Inavolisib

Inavolisib es un inhibidor de la isoforma alfa de la subunidad catalítica de la fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa (PI3Kα), la proteína p110α codificada por el gen PIK3CA. La vía de señalización de PI3K suele estar hiperactiva en el cáncer de mama positivo para receptores hormonales, con frecuencia debido a mutaciones activadoras de PIK3CA. Inavolisib actúa de dos maneras: inhibe la enzima y promueve la degradación de la proteína p110α mutada, por lo que se describe como degradador de mutantes.

Mecanismo de acción

• Inhibición de la vía: la vía de PI3K es activada por receptores tirosina quinasa de la membrana celular y controla el crecimiento, la supervivencia y el metabolismo celulares. Al bloquear p110α, inavolisib reduce la actividad de las dianas descendentes, entre ellas AKT.
• Degradación del mutante: inavolisib se une selectivamente a la proteína p110α mutada y desencadena su degradación por el proteasoma. La eliminación de la proteína mutante pretende evitar la reactivación por retroalimentación de la señalización de PI3K que puede seguir a la inhibición por sí sola, lo que da un efecto más sostenido en los tumores impulsados por mutaciones de PIK3CA.
• Efecto celular: en líneas celulares de cáncer de mama con mutación de PIK3CA, esto reduce la proliferación celular e induce apoptosis.
• Exposición y efectos: una mayor exposición a inavolisib se asoció con más casos de anemia e hiperglucemia de grado 2 o superior y con más modificaciones de la dosis debido a reacciones adversas. No se ha caracterizado la relación entre la exposición y la eficacia.

Farmacocinética

• Absorción: la biodisponibilidad oral absoluta es del 76 %. En el estado estacionario tras 9 mg al día (en ayunas), la mediana del tiempo hasta la concentración máxima es de 3 horas (intervalo de 0,5 a 4 horas). El estado estacionario se alcanza hacia el día 5, con una acumulación de aproximadamente 2 veces; el AUC en el estado estacionario según la farmacocinética poblacional es de aproximadamente 1.019 h·ng/ml y la Cmax de aproximadamente 67 ng/ml. Los alimentos no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la exposición.
• Distribución: la unión a proteínas plasmáticas es del 37 % y no depende de la concentración en el intervalo estudiado. El volumen de distribución oral en el estado estacionario es de aproximadamente 155 l.
• Metabolismo: la hidrólisis es la vía principal y no se han identificado enzimas hidrolizantes específicas. Las enzimas CYP no son la vía predominante, por lo que es improbable que existan interacciones clínicamente relevantes con inhibidores o inductores del CYP. Inavolisib inalterado es el compuesto relacionado con el fármaco más destacado en plasma y orina.
• Eliminación: tras una dosis única de 9 mg radiomarcada en voluntarios sanos, se recuperó el 48,5 % de la dosis en orina (40,4 % sin modificar) y el 48 % en heces (10,8 % sin modificar). La semivida de eliminación es de aproximadamente 15 horas y el aclaramiento total de aproximadamente 8,8 l/h.
• Poblaciones especiales: no es necesario ajustar la dosis a partir de los 65 años de edad (farmacocinética poblacional; los datos son limitados). La ficha técnica aconseja dosis iniciales más bajas en la insuficiencia renal moderada y grave, y no se han establecido la seguridad ni la eficacia en la insuficiencia hepática de moderada a grave.

• Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico: en combinación con palbociclib y fulvestrant, en adultos con enfermedad con mutación de PIK3CA, positiva para el receptor de estrógeno (RE) y negativa para HER2, tras una recaída durante el tratamiento endocrino adyuvante o en los 12 meses posteriores a su finalización.
• Inhibidor de CDK4/6 previo: en los pacientes tratados con un inhibidor de CDK4/6 en el contexto (neo)adyuvante debe haber transcurrido un intervalo de al menos 12 meses entre el final de ese tratamiento y la detección de la recaída.
• Tratamiento endocrino asociado: en mujeres pre o perimenopáusicas y en hombres, el tratamiento endocrino debe combinarse con un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH).
• Selección de pacientes: debe demostrarse una o más mutaciones de PIK3CA en una muestra de tumor o de plasma, utilizando un producto sanitario para diagnóstico in vitro con marcado CE y con la finalidad prevista correspondiente (una prueba alternativa validada si no hay ninguno disponible).

• Hipersensibilidad a inavolisib o a alguno de los excipientes.

Las cifras siguientes proceden del estudio INAVO120 (162 pacientes tratados con inavolisib junto con palbociclib y fulvestrant) y de notificaciones poscomercialización. Las reacciones más frecuentes fueron hiperglucemia (59,9 %), estomatitis (51,2 %), diarrea (48,1 %), trombocitopenia (48,1 %), fatiga (37,7 %), anemia (37 %), náuseas (27,8 %), disminución del apetito (23,5 %), erupción cutánea (22,8 %), cefalea (21 %), peso disminuido (17,3 %), vómitos (14,8 %) e infección del tracto urinario (13 %). Las reacciones graves más frecuentes fueron anemia (1,9 %), diarrea (1,2 %) e infección del tracto urinario (1,2 %). El tratamiento se suspendió de forma permanente por un efecto adverso en el 3,1 % de los pacientes (hiperglucemia 1,2 %; estomatitis, alanina aminotransferasa aumentada y peso disminuido 0,6 % cada uno).

Muy frecuentes (≥1/10): infección del tracto urinario, trombocitopenia, anemia, hiperglucemia, disminución del apetito, hipopotasemia, cefalea, estomatitis, diarrea, náuseas, dolor abdominal, vómitos, erupción cutánea, alopecia, piel seca, fatiga, alanina aminotransferasa aumentada, peso disminuido.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): hipocalcemia, ojo seco, disgeusia, dispepsia, dermatitis, foliculitis, insulina en sangre aumentada.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): cetoacidosis (notificada tras la comercialización; la frecuencia es una estimación).

La hiperglucemia es la reacción que hay que vigilar más de cerca. Se han producido casos graves, incluida cetoacidosis con desenlace mortal. En INAVO120, la hiperglucemia de grado 2 se produjo en el 38,3 % de los pacientes y la de grado 3 en el 5,6 %; la mediana del tiempo hasta el primer episodio fue de 7 días (intervalo de 2 a 955 días), con la mayoría de los casos nuevos en los dos primeros meses. Motivó la interrupción de la dosis en el 27,8 % de los pacientes, la reducción de la dosis en el 2,5 % y la suspensión definitiva en el 1,2 %. La estomatitis (grado 1 en el 32,1 %, grado 2 en el 13,6 %, grado 3 en el 5,6 %) comenzó tras una mediana de 13 días (intervalo de 1 a 610 días) y motivó la interrupción en el 9,9 %, la reducción de la dosis en el 3,7 % y la suspensión en el 0,6 %.

No se han realizado estudios de interacciones. La ficha técnica aconseja lo siguiente.

• Inhibidores e inductores del CYP: es improbable que existan interacciones clínicamente relevantes, porque la vía principal de eliminación es la hidrólisis y no el metabolismo por el CYP.
• Sustratos sensibles del CYP3A4 con un margen terapéutico estrecho (alfentanilo, un opioide; astemizol; cisaprida; ciclosporina; quinidina; sirolimus; tacrolimus): inavolisib induce el CYP3A y es un inhibidor dependiente del tiempo del CYP3A in vitro, por lo que puede aumentar o reducir su exposición. Usar con precaución.
• Sustratos sensibles del CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19 con un margen terapéutico estrecho (paclitaxel, warfarina, fenitoína, S-mefenitoína): inavolisib induce estas enzimas in vitro y puede reducir la exposición y la eficacia de estos medicamentos. Usar con precaución.
• Medicamentos hipoglucemiantes: cuando se usan insulina o sulfonilureas para tratar la hiperglucemia, hay que tener presente el riesgo de hipoglucemia antes de interrumpir o suspender inavolisib. La metformina fue el primer fármaco de elección en el estudio INAVO120.
• Corticosteroides: la glucosa en ayunas debe determinarse con más frecuencia en los pacientes que toman corticosteroides.
• Alimentos: inavolisib puede tomarse con o sin alimentos; una comida rica en grasas no tuvo un efecto clínicamente significativo.
• Fármacos de la combinación: inavolisib se administra siempre con palbociclib y fulvestrant, a los que se aplican sus propias fichas técnicas.

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer, una vez confirmada una mutación de PIK3CA. Los comprimidos se tragan enteros, con o sin alimentos, aproximadamente a la misma hora cada día. No deben masticarse, triturarse, disolverse ni partirse.

Dosis recomendada

• Inavolisib: 9 mg una vez al día.
• Palbociclib: 125 mg una vez al día durante 21 días consecutivos seguidos de 7 días de descanso, lo que constituye un ciclo de 28 días.
• Fulvestrant: 500 mg por vía intramuscular los días 1, 15 y 29 y, después, una vez al mes. Consulte las fichas técnicas de palbociclib y fulvestrant para obtener más información.
• Agonista de la LHRH: las mujeres pre o perimenopáusicas y los hombres reciben además un agonista de la LHRH, de acuerdo con la práctica clínica local.
• Duración: hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Niveles de dosis: dosis inicial de 9 mg al día; primera reducción a 6 mg al día; segunda reducción a 3 mg al día. El tratamiento se suspende de forma permanente si no se tolera la dosis de 3 mg al día. La dosis puede volver a aumentarse, hasta 9 mg al día, según la evaluación clínica del médico que trata al paciente.
• Glucosa en ayunas por encima del límite superior de la normalidad hasta 160 mg/dl (8,9 mmol/l): sin ajuste; considerar cambios en la dieta e hidratación, y considerar iniciar o intensificar el tratamiento hipoglucemiante oral en los pacientes con factores de riesgo.
• Por encima de 160 hasta 250 mg/dl (de 8,9 a 13,9 mmol/l): interrumpir hasta que el nivel sea de 160 mg/dl o inferior, iniciar o intensificar el tratamiento hipoglucemiante y reanudar después con la misma dosis. Si el nivel permanece por encima de 200 a 250 mg/dl durante 7 días a pesar del tratamiento, consultar a un profesional con experiencia en el tratamiento de la hiperglucemia.
• Por encima de 250 hasta 500 mg/dl (de 13,9 a 27,8 mmol/l): interrumpir, iniciar o intensificar el tratamiento e hidratar según sea necesario. Si el nivel desciende a 160 mg/dl o menos en un plazo de 7 días, reanudar con la misma dosis; si tarda 8 días o más, reanudar con un nivel de dosis inferior. Si reaparece en un plazo de 30 días, interrumpir de nuevo hasta que el nivel sea de 160 mg/dl o inferior y reanudar con un nivel de dosis inferior.
• Por encima de 500 mg/dl (27,8 mmol/l): interrumpir, iniciar o intensificar el tratamiento, evaluar la depleción de volumen y la cetosis, e hidratar. Una vez que el nivel sea de 160 mg/dl o inferior, reanudar con un nivel de dosis inferior. Si reaparece en un plazo de 30 días, suspender de forma permanente.
• Estomatitis: grado 1, sin ajuste, e iniciar o intensificar un tratamiento como un colutorio con corticosteroide. Grado 2, suspender hasta grado 1 o inferior y reanudar con la misma dosis; en caso de grado 2 recurrente, reanudar con un nivel de dosis inferior. Grado 3, suspender hasta grado 1 o inferior y reanudar con un nivel de dosis inferior. Grado 4, suspender de forma permanente.
• Otras reacciones adversas: tratamiento de apoyo y vigilancia en todos los grados. Grado 1, sin ajuste. Grado 2, considerar la interrupción hasta grado 1 o inferior y reanudar después con la misma dosis. Primer episodio de grado 3, interrumpir hasta grado 1 o inferior y reanudar con la misma dosis o con un nivel inferior. Grado 3 recurrente o grado 4 que no ponga en peligro la vida, interrumpir hasta grado 1 o inferior y reanudar con un nivel inferior. Grado 4 que ponga en peligro la vida, suspender de forma permanente.

Poblaciones especiales

• Ancianos: no se requiere ajuste de dosis a partir de los 65 años; los datos en este grupo son limitados.
• Insuficiencia renal: dosis inicial de 6 mg una vez al día en la insuficiencia moderada (TFGe de 30 a menos de 60 ml/min, CKD-EPI) y de 3 mg una vez al día en la insuficiencia grave (TFGe inferior a 30 ml/min). Sin ajuste en la insuficiencia leve (TFGe de 60 a menos de 90 ml/min).
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve (bilirrubina total por encima del límite superior de la normalidad hasta 1,5 veces dicho límite, o AST por encima del límite superior con bilirrubina normal). No se han establecido la seguridad ni la eficacia en la insuficiencia de moderada a grave.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad ni la eficacia en edades de 0 a 17 años; no hay datos disponibles.

Dosis omitida o vomitada

Una dosis omitida puede tomarse en las 9 horas siguientes a la hora habitual. Pasadas más de 9 horas, se omite y la siguiente dosis se toma a la hora habitual al día siguiente. Si el paciente vomita después de una dosis, ese día no se toma ninguna dosis adicional; la administración se reanuda al día siguiente a la hora habitual.

Hiperglucemia

• Diabetes: los pacientes con diabetes de tipo 1 o con diabetes de tipo 2 que requiere tratamiento hipoglucemiante continuo quedaron excluidos de INAVO120 (solo un paciente con diabetes de tipo 2 recibió inavolisib), por lo que se desconocen la seguridad y la eficacia en ellos. Los pacientes con antecedentes de diabetes pueden necesitar un tratamiento intensificado y controles más frecuentes. No debe iniciarse el tratamiento hasta que se haya optimizado la glucosa en ayunas, y debe considerarse previamente la consulta con un profesional con experiencia en el tratamiento de la hiperglucemia.
• Consejos al paciente: antes del tratamiento se informa a los pacientes de los signos de hiperglucemia (sed excesiva, micción más frecuente, visión borrosa, confusión mental, dificultad para respirar o aumento del apetito con pérdida de peso) y de que deben ponerse en contacto de inmediato con un profesional sanitario si aparecen. Se mantiene una buena hidratación antes y durante el tratamiento.
• Vigilancia: se determinan la glucosa en ayunas y la HbA1c antes del tratamiento. Después se mide la glucosa en ayunas (o el paciente se la mide por sí mismo) cada 3 días durante la primera semana, semanalmente durante las 3 semanas siguientes (días 8 a 28), cada 2 semanas durante las 8 semanas siguientes y, a continuación, cada 4 semanas, así como cuando esté clínicamente indicado. La HbA1c se controla cada 3 meses. Si aparece hiperglucemia, la vigilancia es más estrecha y, durante el tratamiento hipoglucemiante, la glucosa en ayunas se controla al menos semanalmente durante 8 semanas y después cada 2 semanas.
• Pacientes de mayor riesgo: se considera una determinación más frecuente cuando existen factores de riesgo ((pre)diabetes, HbA1c del 5,7 % o más, IMC de 30 kg/m² o más, edad de 45 años o más, diabetes gestacional previa, antecedentes familiares de diabetes). Es necesaria con corticosteroides, infecciones intercurrentes u otras afecciones que puedan empeorar el control de la glucosa; en ese caso se vigilan también la HbA1c y las cetonas (preferiblemente en sangre). Pueden considerarse el control domiciliario de la glucosa y la premedicación con metformina.
• Tratamiento de rescate: puede utilizarse insulina a corto plazo, aunque la experiencia con insulina durante el tratamiento con inavolisib es limitada.

Estomatitis

En INAVO120 se recomendó un colutorio con corticosteroide como prevención (dexametasona en el 19,1 % de los pacientes y triamcinolona en el 1,2 %). Los pacientes deben empezar a usar un colutorio con corticosteroide sin alcohol ante el primer signo de estomatitis y evitar los colutorios que contengan alcohol o peróxido, que pueden empeorarla. Deben considerarse cambios en la dieta, como evitar los alimentos picantes.

Inhibidor de CDK4/6 previo

La información sobre la combinación en pacientes que recibieron un inhibidor de CDK4/6 en el contexto neoadyuvante o adyuvante es muy limitada, y la eficacia puede ser menor en ellos.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Prueba de embarazo: se verifica el estado de embarazo de las mujeres con capacidad de reproducción antes de iniciar el tratamiento. No se recomienda inavolisib durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. Los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción, y debe informarse a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto.
• Anticoncepción: las mujeres utilizan un método anticonceptivo no hormonal eficaz durante el tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis. Los pacientes varones con una pareja embarazada o en edad fértil utilizan preservativo durante el tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.
• Lactancia: se desconoce si inavolisib o sus metabolitos pasan a la leche materna, y no se puede excluir un riesgo para el lactante. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos en humanos. Los estudios en animales indican que inavolisib puede afectar a la fertilidad de hembras y machos.

Lactosa y sodio

Los comprimidos contienen lactosa (22 mg en el comprimido de 3 mg, 66 mg en el comprimido de 9 mg). Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlos. Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que está esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Itovebi tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, porque se ha notificado fatiga.

Itovebi no requiere condiciones especiales de conservación en cuanto a la temperatura. Conservar los comprimidos en el envase original, blísteres unidosis perforados de aluminio/aluminio en cajas de 28 × 1 comprimidos, para protegerlos de la humedad. No se requiere cadena de frío. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta (Rx), bajo prescripción médica restringida (Anexo II B). El tratamiento lo inicia y supervisa un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer, tras la prueba de la mutación de PIK3CA. Itovebi es un comprimido que se toma en casa, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta. No se necesita entrega con cadena de frío.