Inavolisib

L’inavolisib est un inhibiteur de l’isoforme alpha de la sous-unité catalytique de la phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase (PI3Kα), la protéine p110α codée par le gène PIK3CA. La voie de signalisation de PI3K est souvent suractivée dans le cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs, fréquemment en raison de mutations activatrices de PIK3CA. L’inavolisib agit de deux façons : il inhibe l’enzyme et favorise la dégradation de la protéine p110α mutée, ce qui explique qu’on le décrive comme un dégradeur de mutants.

Mécanisme d’action

• Inhibition de la voie : la voie de PI3K est activée par des récepteurs à activité tyrosine kinase situés sur la membrane cellulaire et contrôle la croissance, la survie et le métabolisme des cellules. En bloquant p110α, l’inavolisib réduit l’activité des cibles en aval, dont AKT.
• Dégradation du mutant : l’inavolisib se lie de façon sélective à la protéine p110α mutée et déclenche sa dégradation par le protéasome. L’élimination de la protéine mutante vise à prévenir la réactivation par rétrocontrôle de la signalisation de PI3K qui peut suivre l’inhibition seule, et à obtenir ainsi un effet plus soutenu dans les tumeurs portées par des mutations de PIK3CA.
• Effet cellulaire : dans les lignées cellulaires de cancer du sein avec mutation de PIK3CA, cela réduit la prolifération cellulaire et induit l’apoptose.
• Exposition et effets : une exposition plus élevée à l’inavolisib a été associée à davantage de cas d’anémie et d’hyperglycémie de grade 2 ou supérieur, et à davantage de modifications de dose en raison d’effets indésirables. La relation entre l’exposition et l’efficacité n’a pas été caractérisée.

Pharmacocinétique

• Absorption : la biodisponibilité orale absolue est de 76 %. À l’état d’équilibre après 9 mg par jour (à jeun), le temps médian jusqu’à la concentration maximale est de 3 heures (intervalle de 0,5 à 4 heures). L’état d’équilibre est atteint vers le jour 5, avec une accumulation d’environ 2 fois ; l’ASC à l’état d’équilibre selon la pharmacocinétique de population est d’environ 1 019 h·ng/ml et la Cmax d’environ 67 ng/ml. Les aliments n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition.
• Distribution : la liaison aux protéines plasmatiques est de 37 % et ne dépend pas de la concentration dans l’intervalle étudié. Le volume de distribution orale à l’état d’équilibre est d’environ 155 L.
• Métabolisme : l’hydrolyse est la voie principale et aucune enzyme d’hydrolyse spécifique n’a été identifiée. Les enzymes CYP ne constituent pas la voie prédominante ; des interactions cliniquement pertinentes avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP sont donc peu probables. L’inavolisib inchangé est le composé lié au médicament le plus important dans le plasma et l’urine.
• Élimination : après une dose unique de 9 mg radiomarquée chez des volontaires sains, 48,5 % de la dose ont été retrouvés dans l’urine (40,4 % sous forme inchangée) et 48 % dans les fèces (10,8 % sous forme inchangée). La demi-vie d’élimination est d’environ 15 heures et la clairance totale d’environ 8,8 L/h.
• Populations particulières : aucune adaptation de la dose n’est nécessaire à partir de 65 ans (pharmacocinétique de population ; les données sont limitées). Le RCP recommande des doses initiales plus faibles en cas d’insuffisance rénale modérée et sévère, et la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies en cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère.

• Cancer du sein localement avancé ou métastatique : en association avec le palbociclib et le fulvestrant, chez les adultes atteints d’une maladie avec mutation de PIK3CA, positive aux récepteurs aux estrogènes (RE) et négative pour HER2, après une rechute pendant ou dans les 12 mois suivant la fin d’un traitement endocrinien adjuvant.
• Inhibiteur de CDK4/6 antérieur : chez les patients traités par un inhibiteur de CDK4/6 en situation (néo)adjuvante, un intervalle d’au moins 12 mois doit s’être écoulé entre la fin de ce traitement et la détection de la rechute.
• Traitement endocrinien associé : chez les femmes pré- ou périménopausées et chez les hommes, le traitement endocrinien doit être associé à un agoniste de l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante (LHRH).
• Sélection des patients : une ou plusieurs mutations de PIK3CA doivent être mises en évidence dans un échantillon tumoral ou plasmatique, à l’aide d’un dispositif médical de diagnostic in vitro portant le marquage CE et ayant la destination correspondante (un test alternatif validé si aucun n’est disponible).

• Hypersensibilité à l’inavolisib ou à l’un des excipients.

Les chiffres ci-dessous proviennent de l’étude INAVO120 (162 patients ayant reçu l’inavolisib avec le palbociclib et le fulvestrant) et des notifications après commercialisation. Les réactions les plus fréquentes ont été l’hyperglycémie (59,9 %), la stomatite (51,2 %), la diarrhée (48,1 %), la thrombocytopénie (48,1 %), la fatigue (37,7 %), l’anémie (37 %), les nausées (27,8 %), la diminution de l’appétit (23,5 %), l’éruption cutanée (22,8 %), les céphalées (21 %), la perte de poids (17,3 %), les vomissements (14,8 %) et l’infection des voies urinaires (13 %). Les réactions graves les plus fréquentes ont été l’anémie (1,9 %), la diarrhée (1,2 %) et l’infection des voies urinaires (1,2 %). Le traitement a été arrêté définitivement en raison d’un effet indésirable chez 3,1 % des patients (hyperglycémie 1,2 % ; stomatite, augmentation de l’alanine aminotransférase et perte de poids 0,6 % chacune).

Très fréquents (≥1/10) : infection des voies urinaires, thrombocytopénie, anémie, hyperglycémie, diminution de l’appétit, hypokaliémie, céphalées, stomatite, diarrhée, nausées, douleur abdominale, vomissements, éruption cutanée, alopécie, peau sèche, fatigue, alanine aminotransférase augmentée, perte de poids.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : hypocalcémie, sécheresse oculaire, dysgueusie, dyspepsie, dermatite, folliculite, insuline sanguine augmentée.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : acidocétose (notifiée après la commercialisation ; la fréquence est une estimation).

L’hyperglycémie est la réaction à surveiller le plus attentivement. Des cas sévères, dont une acidocétose d’issue fatale, sont survenus. Dans l’étude INAVO120, une hyperglycémie de grade 2 est survenue chez 38,3 % des patients et de grade 3 chez 5,6 % ; le délai médian avant le premier événement était de 7 jours (intervalle de 2 à 955 jours), la plupart des nouveaux cas survenant pendant les deux premiers mois. Elle a entraîné une interruption de la dose chez 27,8 % des patients, une réduction de la dose chez 2,5 % et un arrêt définitif chez 1,2 %. La stomatite (grade 1 chez 32,1 %, grade 2 chez 13,6 %, grade 3 chez 5,6 %) est apparue après un délai médian de 13 jours (intervalle de 1 à 610 jours) et a entraîné une interruption chez 9,9 %, une réduction de la dose chez 3,7 % et un arrêt chez 0,6 %.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Le RCP recommande ce qui suit.

• Inhibiteurs et inducteurs du CYP : des interactions cliniquement pertinentes sont peu probables, car l’hydrolyse, plutôt que le métabolisme par le CYP, est la principale voie d’élimination.
• Substrats sensibles du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (alfentanil, un opioïde ; astémizole ; cisapride ; ciclosporine ; quinidine ; sirolimus ; tacrolimus) : l’inavolisib induit le CYP3A et est un inhibiteur temps-dépendant du CYP3A in vitro, de sorte qu’il peut augmenter ou diminuer leur exposition. À utiliser avec prudence.
• Substrats sensibles du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19 à marge thérapeutique étroite (paclitaxel, warfarine, phénytoïne, S-méphénytoïne) : l’inavolisib induit ces enzymes in vitro et peut diminuer l’exposition et l’efficacité de ces médicaments. À utiliser avec prudence.
• Médicaments hypoglycémiants : lorsque de l’insuline ou des sulfamides hypoglycémiants sont utilisés pour traiter l’hyperglycémie, le risque d’hypoglycémie doit être gardé à l’esprit avant d’interrompre ou d’arrêter l’inavolisib. La metformine a été le premier médicament privilégié dans l’étude INAVO120.
• Corticoïdes : la glycémie à jeun doit être contrôlée plus fréquemment chez les patients qui prennent des corticoïdes.
• Aliments : l’inavolisib peut être pris au cours ou en dehors des repas ; un repas riche en graisses n’a pas eu d’effet cliniquement significatif.
• Médicaments de l’association : l’inavolisib est toujours administré avec le palbociclib et le fulvestrant, dont les RCP respectifs s’appliquent.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux, après confirmation d’une mutation de PIK3CA. Les comprimés sont avalés entiers, au cours ou en dehors des repas, à peu près à la même heure chaque jour. Ils ne doivent pas être mâchés, écrasés, dissous ni divisés.

Dose recommandée

• Inavolisib : 9 mg une fois par jour.
• Palbociclib : 125 mg une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis de 7 jours sans traitement, ce qui constitue un cycle de 28 jours.
• Fulvestrant : 500 mg par voie intramusculaire aux jours 1, 15 et 29, puis une fois par mois. Se reporter aux RCP du palbociclib et du fulvestrant pour plus de détails.
• Agoniste de la LHRH : les femmes pré- ou périménopausées et les hommes reçoivent également un agoniste de la LHRH, conformément à la pratique clinique locale.
• Durée : jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Adaptations de la dose en cas d’effets indésirables

• Paliers de dose : dose initiale de 9 mg par jour ; première réduction à 6 mg par jour ; deuxième réduction à 3 mg par jour. Le traitement est arrêté définitivement si 3 mg par jour ne sont pas tolérés. La dose peut être de nouveau augmentée, jusqu’à 9 mg par jour, selon l’évaluation clinique du médecin traitant.
• Glycémie à jeun supérieure à la limite supérieure de la normale, jusqu’à 160 mg/dl (8,9 mmol/l) : pas d’adaptation ; envisager des modifications alimentaires et une hydratation, et envisager de débuter ou d’intensifier un traitement hypoglycémiant oral chez les patients présentant des facteurs de risque.
• Au-dessus de 160 jusqu’à 250 mg/dl (de 8,9 à 13,9 mmol/l) : interrompre jusqu’à ce que le taux soit de 160 mg/dl ou moins, débuter ou intensifier le traitement hypoglycémiant, puis reprendre à la même dose. Si le taux reste supérieur à 200–250 mg/dl pendant 7 jours malgré le traitement, consulter un professionnel expérimenté dans la prise en charge de l’hyperglycémie.
• Au-dessus de 250 jusqu’à 500 mg/dl (de 13,9 à 27,8 mmol/l) : interrompre, débuter ou intensifier le traitement et hydrater si nécessaire. Si le taux retombe à 160 mg/dl ou moins en 7 jours, reprendre à la même dose ; s’il faut 8 jours ou plus, reprendre à un palier de dose inférieur. En cas de récidive dans les 30 jours, interrompre de nouveau jusqu’à ce que le taux soit de 160 mg/dl ou moins et reprendre à un palier de dose inférieur.
• Au-dessus de 500 mg/dl (27,8 mmol/l) : interrompre, débuter ou intensifier le traitement, rechercher une déplétion volémique et une cétose, et hydrater. Dès que le taux est de 160 mg/dl ou moins, reprendre à un palier de dose inférieur. En cas de récidive dans les 30 jours, arrêter définitivement.
• Stomatite : grade 1, pas d’adaptation, et débuter ou intensifier un traitement tel qu’un bain de bouche à base de corticoïde. Grade 2, suspendre jusqu’au grade 1 ou inférieur et reprendre à la même dose ; en cas de grade 2 récurrent, reprendre à un palier de dose inférieur. Grade 3, suspendre jusqu’au grade 1 ou inférieur et reprendre à un palier de dose inférieur. Grade 4, arrêter définitivement.
• Autres effets indésirables : traitement symptomatique et surveillance à tous les grades. Grade 1, pas d’adaptation. Grade 2, envisager une interruption jusqu’au grade 1 ou inférieur, puis reprendre à la même dose. Premier événement de grade 3, interrompre jusqu’au grade 1 ou inférieur et reprendre à la même dose ou à un palier inférieur. Grade 3 récurrent ou grade 4 sans mise en jeu du pronostic vital, interrompre jusqu’au grade 1 ou inférieur et reprendre à un palier inférieur. Grade 4 engageant le pronostic vital, arrêter définitivement.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucune adaptation de la dose à partir de 65 ans ; les données dans ce groupe sont limitées.
• Insuffisance rénale : dose initiale de 6 mg une fois par jour en cas d’insuffisance modérée (DFGe de 30 à moins de 60 ml/min, CKD-EPI) et de 3 mg une fois par jour en cas d’insuffisance sévère (DFGe inférieur à 30 ml/min). Aucune adaptation en cas d’insuffisance légère (DFGe de 60 à moins de 90 ml/min).
• Insuffisance hépatique : aucune adaptation en cas d’insuffisance légère (bilirubine totale supérieure à la limite supérieure de la normale jusqu’à 1,5 fois cette limite, ou ASAT supérieure à la limite supérieure avec une bilirubine normale). La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies en cas d’insuffisance modérée à sévère.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité aux âges de 0 à 17 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Dose oubliée ou vomie

Une dose oubliée peut être prise dans les 9 heures suivant l’heure habituelle. Au-delà de 9 heures, elle est sautée et la dose suivante est prise à l’heure habituelle le lendemain. Si le patient vomit après une dose, aucune dose supplémentaire n’est prise ce jour-là ; la prise reprend le lendemain à l’heure habituelle.

Hyperglycémie

• Diabète : les patients atteints de diabète de type 1, ou de diabète de type 2 nécessitant un traitement hypoglycémiant continu, ont été exclus de l’étude INAVO120 (un seul patient atteint de diabète de type 2 a reçu l’inavolisib) ; la sécurité et l’efficacité chez ces patients ne sont donc pas connues. Les patients ayant des antécédents de diabète peuvent nécessiter un traitement intensifié et des contrôles plus fréquents. Le traitement ne doit pas être débuté tant que la glycémie à jeun n’a pas été optimisée, et une consultation avec un professionnel expérimenté dans la prise en charge de l’hyperglycémie doit être envisagée au préalable.
• Conseils au patient : avant le traitement, les patients sont informés des signes d’hyperglycémie (soif excessive, besoin d’uriner plus souvent, vision floue, confusion mentale, difficultés respiratoires, ou augmentation de l’appétit avec perte de poids) et de contacter immédiatement un professionnel de santé s’ils surviennent. Une bonne hydratation est maintenue avant et pendant le traitement.
• Surveillance : la glycémie à jeun et l’HbA1c sont déterminées avant le traitement. Ensuite, la glycémie à jeun est mesurée (ou auto-mesurée) tous les 3 jours pendant la première semaine, toutes les semaines pendant les 3 semaines suivantes (jours 8 à 28), toutes les 2 semaines pendant les 8 semaines suivantes, puis toutes les 4 semaines, et selon l’indication clinique. L’HbA1c est contrôlée tous les 3 mois. Si une hyperglycémie apparaît, la surveillance est plus rapprochée et, pendant le traitement hypoglycémiant, la glycémie à jeun est contrôlée au moins une fois par semaine pendant 8 semaines, puis toutes les 2 semaines.
• Patients à risque plus élevé : des contrôles plus fréquents sont envisagés en présence de facteurs de risque ((pré)diabète, HbA1c de 5,7 % ou plus, IMC de 30 kg/m² ou plus, âge de 45 ans ou plus, diabète gestationnel antérieur, antécédents familiaux de diabète). Ils sont nécessaires en cas de corticoïdes, d’infections intercurrentes ou d’autres affections pouvant aggraver le contrôle glycémique, et l’HbA1c et les corps cétoniques (de préférence dans le sang) sont alors également surveillés. L’autosurveillance glycémique à domicile et une prémédication par metformine peuvent être envisagées.
• Traitement de secours : de l’insuline à court terme peut être utilisée, bien que l’expérience de l’insuline pendant le traitement par l’inavolisib soit limitée.

Stomatite

Dans l’étude INAVO120, un bain de bouche à base de corticoïde était recommandé en prévention (dexaméthasone chez 19,1 % des patients et triamcinolone chez 1,2 %). Les patients doivent commencer un bain de bouche à base de corticoïde sans alcool dès le premier signe de stomatite et éviter les bains de bouche contenant de l’alcool ou du peroxyde, qui peuvent l’aggraver. Des modifications alimentaires, comme éviter les aliments épicés, doivent être envisagées.

Inhibiteur de CDK4/6 antérieur

Les informations sur l’association chez les patients ayant reçu un inhibiteur de CDK4/6 en situation néoadjuvante ou adjuvante sont très limitées, et l’efficacité peut être moindre chez eux.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Test de grossesse : le statut de grossesse des femmes en âge de procréer est vérifié avant le début du traitement. L’inavolisib n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction, et les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
• Contraception : les femmes utilisent une contraception non hormonale efficace pendant le traitement et pendant 1 semaine après la dernière dose. Les patients de sexe masculin dont la partenaire est enceinte ou en âge de procréer utilisent un préservatif pendant le traitement et pendant 1 semaine après la dernière dose.
• Allaitement : on ignore si l’inavolisib ou ses métabolites passent dans le lait maternel, et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement et pendant 1 semaine après la dernière dose.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’homme. Les études chez l’animal indiquent que l’inavolisib peut affecter la fertilité chez les femelles et les mâles.

Lactose et sodium

Les comprimés contiennent du lactose (22 mg dans le comprimé à 3 mg, 66 mg dans le comprimé à 9 mg). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre. Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, il est donc essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Itovebi a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, car de la fatigue a été rapportée.

Itovebi ne nécessite aucune condition particulière de conservation en ce qui concerne la température. Conserver les comprimés dans l’emballage d’origine, plaquettes unitaires perforées en aluminium/aluminium dans des boîtes de 28 × 1 comprimés, à l’abri de l’humidité. Aucune chaîne du froid n’est requise. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (Annexe II B). Le traitement est instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux, après un test de recherche de la mutation de PIK3CA. Itovebi est un comprimé pris à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance. Aucune livraison en chaîne du froid n’est nécessaire.