Інаволісиб

Інаволісиб — інгібітор альфа-ізоформи каталітичної субодиниці фосфатидилінозитол-4,5-бісфосфат-3-кінази (PI3Kα), білка p110α, що кодується геном PIK3CA. Сигнальний шлях PI3K часто гіперактивний при гормонорецептор-позитивному раку молочної залози, нерідко через активувальні мутації PIK3CA. Інаволісиб діє двома способами: він інгібує фермент і сприяє деградації мутантного білка p110α, тому його описують як деградатор мутантної форми.

Механізм дії

• Інгібування сигнального шляху: шлях PI3K активується рецепторними тирозинкіназами на клітинній мембрані та контролює ріст, виживання і метаболізм клітин. Блокуючи p110α, інаволісиб знижує активність низхідних мішеней, включно з AKT.
• Деградація мутантного білка: інаволісиб вибірково зв’язується з мутантним білком p110α і запускає його руйнування в протеасомі. Видалення мутантного білка покликане запобігти зворотній реактивації сигнального шляху PI3K, яка може слідувати за самим лише інгібуванням, і забезпечити стійкіший ефект при пухлинах, що зумовлені мутаціями PIK3CA.
• Клітинний ефект: у клітинних лініях раку молочної залози з мутацією PIK3CA це знижує проліферацію клітин та індукує апоптоз.
• Експозиція та ефекти: вища експозиція інаволісибу була пов’язана з більшою кількістю випадків анемії та гіперглікемії 2-го ступеня або вище, а також із більшою кількістю змін дози через небажані реакції. Взаємозв’язок між експозицією та ефективністю не охарактеризовано.

Фармакокінетика

• Абсорбція: абсолютна біодоступність при пероральному прийомі становить 76 %. У рівноважному стані після прийому 9 мг на добу (натщесерце) медіана часу до досягнення пікової концентрації становить 3 години (діапазон від 0,5 до 4 годин). Рівноважний стан досягається приблизно до 5-го дня, з приблизно 2-кратною кумуляцією; AUC у рівноважному стані за даними популяційної фармакокінетики становить близько 1 019 год·нг/мл, а Cmax — близько 67 нг/мл. Їжа не має клінічно значущого впливу на експозицію.
• Розподіл: зв’язування з білками плазми становить 37 % і не залежить від концентрації в досліджуваному діапазоні. Об’єм розподілу при пероральному прийомі в рівноважному стані становить близько 155 л.
• Метаболізм: основний шлях — гідроліз, специфічні гідролізувальні ферменти не ідентифіковано. Ферменти CYP не є переважним шляхом, тому клінічно значущі взаємодії з інгібіторами або індукторами CYP малоймовірні. Незмінений інаволісиб — найпомітніша пов’язана з препаратом сполука в плазмі та сечі.
• Виведення: після одноразового прийому 9 мг радіоактивно міченого препарату здоровими добровольцями 48,5 % дози виявлено в сечі (40,4 % у незміненому вигляді) і 48 % — у калі (10,8 % у незміненому вигляді). Період напіввиведення становить близько 15 годин, загальний кліренс — близько 8,8 л/год.
• Особливі групи пацієнтів: корекція дози не потрібна починаючи з 65 років (популяційна фармакокінетика; дані обмежені). SmPC рекомендує нижчі початкові дози при помірному та тяжкому порушенні функції нирок; безпека та ефективність при помірному або тяжкому порушенні функції печінки не встановлені.

• Місцево поширений або метастатичний рак молочної залози: у комбінації з палбоциклібом і фулвестрантом у дорослих із захворюванням, що має мутацію PIK3CA, є позитивним за рецепторами естрогену (ER) та негативним за HER2, після рецидиву під час ад’ювантного ендокринного лікування або протягом 12 місяців після його завершення.
• Попередній інгібітор CDK4/6: у пацієнтів, які отримували інгібітор CDK4/6 в (нео)ад’ювантному режимі, між завершенням цього лікування та виявленням рецидиву має минути щонайменше 12 місяців.
• Партнер за ендокринною терапією: у жінок у пре- або перименопаузі та у чоловіків ендокринну терапію слід поєднувати з агоністом лютеїнізуючого гормон-рилізинг гормону (ЛГРГ).
• Відбір пацієнтів: одна або кілька мутацій PIK3CA мають бути виявлені у зразку пухлини або плазми за допомогою медичного виробу для діагностики in vitro з маркуванням CE та відповідним призначенням (валідований альтернативний тест, якщо такого виробу немає).

• Гіперчутливість до інаволісибу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Наведені нижче дані отримано в дослідженні INAVO120 (162 пацієнти, які отримували інаволісиб із палбоциклібом і фулвестрантом) та з постмаркетингових повідомлень. Найчастішими реакціями були гіперглікемія (59,9 %), стоматит (51,2 %), діарея (48,1 %), тромбоцитопенія (48,1 %), втомлюваність (37,7 %), анемія (37 %), нудота (27,8 %), зниження апетиту (23,5 %), висип (22,8 %), головний біль (21 %), зниження маси тіла (17,3 %), блювання (14,8 %) та інфекція сечовивідних шляхів (13 %). Найчастішими серйозними реакціями були анемія (1,9 %), діарея (1,2 %) та інфекція сечовивідних шляхів (1,2 %). Лікування було остаточно припинено через побічний ефект у 3,1 % пацієнтів (гіперглікемія 1,2 %; стоматит, підвищення аланінамінотрансферази та зниження маси тіла — по 0,6 %).

Дуже часті (≥1/10): інфекція сечовивідних шляхів, тромбоцитопенія, анемія, гіперглікемія, зниження апетиту, гіпокаліємія, головний біль, стоматит, діарея, нудота, біль у животі, блювання, висип, алопеція, сухість шкіри, втомлюваність, підвищення аланінамінотрансферази, зниження маси тіла.

Часті (≥1/100 до <1/10): гіпокальціємія, сухість очей, дисгевзія, диспепсія, дерматит, фолікуліт, підвищення інсуліну в крові.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): кетоацидоз (повідомлялося після виходу препарату на ринок; частота є оціночною).

Гіперглікемія — реакція, за якою слід спостерігати найуважніше. Траплялися тяжкі випадки, включно з кетоацидозом зі смертельним наслідком. У дослідженні INAVO120 гіперглікемія 2-го ступеня виникла у 38,3 % пацієнтів, а 3-го ступеня — у 5,6 %; медіана часу до першого епізоду становила 7 днів (діапазон від 2 до 955 днів), причому більшість нових випадків припала на перші два місяці. Вона призвела до переривання дози у 27,8 % пацієнтів, зниження дози у 2,5 % та остаточного припинення лікування у 1,2 %. Стоматит (1-го ступеня у 32,1 %, 2-го ступеня у 13,6 %, 3-го ступеня у 5,6 %) розпочався через медіану 13 днів (діапазон від 1 до 610 днів) і призвів до переривання у 9,9 %, зниження дози у 3,7 % та припинення лікування у 0,6 %.

Дослідження взаємодій не проводилися. SmPC рекомендує таке.

• Інгібітори та індуктори CYP: клінічно значущі взаємодії малоймовірні, оскільки основним шляхом виведення є гідроліз, а не метаболізм за участю CYP.
• Чутливі субстрати CYP3A4 із вузьким терапевтичним індексом (альфентаніл, опіоїд; астемізол; цизаприд; циклоспорин; хінідин; сиролімус; такролімус): інаволісиб індукує CYP3A і in vitro є час-залежним інгібітором CYP3A, тому може підвищувати або знижувати їхню експозицію. Застосовувати з обережністю.
• Чутливі субстрати CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 і CYP2C19 із вузьким терапевтичним індексом (паклітаксел, варфарин, фенітоїн, S-мефенітоїн): інаволісиб індукує ці ферменти in vitro і може знижувати експозицію та ефективність таких лікарських засобів. Застосовувати з обережністю.
• Глюкозознижувальні препарати: при використанні інсуліну або похідних сульфонілсечовини для лікування гіперглікемії слід пам’ятати про ризик гіпоглікемії, перш ніж переривати чи припиняти прийом інаволісибу. Метформін був переважним першим препаратом у дослідженні INAVO120.
• Кортикостероїди: у пацієнтів, які приймають кортикостероїди, глюкозу натщесерце потрібно контролювати частіше.
• Їжа: інаволісиб можна приймати незалежно від прийому їжі; їжа з високим вмістом жирів не мала клінічно значущого впливу.
• Препарати комбінації: інаволісиб завжди призначають разом із палбоциклібом і фулвестрантом, до яких застосовуються їхні власні SmPC.

Лікування має розпочинати лікар, який має досвід протипухлинної терапії, після підтвердження мутації PIK3CA. Таблетки ковтають цілими, незалежно від прийому їжі, приблизно в один і той самий час щодня. Їх не можна розжовувати, подрібнювати, розчиняти чи ділити.

Рекомендована доза

• Інаволісиб: 9 мг один раз на добу.
• Палбоцикліб: 125 мг один раз на добу протягом 21 дня поспіль, потім 7 днів перерви, що становить 28-денний цикл.
• Фулвестрант: 500 мг внутрішньом’язово в дні 1, 15 та 29, далі один раз на місяць. Подробиці див. у SmPC палбоциклібу та фулвестранту.
• Агоніст ЛГРГ: жінки в пре- або перименопаузі та чоловіки додатково отримують агоніст ЛГРГ відповідно до місцевої клінічної практики.
• Тривалість: до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Корекція дози при побічних ефектах

• Рівні доз: початкова доза 9 мг на добу; перше зниження — 6 мг на добу; друге зниження — 3 мг на добу. Лікування остаточно припиняють, якщо 3 мг на добу не переносяться. Дозу можна знову підвищити, до 9 мг на добу, за клінічною оцінкою лікаря, який веде пацієнта.
• Глюкоза натщесерце вище верхньої межі норми, але не більше 160 мг/дл (8,9 ммоль/л): корекція не потрібна; слід розглянути зміну харчування та гідратацію, а у пацієнтів із факторами ризику — початок або посилення перорального глюкозознижувального лікування.
• Вище 160 до 250 мг/дл (від 8,9 до 13,9 ммоль/л): перервати прийом до зниження рівня до 160 мг/дл або нижче, розпочати чи посилити глюкозознижувальне лікування, потім відновити прийом у попередній дозі. Якщо попри лікування рівень упродовж 7 днів залишається вище 200–250 мг/дл, проконсультуватися зі спеціалістом, який має досвід лікування гіперглікемії.
• Вище 250 до 500 мг/дл (від 13,9 до 27,8 ммоль/л): перервати прийом, розпочати чи посилити лікування та за потреби забезпечити гідратацію. Якщо рівень знижується до 160 мг/дл або нижче протягом 7 днів, відновити прийом у попередній дозі; якщо на це потрібно 8 днів і більше, відновити прийом із дози на один рівень нижчої. Якщо гіперглікемія повторюється протягом 30 днів, знову перервати прийом до зниження рівня до 160 мг/дл або нижче та відновити з дози на один рівень нижчої.
• Вище 500 мг/дл (27,8 ммоль/л): перервати прийом, розпочати чи посилити лікування, оцінити наявність гіповолемії та кетозу й забезпечити гідратацію. Коли рівень досягне 160 мг/дл або нижче, відновити прийом із дози на один рівень нижчої. Якщо гіперглікемія повторюється протягом 30 днів, остаточно припинити лікування.
• Стоматит: 1-й ступінь — корекція не потрібна, розпочати чи посилити лікування, наприклад ополіскувач для порожнини рота з кортикостероїдом. 2-й ступінь — призупинити прийом до 1-го ступеня або нижче та відновити в попередній дозі; при повторному 2-му ступені відновити з дози на один рівень нижчої. 3-й ступінь — призупинити прийом до 1-го ступеня або нижче та відновити з дози на один рівень нижчої. 4-й ступінь — остаточно припинити лікування.
• Інші небажані реакції: підтримувальна терапія та спостереження при будь-якому ступені. 1-й ступінь — корекція не потрібна. 2-й ступінь — розглянути переривання до 1-го ступеня або нижче, потім відновити в попередній дозі. Перша подія 3-го ступеня — перервати прийом до 1-го ступеня або нижче та відновити в попередній дозі або з дози на один рівень нижчої. Повторна подія 3-го ступеня або подія 4-го ступеня, що не загрожує життю, — перервати прийом до 1-го ступеня або нижче та відновити з дози на один рівень нижчої. Подія 4-го ступеня, що загрожує життю, — остаточно припинити лікування.

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку: корекція дози не потрібна починаючи з 65 років; дані щодо цієї групи обмежені.
• Порушення функції нирок: початкова доза 6 мг один раз на добу при помірному порушенні (рШКФ від 30 до менш ніж 60 мл/хв, CKD-EPI) і 3 мг один раз на добу при тяжкому порушенні (рШКФ менш ніж 30 мл/хв). Корекція не потрібна при легкому порушенні (рШКФ від 60 до менш ніж 90 мл/хв).
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому порушенні (загальний білірубін вище верхньої межі норми, але не більше ніж у 1,5 раза, або АСТ вище верхньої межі при нормальному білірубіні). Безпека та ефективність при помірному або тяжкому порушенні не встановлені.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність у віці від 0 до 17 років не встановлені; даних немає.

Пропущена доза або блювання після прийому

Пропущену дозу можна прийняти протягом 9 годин після звичайного часу прийому. Якщо минуло понад 9 годин, дозу пропускають і приймають наступну у звичайний час наступного дня. Якщо у пацієнта виникло блювання після прийому дози, додаткову дозу цього дня не приймають; прийом відновлюють наступного дня у звичайний час.

Гіперглікемія

• Діабет: пацієнти з цукровим діабетом 1 типу або цукровим діабетом 2 типу, що потребує постійного глюкозознижувального лікування, були виключені з дослідження INAVO120 (інаволісиб отримував лише один пацієнт із цукровим діабетом 2 типу), тому безпека й ефективність у них невідомі. Пацієнтам із діабетом в анамнезі може знадобитися посилене лікування та частіший контроль. Лікування не слід починати, доки не оптимізовано глюкозу натщесерце, і заздалегідь слід розглянути консультацію зі спеціалістом, який має досвід лікування гіперглікемії.
• Рекомендації пацієнту: перед лікуванням пацієнтам повідомляють про ознаки гіперглікемії (надмірна спрага, частіше сечовипускання, нечіткість зору, сплутаність свідомості, утруднене дихання або підвищений апетит зі втратою маси тіла) і про те, що в разі їх появи слід негайно звернутися до медичного працівника. Належна гідратація підтримується до та під час лікування.
• Контроль: глюкозу натщесерце та HbA1c визначають до початку лікування. Далі глюкозу натщесерце вимірюють (або пацієнт вимірює самостійно) кожні 3 дні протягом першого тижня, щотижня протягом наступних 3 тижнів (дні 8–28), кожні 2 тижні протягом наступних 8 тижнів, а потім кожні 4 тижні, а також за клінічними показаннями. HbA1c перевіряють кожні 3 місяці. Якщо розвивається гіперглікемія, контроль проводять частіше, а під час глюкозознижувального лікування глюкозу натщесерце перевіряють щонайменше щотижня протягом 8 тижнів, а потім кожні 2 тижні.
• Пацієнти з підвищеним ризиком: за наявності факторів ризику ((пре)діабет, HbA1c 5,7 % або вище, ІМТ 30 кг/м² або вище, вік 45 років або старше, гестаційний діабет в анамнезі, діабет у сімейному анамнезі) розглядають частіший контроль. Він обов’язковий при прийомі кортикостероїдів, інтеркурентних інфекціях або інших станах, які можуть погіршити контроль глюкози, і тоді також контролюють HbA1c та кетони (бажано в крові). Можна розглянути самоконтроль глюкози вдома та премедикацію метформіном.
• Невідкладне лікування: може застосовуватися короткочасна інсулінотерапія, хоча досвід застосування інсуліну під час лікування інаволісибом обмежений.

Стоматит

У дослідженні INAVO120 для профілактики рекомендувався ополіскувач для порожнини рота з кортикостероїдом (дексаметазон у 19,1 % пацієнтів і тріамцинолон у 1,2 %). Пацієнтам слід починати користуватися ополіскувачем із кортикостероїдом без алкоголю за перших ознак стоматиту та уникати ополіскувачів, що містять алкоголь або пероксид, які можуть погіршити його перебіг. Слід розглянути зміни харчування, наприклад відмову від гострої їжі.

Попередній інгібітор CDK4/6

Інформація про застосування комбінації у пацієнтів, які отримували інгібітор CDK4/6 у неоад’ювантному або ад’ювантному режимі, дуже обмежена, і в них ефективність може бути нижчою.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Тест на вагітність: перед початком лікування перевіряють статус вагітності в осіб жіночої статі з репродуктивним потенціалом. Інаволісиб не рекомендується під час вагітності та жінкам дітородного віку, які не використовують контрацепцію. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, і вагітних жінок слід поінформувати про потенційний ризик для плода.
• Контрацепція: жінки використовують ефективну негормональну контрацепцію під час лікування та протягом 1 тижня після останньої дози. Пацієнти-чоловіки, партнерка яких вагітна або може завагітніти, використовують презерватив під час лікування та протягом 1 тижня після останньої дози.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають інаволісиб або його метаболіти в грудне молоко, і ризик для дитини виключити не можна. Годування груддю слід припинити на час лікування та на 1 тиждень після останньої дози.
• Фертильність: даних щодо людини немає. Дослідження на тваринах вказують, що інаволісиб може впливати на фертильність у самок і самців.

Лактоза та натрій

Таблетки містять лактозу (22 мг у таблетці 3 мг, 66 мг у таблетці 9 мг). Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією їх приймати не слід. Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто по суті не містить натрію.

Вплив на керування транспортом

Itovebi має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, оскільки повідомлялося про втомлюваність.

Itovebi не потребує особливих температурних умов зберігання. Таблетки зберігають в оригінальній упаковці (перфоровані блістери з алюмінію/алюмінію з одноразовою дозою в картонних пачках по 28 × 1 таблетці) для захисту від вологи. Холодовий ланцюг не потрібен. Зберігати в місцях, недоступних для дітей.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим лікарським призначенням (Додаток II B). Лікування розпочинає та контролює лікар, який має досвід протипухлинної терапії, після тестування на мутацію PIK3CA. Itovebi — таблетка, яку приймають удома, тому препарат постачається пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом. Доставка з дотриманням холодового ланцюга не потрібна.