Inavolisib

Inavolisib è un inibitore dell’isoforma alfa della subunità catalitica della fosfatidilinositolo-4,5-bifosfato 3-chinasi (PI3Kα), la proteina p110α codificata dal gene PIK3CA. La via di segnalazione di PI3K è spesso iperattiva nel carcinoma mammario con recettori ormonali positivi, frequentemente a causa di mutazioni attivanti di PIK3CA. Inavolisib agisce in due modi: inibisce l’enzima e favorisce la degradazione della proteina p110α mutata, motivo per cui viene descritto come degradatore di mutanti.

Meccanismo d’azione

• Inibizione della via: la via di PI3K viene attivata dai recettori tirosin-chinasici sulla membrana cellulare e controlla la crescita, la sopravvivenza e il metabolismo cellulari. Bloccando p110α, inavolisib riduce l’attività dei bersagli a valle, tra cui AKT.
• Degradazione del mutante: inavolisib si lega selettivamente alla proteina p110α mutata e ne innesca la degradazione da parte del proteasoma. La rimozione della proteina mutante ha lo scopo di prevenire la riattivazione a feedback della segnalazione di PI3K che può seguire alla sola inibizione, determinando un effetto più sostenuto nei tumori guidati da mutazioni di PIK3CA.
• Effetto cellulare: nelle linee cellulari di carcinoma mammario con mutazione PIK3CA, questo riduce la proliferazione cellulare e induce apoptosi.
• Esposizione ed effetti: una maggiore esposizione a inavolisib è stata associata a più casi di anemia e iperglicemia di grado 2 o superiore e a più modifiche della dose a causa di reazioni avverse. La relazione tra esposizione ed efficacia non è stata caratterizzata.

Farmacocinetica

• Assorbimento: la biodisponibilità orale assoluta è del 76%. Allo stato stazionario dopo 9 mg al giorno (a digiuno), il tempo mediano al picco di concentrazione è di 3 ore (intervallo da 0,5 a 4 ore). Lo stato stazionario viene raggiunto intorno al giorno 5, con un accumulo di circa 2 volte; l’AUC allo stato stazionario secondo la farmacocinetica di popolazione è di circa 1.019 h·ng/ml e la Cmax di circa 67 ng/ml. Il cibo non ha un effetto clinicamente significativo sull’esposizione.
• Distribuzione: il legame alle proteine plasmatiche è del 37% e non dipende dalla concentrazione nell’intervallo testato. Il volume di distribuzione orale allo stato stazionario è di circa 155 l.
• Metabolismo: l’idrolisi è la via principale e non sono stati identificati enzimi idrolizzanti specifici. Gli enzimi CYP non sono la via predominante, quindi interazioni clinicamente rilevanti con inibitori o induttori del CYP sono improbabili. Inavolisib immodificato è il composto correlato al farmaco più rilevante nel plasma e nelle urine.
• Eliminazione: dopo una singola dose radiomarcata di 9 mg in volontari sani, il 48,5% della dose è stato recuperato nelle urine (40,4% immodificato) e il 48% nelle feci (10,8% immodificato). L’emivita di eliminazione è di circa 15 ore e la clearance totale di circa 8,8 l/h.
• Popolazioni speciali: non è necessario alcun aggiustamento della dose a partire dai 65 anni di età (farmacocinetica di popolazione; i dati sono limitati). L’RCP raccomanda dosi iniziali più basse in caso di compromissione renale moderata e grave, e la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in caso di compromissione epatica da moderata a grave.

• Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico: in associazione con palbociclib e fulvestrant, in adulti con malattia con mutazione PIK3CA, positiva per i recettori degli estrogeni (ER) e negativa per HER2, dopo recidiva durante o entro 12 mesi dal completamento del trattamento endocrino adiuvante.
• Precedente inibitore di CDK4/6: nei pazienti trattati con un inibitore di CDK4/6 nel setting (neo)adiuvante deve essere trascorso un intervallo di almeno 12 mesi tra la fine di tale trattamento e la rilevazione della recidiva.
• Terapia endocrina associata: nelle donne in pre- o perimenopausa e negli uomini, la terapia endocrina deve essere combinata con un agonista dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH).
• Selezione dei pazienti: una o più mutazioni di PIK3CA devono essere dimostrate in un campione di tumore o di plasma, utilizzando un dispositivo diagnostico in vitro con marcatura CE e con la corrispondente destinazione d’uso (un test alternativo convalidato se non ne è disponibile alcuno).

• Ipersensibilità a inavolisib o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

I dati seguenti provengono dallo studio INAVO120 (162 pazienti trattati con inavolisib, palbociclib e fulvestrant) e dalle segnalazioni post-marketing. Le reazioni più comuni sono state iperglicemia (59,9%), stomatite (51,2%), diarrea (48,1%), trombocitopenia (48,1%), affaticamento (37,7%), anemia (37%), nausea (27,8%), appetito ridotto (23,5%), eruzione cutanea (22,8%), cefalea (21%), peso diminuito (17,3%), vomito (14,8%) e infezione delle vie urinarie (13%). Le reazioni gravi più comuni sono state anemia (1,9%), diarrea (1,2%) e infezione delle vie urinarie (1,2%). Il trattamento è stato interrotto definitivamente a causa di un effetto indesiderato nel 3,1% dei pazienti (iperglicemia 1,2%; stomatite, alanina aminotransferasi aumentata e peso diminuito 0,6% ciascuno).

Molto comuni (≥1/10): infezione delle vie urinarie, trombocitopenia, anemia, iperglicemia, appetito ridotto, ipopotassiemia, cefalea, stomatite, diarrea, nausea, dolore addominale, vomito, eruzione cutanea, alopecia, cute secca, affaticamento, alanina aminotransferasi aumentata, peso diminuito.

Comuni (≥1/100, <1/10): ipocalcemia, secchezza oculare, disgeusia, dispepsia, dermatite, follicolite, insulina ematica aumentata.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): chetoacidosi (segnalata dopo la commercializzazione; la frequenza è una stima).

L’iperglicemia è la reazione da tenere maggiormente sotto controllo. Si sono verificati casi gravi, compresa chetoacidosi con esito fatale. Nello studio INAVO120, l’iperglicemia di grado 2 si è verificata nel 38,3% dei pazienti e quella di grado 3 nel 5,6%; il tempo mediano al primo evento è stato di 7 giorni (intervallo da 2 a 955 giorni), con la maggior parte dei nuovi casi nei primi due mesi. Ha portato a interruzione della dose nel 27,8% dei pazienti, riduzione della dose nel 2,5% e interruzione definitiva nell’1,2%. La stomatite (grado 1 nel 32,1%, grado 2 nel 13,6%, grado 3 nel 5,6%) è iniziata dopo una mediana di 13 giorni (intervallo da 1 a 610 giorni) e ha portato a interruzione nel 9,9%, riduzione della dose nel 3,7% e sospensione nello 0,6%.

Non sono stati condotti studi di interazione. L’RCP raccomanda quanto segue.

• Inibitori e induttori del CYP: interazioni clinicamente rilevanti sono improbabili, perché l’idrolisi e non il metabolismo del CYP è la principale via di eliminazione.
• Substrati sensibili del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto (alfentanil, un oppioide; astemizolo; cisapride; ciclosporina; chinidina; sirolimus; tacrolimus): inavolisib induce il CYP3A ed è un inibitore tempo-dipendente del CYP3A in vitro, quindi può aumentare o ridurre la loro esposizione. Usare con cautela.
• Substrati sensibili del CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 con indice terapeutico ristretto (paclitaxel, warfarin, fenitoina, S-mefenitoina): inavolisib induce questi enzimi in vitro e può ridurre l’esposizione e l’efficacia di tali medicinali. Usare con cautela.
• Medicinali ipoglicemizzanti: quando si usano insulina o sulfoniluree per trattare l’iperglicemia, il rischio di ipoglicemia deve essere tenuto presente prima di interrompere o sospendere inavolisib. La metformina è stata il primo farmaco di scelta nello studio INAVO120.
• Corticosteroidi: la glicemia a digiuno richiede controlli più frequenti nei pazienti che assumono corticosteroidi.
• Cibo: inavolisib può essere assunto con o senza cibo; un pasto ricco di grassi non ha avuto un effetto clinicamente significativo.
• Partner dell’associazione: inavolisib viene sempre somministrato con palbociclib e fulvestrant, per i quali valgono i rispettivi RCP.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali, dopo che una mutazione PIK3CA è stata confermata. Le compresse vengono deglutite intere, con o senza cibo, più o meno alla stessa ora ogni giorno. Non devono essere masticate, frantumate, sciolte o divise.

Dose raccomandata

• Inavolisib: 9 mg una volta al giorno.
• Palbociclib: 125 mg una volta al giorno per 21 giorni consecutivi seguiti da 7 giorni senza trattamento, per un ciclo di 28 giorni.
• Fulvestrant: 500 mg per via intramuscolare nei giorni 1, 15 e 29, poi una volta al mese. Per i dettagli, consultare gli RCP di palbociclib e fulvestrant.
• Agonista dell’LHRH: le donne in pre- o perimenopausa e gli uomini ricevono inoltre un agonista dell’LHRH, in linea con la pratica clinica locale.
• Durata: fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Aggiustamenti della dose per effetti indesiderati

• Livelli di dose: dose iniziale 9 mg al giorno; prima riduzione 6 mg al giorno; seconda riduzione 3 mg al giorno. Il trattamento viene interrotto definitivamente se 3 mg al giorno non sono tollerati. La dose può essere nuovamente aumentata, fino a 9 mg al giorno, sulla base della valutazione clinica del medico curante.
• Glicemia a digiuno superiore al limite superiore della norma fino a 160 mg/dl (8,9 mmol/l): nessun aggiustamento; considerare modifiche della dieta e idratazione, e considerare l’inizio o l’intensificazione del trattamento ipoglicemizzante orale nei pazienti con fattori di rischio.
• Oltre 160 fino a 250 mg/dl (da 8,9 a 13,9 mmol/l): interrompere finché il livello è di 160 mg/dl o inferiore, iniziare o intensificare il trattamento ipoglicemizzante, quindi riprendere con la stessa dose. Se nonostante il trattamento il livello rimane superiore a 200–250 mg/dl per 7 giorni, consultare un professionista esperto nel trattamento dell’iperglicemia.
• Oltre 250 fino a 500 mg/dl (da 13,9 a 27,8 mmol/l): interrompere, iniziare o intensificare il trattamento e idratare secondo necessità. Se il livello scende a 160 mg/dl o meno entro 7 giorni, riprendere con la stessa dose; se occorrono 8 giorni o più, riprendere con un livello di dose inferiore. Se si ripresenta entro 30 giorni, interrompere di nuovo finché il livello è di 160 mg/dl o inferiore e riprendere con un livello di dose inferiore.
• Oltre 500 mg/dl (27,8 mmol/l): interrompere, iniziare o intensificare il trattamento, valutare la deplezione di volume e la chetosi e idratare. Quando il livello è di 160 mg/dl o inferiore, riprendere con un livello di dose inferiore. Se si ripresenta entro 30 giorni, sospendere definitivamente.
• Stomatite: grado 1, nessun aggiustamento, e iniziare o intensificare un trattamento come un collutorio con corticosteroide. Grado 2, sospendere fino a grado 1 o inferiore e riprendere con la stessa dose; per grado 2 ricorrente, riprendere con un livello di dose inferiore. Grado 3, sospendere fino a grado 1 o inferiore e riprendere con un livello di dose inferiore. Grado 4, sospendere definitivamente.
• Altre reazioni avverse: terapia di supporto e monitoraggio a ogni grado. Grado 1, nessun aggiustamento. Grado 2, considerare l’interruzione fino a grado 1 o inferiore, quindi riprendere con la stessa dose. Primo evento di grado 3, interrompere fino a grado 1 o inferiore e riprendere con la stessa dose o con un livello inferiore. Grado 3 ricorrente o grado 4 non pericoloso per la vita, interrompere fino a grado 1 o inferiore e riprendere con un livello inferiore. Grado 4 pericoloso per la vita, sospendere definitivamente.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose a partire dai 65 anni di età; i dati in questo gruppo sono limitati.
• Compromissione renale: dose iniziale 6 mg una volta al giorno nella compromissione moderata (eGFR da 30 a meno di 60 ml/min, CKD-EPI) e 3 mg una volta al giorno nella compromissione grave (eGFR inferiore a 30 ml/min). Nessun aggiustamento nella compromissione lieve (eGFR da 60 a meno di 90 ml/min).
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (bilirubina totale superiore al limite superiore della norma fino a 1,5 volte tale limite, o AST superiore al limite superiore con bilirubina normale). La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nella compromissione da moderata a grave.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia all’età da 0 a 17 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose dimenticata o vomitata

Una dose dimenticata può essere assunta entro 9 ore dall’orario abituale. Dopo più di 9 ore, va saltata e la dose successiva va assunta all’orario abituale il giorno seguente. Se il paziente vomita dopo una dose, quel giorno non si assume alcuna dose aggiuntiva; la somministrazione riprende il giorno dopo all’orario abituale.

Iperglicemia

• Diabete: i pazienti con diabete di tipo 1, o con diabete di tipo 2 che richiede un trattamento ipoglicemizzante continuo, sono stati esclusi da INAVO120 (un solo paziente con diabete di tipo 2 ha ricevuto inavolisib), quindi la sicurezza e l’efficacia in questi pazienti non sono note. I pazienti con anamnesi di diabete possono necessitare di un trattamento intensificato e di controlli più frequenti. Il trattamento non deve iniziare finché la glicemia a digiuno non è stata ottimizzata, e deve essere considerata in anticipo la consultazione di un professionista esperto nel trattamento dell’iperglicemia.
• Consigli al paziente: prima del trattamento i pazienti vengono informati dei segni dell’iperglicemia (sete eccessiva, minzione più frequente, visione offuscata, confusione mentale, difficoltà respiratorie o aumento dell’appetito con perdita di peso) e di contattare immediatamente un operatore sanitario se compaiono. Una buona idratazione viene mantenuta prima e durante il trattamento.
• Monitoraggio: la glicemia a digiuno e l’HbA1c vengono determinate prima del trattamento. Successivamente la glicemia a digiuno viene misurata (o automisurata) ogni 3 giorni nella prima settimana, settimanalmente per le 3 settimane successive (giorni da 8 a 28), ogni 2 settimane per le 8 settimane successive e poi ogni 4 settimane, e come clinicamente indicato. L’HbA1c viene controllata ogni 3 mesi. Se si sviluppa iperglicemia, il monitoraggio è più ravvicinato e, durante il trattamento ipoglicemizzante, la glicemia a digiuno viene controllata almeno settimanalmente per 8 settimane e poi ogni 2 settimane.
• Pazienti a rischio più elevato: si considera un controllo più frequente in presenza di fattori di rischio ((pre)diabete, HbA1c pari o superiore al 5,7%, BMI pari o superiore a 30 kg/m², età pari o superiore a 45 anni, precedente diabete gestazionale, anamnesi familiare di diabete). È necessario con corticosteroidi, infezioni intercorrenti o altre condizioni che possono peggiorare il controllo glicemico, e in tal caso vengono monitorati anche HbA1c e chetoni (preferibilmente nel sangue). Possono essere considerati il monitoraggio domiciliare della glicemia e la premedicazione con metformina.
• Trattamento di soccorso: può essere usata insulina a breve termine, sebbene l’esperienza con l’insulina durante il trattamento con inavolisib sia limitata.

Stomatite

In INAVO120 è stato raccomandato un collutorio con corticosteroide per la prevenzione (desametasone nel 19,1% dei pazienti e triamcinolone nell’1,2%). I pazienti devono iniziare un collutorio con corticosteroide privo di alcol al primo segno di stomatite ed evitare collutori contenenti alcol o perossido, che possono peggiorarla. Devono essere considerate modifiche della dieta, come evitare cibi piccanti.

Precedente inibitore di CDK4/6

Le informazioni sull’associazione nei pazienti che hanno ricevuto un inibitore di CDK4/6 nel setting neoadiuvante o adiuvante sono molto limitate e l’efficacia in questi pazienti può essere inferiore.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Test di gravidanza: lo stato di gravidanza delle donne in età fertile viene verificato prima dell’inizio del trattamento. Inavolisib non è raccomandato durante la gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva e le donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto.
• Contraccezione: le donne usano una contraccezione non ormonale efficace durante il trattamento e per 1 settimana dopo l’ultima dose. I pazienti di sesso maschile con una partner in gravidanza o in età fertile usano un preservativo durante il trattamento e per 1 settimana dopo l’ultima dose.
• Allattamento: non è noto se inavolisib o i suoi metaboliti passino nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per 1 settimana dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non esistono dati nell’uomo. Gli studi sugli animali indicano che inavolisib può influire sulla fertilità di femmine e maschi.

Lattosio e sodio

Le compresse contengono lattosio (22 mg nella compressa da 3 mg, 66 mg nella compressa da 9 mg). I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle. Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, quindi è essenzialmente priva di sodio.

Effetto sulla guida

Itovebi ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, perché è stato segnalato affaticamento.

Itovebi non richiede particolari condizioni di conservazione per quanto riguarda la temperatura. Conservare le compresse nella confezione originale, blister monodose perforati di alluminio/alluminio in astucci da 28 × 1 compresse, per proteggerle dall’umidità. Non è richiesta la catena del freddo. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), con prescrizione medica limitativa (Allegato II B). Il trattamento viene iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali, dopo test per la mutazione PIK3CA. Itovebi è una compressa assunta a domicilio, quindi viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione. Non è necessaria la consegna con catena del freddo.