasilać. Należy rozważyć zmiany diety, takie jak unikanie ostrych potraw.

Wcześniejszy inhibitor CDK4/6

Informacje o skojarzeniu u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitor CDK4/6 w leczeniu neoadjuwantowym lub adjuwantowym, są bardzo ograniczone, a skuteczność u nich może być mniejsza.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Test ciążowy: przed rozpoczęciem leczenia sprawdza się status ciążowy osób płci żeńskiej w wieku rozrodczym. Inawolisyb nie jest zalecany w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, a kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.
• Antykoncepcja: kobiety stosują skuteczną niehormonalną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Pacjenci płci męskiej, których partnerka jest w ciąży lub może zajść w ciążę, stosują prezerwatywę w trakcie leczenia i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy inawolisyb lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego, a ryzyka dla niemowlęcia nie można wykluczyć. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i na 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: brak danych u ludzi. Badania na zwierzętach wskazują, że inawolisyb może wpływać na płodność samic i samców.

Laktoza i sód

Tabletki zawierają laktozę (22 mg w tabletce 3 mg, 66 mg w tabletce 9 mg). Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni ich przyjmować. Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy jest zasadniczo wolna od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Itovebi ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ zgłaszano zmęczenie.

Itovebi nie wymaga specjalnych warunków przechowywania w zakresie temperatury. Tabletki przechowywać w oryginalnym opakowaniu (perforowane blistry jednodawkowe z folii aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach po 28 × 1 tabletce), aby chronić je przed wilgocią. Łańcuch chłodniczy nie jest wymagany. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczonym przepisywaniem przez lekarza (Aneks II B). Leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w terapii przeciwnowotworowej, po wykonaniu badania w kierunku mutacji PIK3CA. Itovebi jest tabletką przyjmowaną w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę. Dostawa z zachowaniem łańcucha chłodniczego nie jest potrzebna.