Инаволисиб

Инаволисиб — ингибитор альфа-изоформы каталитической субъединицы фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы (PI3Kα), белка p110α, кодируемого геном PIK3CA. Сигнальный путь PI3K часто гиперактивен при гормонрецептор-положительном раке молочной железы, нередко из-за активирующих мутаций PIK3CA. Инаволисиб действует двумя способами: он ингибирует фермент и способствует деградации мутантного белка p110α, поэтому его описывают как деградатор мутантной формы.

Механизм действия

• Ингибирование сигнального пути: путь PI3K активируется рецепторными тирозинкиназами на клеточной мембране и контролирует рост, выживание и метаболизм клеток. Блокируя p110α, инаволисиб снижает активность нижележащих мишеней, включая AKT.
• Деградация мутантного белка: инаволисиб избирательно связывается с мутантным белком p110α и запускает его разрушение в протеасоме. Удаление мутантного белка призвано предотвратить обратную реактивацию сигнального пути PI3K, которая может следовать за одним лишь ингибированием, и обеспечить более устойчивый эффект при опухолях, обусловленных мутациями PIK3CA.
• Клеточный эффект: в клеточных линиях рака молочной железы с мутацией PIK3CA это снижает пролиферацию клеток и индуцирует апоптоз.
• Экспозиция и эффекты: более высокая экспозиция инаволисиба была связана с большим числом случаев анемии и гипергликемии 2-й степени или выше, а также с большим числом изменений дозы из-за нежелательных реакций. Взаимосвязь между экспозицией и эффективностью не охарактеризована.

Фармакокинетика

• Всасывание: абсолютная биодоступность при приёме внутрь составляет 76 %. В равновесном состоянии после приёма 9 мг в сутки (натощак) медиана времени до достижения пиковой концентрации составляет 3 часа (диапазон от 0,5 до 4 часов). Равновесное состояние достигается примерно к 5-му дню, с примерно 2-кратной кумуляцией; AUC в равновесном состоянии по данным популяционной фармакокинетики составляет около 1 019 ч·нг/мл, а Cmax — около 67 нг/мл. Пища не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию.
• Распределение: связывание с белками плазмы составляет 37 % и не зависит от концентрации в изученном диапазоне. Объём распределения при приёме внутрь в равновесном состоянии составляет около 155 л.
• Метаболизм: основной путь — гидролиз, специфические гидролизующие ферменты не идентифицированы. Ферменты CYP не являются преобладающим путём, поэтому клинически значимые взаимодействия с ингибиторами или индукторами CYP маловероятны. Неизменённый инаволисиб — наиболее заметное связанное с препаратом соединение в плазме и моче.
• Выведение: после однократного приёма 9 мг радиоактивно меченного препарата здоровыми добровольцами 48,5 % дозы обнаружено в моче (40,4 % в неизменённом виде) и 48 % — в кале (10,8 % в неизменённом виде). Период полувыведения составляет около 15 часов, общий клиренс — около 8,8 л/ч.
• Особые группы пациентов: коррекция дозы не требуется начиная с 65 лет (популяционная фармакокинетика; данные ограничены). SmPC рекомендует более низкие начальные дозы при умеренном и тяжёлом нарушении функции почек; безопасность и эффективность при умеренном или тяжёлом нарушении функции печени не установлены.

• Местнораспространённый или метастатический рак молочной железы: в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом у взрослых с мутацией PIK3CA, положительным по рецепторам эстрогена (ER) и отрицательным по HER2 заболеванием, после рецидива во время адъювантного эндокринного лечения или в течение 12 месяцев после его завершения.
• Предшествующий ингибитор CDK4/6: у пациентов, получавших ингибитор CDK4/6 в (нео)адъювантном режиме, между окончанием этого лечения и выявлением рецидива должен пройти интервал не менее 12 месяцев.
• Партнёр по эндокринной терапии: у женщин в пре- или перименопаузе и у мужчин эндокринную терапию следует сочетать с агонистом лютеинизирующего гормон-рилизинг гормона (ЛГРГ).
• Отбор пациентов: одна или несколько мутаций PIK3CA должны быть выявлены в образце опухоли или плазмы с помощью медицинского изделия для диагностики in vitro с маркировкой CE и соответствующим целевым назначением (валидированный альтернативный тест, если такого изделия нет).

• Гиперчувствительность к инаволисибу или к любому из вспомогательных веществ.

Приведённые ниже данные получены в исследовании INAVO120 (162 пациента, получавших инаволисиб с палбоциклибом и фулвестрантом) и из постмаркетинговых сообщений. Наиболее частыми реакциями были гипергликемия (59,9 %), стоматит (51,2 %), диарея (48,1 %), тромбоцитопения (48,1 %), утомляемость (37,7 %), анемия (37 %), тошнота (27,8 %), снижение аппетита (23,5 %), сыпь (22,8 %), головная боль (21 %), снижение массы тела (17,3 %), рвота (14,8 %) и инфекция мочевыводящих путей (13 %). Наиболее частыми серьёзными реакциями были анемия (1,9 %), диарея (1,2 %) и инфекция мочевыводящих путей (1,2 %). Лечение было окончательно прекращено из-за побочного эффекта у 3,1 % пациентов (гипергликемия 1,2 %; стоматит, повышение аланинаминотрансферазы и снижение массы тела — по 0,6 %).

Очень частые (≥1/10): инфекция мочевыводящих путей, тромбоцитопения, анемия, гипергликемия, снижение аппетита, гипокалиемия, головная боль, стоматит, диарея, тошнота, боль в животе, рвота, сыпь, алопеция, сухость кожи, утомляемость, повышение аланинаминотрансферазы, снижение массы тела.

Частые (≥1/100 до <1/10): гипокальциемия, сухость глаз, дисгевзия, диспепсия, дерматит, фолликулит, повышение инсулина в крови.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): кетоацидоз (сообщалось после начала продаж препарата; частота является оценочной).

Гипергликемия — реакция, за которой нужно наблюдать особенно внимательно. Наблюдались тяжёлые случаи, включая кетоацидоз со смертельным исходом. В исследовании INAVO120 гипергликемия 2-й степени возникла у 38,3 % пациентов, а 3-й степени — у 5,6 %; медиана времени до первого эпизода составила 7 дней (диапазон от 2 до 955 дней), причём большинство новых случаев пришлось на первые два месяца. Она привела к прерыванию дозы у 27,8 % пациентов, снижению дозы у 2,5 % и окончательному прекращению лечения у 1,2 %. Стоматит (1-й степени у 32,1 %, 2-й степени у 13,6 %, 3-й степени у 5,6 %) начался через медиану 13 дней (диапазон от 1 до 610 дней) и привёл к прерыванию у 9,9 %, снижению дозы у 3,7 % и прекращению лечения у 0,6 %.

Исследования взаимодействий не проводились. SmPC рекомендует следующее.

• Ингибиторы и индукторы CYP: клинически значимые взаимодействия маловероятны, поскольку основным путём выведения является гидролиз, а не метаболизм с участием CYP.
• Чувствительные субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (альфентанил, опиоид; астемизол; цизаприд; циклоспорин; хинидин; сиролимус; такролимус): инаволисиб индуцирует CYP3A и in vitro является время-зависимым ингибитором CYP3A, поэтому может повышать или снижать их экспозицию. Применять с осторожностью.
• Чувствительные субстраты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 с узким терапевтическим индексом (паклитаксел, варфарин, фенитоин, S-мефенитоин): инаволисиб индуцирует эти ферменты in vitro и может снижать экспозицию и эффективность таких лекарственных препаратов. Применять с осторожностью.
• Глюкозоснижающие препараты: при использовании инсулина или производных сульфонилмочевины для лечения гипергликемии следует помнить о риске гипогликемии, прежде чем прерывать или прекращать приём инаволисиба. Метформин был предпочтительным первым препаратом в исследовании INAVO120.
• Кортикостероиды: у пациентов, принимающих кортикостероиды, глюкозу натощак необходимо контролировать чаще.
• Пища: инаволисиб можно принимать независимо от приёма пищи; пища с высоким содержанием жиров не оказывала клинически значимого влияния.
• Препараты комбинации: инаволисиб всегда назначают вместе с палбоциклибом и фулвестрантом, на которые распространяются их собственные SmPC.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт противоопухолевой терапии, после подтверждения мутации PIK3CA. Таблетки проглатывают целиком, независимо от приёма пищи, примерно в одно и то же время каждый день. Их нельзя разжёвывать, измельчать, растворять или делить.

Рекомендуемая доза

• Инаволисиб: 9 мг один раз в сутки.
• Палбоциклиб: 125 мг один раз в сутки в течение 21 дня подряд, затем 7 дней перерыва, что составляет 28-дневный цикл.
• Фулвестрант: 500 мг внутримышечно в дни 1, 15 и 29, далее один раз в месяц. Подробности см. в SmPC палбоциклиба и фулвестранта.
• Агонист ЛГРГ: женщины в пре- или перименопаузе и мужчины дополнительно получают агонист ЛГРГ в соответствии с местной клинической практикой.
• Продолжительность: до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Уровни доз: начальная доза 9 мг в сутки; первое снижение — 6 мг в сутки; второе снижение — 3 мг в сутки. Лечение окончательно прекращают, если 3 мг в сутки не переносятся. Дозу можно вновь повысить, до 9 мг в сутки, по клинической оценке лечащего врача.
• Глюкоза натощак выше верхней границы нормы, но не более 160 мг/дл (8,9 ммоль/л): коррекция не требуется; следует рассмотреть изменение питания и гидратацию, а у пациентов с факторами риска — начало или усиление перорального глюкозоснижающего лечения.
• Выше 160 до 250 мг/дл (от 8,9 до 13,9 ммоль/л): прервать приём до снижения уровня до 160 мг/дл или ниже, начать или усилить глюкозоснижающее лечение, затем возобновить приём в прежней дозе. Если несмотря на лечение уровень в течение 7 дней остаётся выше 200–250 мг/дл, проконсультироваться со специалистом, имеющим опыт лечения гипергликемии.
• Выше 250 до 500 мг/дл (от 13,9 до 27,8 ммоль/л): прервать приём, начать или усилить лечение и при необходимости обеспечить гидратацию. Если уровень снижается до 160 мг/дл или ниже в течение 7 дней, возобновить приём в прежней дозе; если на это уходит 8 дней и более, возобновить приём с дозы на один уровень ниже. Если гипергликемия повторяется в течение 30 дней, снова прервать приём до снижения уровня до 160 мг/дл или ниже и возобновить с дозы на один уровень ниже.
• Выше 500 мг/дл (27,8 ммоль/л): прервать приём, начать или усилить лечение, оценить наличие гиповолемии и кетоза и обеспечить гидратацию. Когда уровень достигнет 160 мг/дл или ниже, возобновить приём с дозы на один уровень ниже. Если гипергликемия повторяется в течение 30 дней, окончательно прекратить лечение.
• Стоматит: 1-я степень — коррекция не требуется, начать или усилить лечение, например ополаскиватель для полости рта с кортикостероидом. 2-я степень — приостановить приём до 1-й степени или ниже и возобновить в прежней дозе; при повторной 2-й степени возобновить с дозы на один уровень ниже. 3-я степень — приостановить приём до 1-й степени или ниже и возобновить с дозы на один уровень ниже. 4-я степень — окончательно прекратить лечение.
• Другие нежелательные реакции: поддерживающая терапия и наблюдение при любой степени. 1-я степень — коррекция не требуется. 2-я степень — рассмотреть прерывание до 1-й степени или ниже, затем возобновить в прежней дозе. Первое событие 3-й степени — прервать приём до 1-й степени или ниже и возобновить в прежней дозе или с дозы на один уровень ниже. Повторное событие 3-й степени или не угрожающее жизни событие 4-й степени — прервать приём до 1-й степени или ниже и возобновить с дозы на один уровень ниже. Угрожающее жизни событие 4-й степени — окончательно прекратить лечение.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется начиная с 65 лет; данные по этой группе ограничены.
• Нарушение функции почек: начальная доза 6 мг один раз в сутки при умеренном нарушении (рСКФ от 30 до менее 60 мл/мин, CKD-EPI) и 3 мг один раз в сутки при тяжёлом нарушении (рСКФ менее 30 мл/мин). Коррекция не требуется при лёгком нарушении (рСКФ от 60 до менее 90 мл/мин).
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком нарушении (общий билирубин выше верхней границы нормы, но не более чем в 1,5 раза, или АСТ выше верхней границы при нормальном билирубине). Безопасность и эффективность при умеренном или тяжёлом нарушении не установлены.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте от 0 до 17 лет не установлены; данных нет.

Пропущенная доза или рвота после приёма

Пропущенную дозу можно принять в течение 9 часов после обычного времени приёма. Если прошло более 9 часов, дозу пропускают и принимают следующую в обычное время на следующий день. Если у пациента возникла рвота после приёма дозы, дополнительную дозу в этот день не принимают; приём возобновляют на следующий день в обычное время.

Гипергликемия

• Диабет: пациенты с сахарным диабетом 1 типа или сахарным диабетом 2 типа, требующим постоянного глюкозоснижающего лечения, были исключены из исследования INAVO120 (инаволисиб получал только один пациент с сахарным диабетом 2 типа), поэтому безопасность и эффективность у них неизвестны. Пациентам с диабетом в анамнезе может потребоваться усиленное лечение и более частый контроль. Лечение не следует начинать, пока не оптимизирована глюкоза натощак, и заранее следует рассмотреть консультацию специалиста, имеющего опыт лечения гипергликемии.
• Рекомендации пациенту: перед лечением пациентам сообщают о признаках гипергликемии (чрезмерная жажда, более частое мочеиспускание, нечёткость зрения, спутанность сознания, затруднённое дыхание или повышенный аппетит с потерей массы тела) и о том, что при их появлении нужно немедленно обратиться к медицинскому работнику. Хорошая гидратация поддерживается до и во время лечения.
• Контроль: глюкозу натощак и HbA1c определяют до начала лечения. Затем глюкозу натощак измеряют (или пациент измеряет самостоятельно) каждые 3 дня в течение первой недели, еженедельно в течение следующих 3 недель (дни 8–28), каждые 2 недели в течение следующих 8 недель, а потом каждые 4 недели, а также по клиническим показаниям. HbA1c проверяют каждые 3 месяца. Если развивается гипергликемия, контроль проводят чаще, а во время глюкозоснижающего лечения глюкозу натощак проверяют не реже одного раза в неделю в течение 8 недель, а затем каждые 2 недели.
• Пациенты с повышенным риском: при наличии факторов риска ((пред)диабет, HbA1c 5,7 % или выше, ИМТ 30 кг/м² или выше, возраст 45 лет или старше, гестационный диабет в анамнезе, диабет в семейном анамнезе) рассматривают более частый контроль. Он обязателен при приёме кортикостероидов, интеркуррентных инфекциях или других состояниях, которые могут ухудшить контроль глюкозы, и тогда также контролируют HbA1c и кетоны (предпочтительно в крови). Можно рассмотреть самоконтроль глюкозы дома и премедикацию метформином.
• Экстренное лечение: может применяться кратковременная инсулинотерапия, хотя опыт применения инсулина во время лечения инаволисибом ограничен.

Стоматит

В исследовании INAVO120 для профилактики рекомендовался ополаскиватель для полости рта с кортикостероидом (дексаметазон у 19,1 % пациентов и триамцинолон у 1,2 %). Пациентам следует начинать использовать не содержащий алкоголя ополаскиватель с кортикостероидом при первых признаках стоматита и избегать ополаскивателей, содержащих алкоголь или пероксид, которые могут усугубить его течение. Следует рассмотреть изменения питания, например отказ от острой пищи.

Предшествующий ингибитор CDK4/6

Информация о применении комбинации у пациентов, получавших ингибитор CDK4/6 в неоадъювантном или адъювантном режиме, очень ограничена, и у них эффективность может быть ниже.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Тест на беременность: перед началом лечения проверяют статус беременности у лиц женского пола с репродуктивным потенциалом. Инаволисиб не рекомендуется при беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, и беременных женщин следует информировать о потенциальном риске для плода.
• Контрацепция: женщины используют эффективную негормональную контрацепцию во время лечения и в течение 1 недели после последней дозы. Пациенты-мужчины, партнёрша которых беременна или может забеременеть, используют презерватив во время лечения и в течение 1 недели после последней дозы.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли инаволисиб или его метаболиты в грудное молоко, и риск для ребёнка исключить нельзя. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и на 1 неделю после последней дозы.
• Фертильность: данных у человека нет. Исследования на животных указывают, что инаволисиб может влиять на фертильность у самок и самцов.

Лактоза и натрий

Таблетки содержат лактозу (22 мг в таблетке 3 мг, 66 мг в таблетке 9 мг). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией их принимать не следует. Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на вождение

Itovebi оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, поскольку сообщалось об утомляемости.

Itovebi не требует особых температурных условий хранения. Таблетки хранят в оригинальной упаковке (перфорированные блистеры из алюминия/алюминия с однократной дозой в картонных пачках по 28 × 1 таблетке) для защиты от влаги. Холодовая цепь не требуется. Хранить в местах, недоступных для детей.

3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному врачебному назначению (Приложение II B). Лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт противоопухолевой терапии, после тестирования на мутацию PIK3CA. Itovebi — таблетка, которую принимают дома, поэтому препарат поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту. Доставка с соблюдением холодовой цепи не требуется.