Imlunestrant

O imlunestrant é um antagonista e degradador do recetor de estrogénio alfa (ERα) tanto de tipo selvagem como mutante. No cancro da mama RE-positivo, a sinalização do estrogénio através do ERα impulsiona a expressão de genes que promovem a proliferação celular. Ao bloquear o recetor e removê-lo da célula, o imlunestrant interrompe este sinal e mantém a sua atividade contra modelos tumorais com mutações do ESR1.

Mecanismo de ação

• Ligação ao recetor e degradação: o imlunestrant liga-se ao ERα com elevada afinidade e induz, in vitro, a sua degradação.
• Efeito nas células tumorais: a perda do recetor inibe a transcrição de genes dependente do RE e a proliferação celular nas células de cancro da mama RE-positivo. Entre os genes de proliferação controlados pelo ERα incluem-se o MYC e a ciclina D1.
• Recetor mutante: foi demonstrada atividade antitumoral in vitro e in vivo em modelos de cancro da mama RE-positivo, incluindo modelos com mutações do ESR1.
• Eletrofisiologia cardíaca: com doses de 200 a 1200 mg, não houve qualquer efeito da concentração de imlunestrant no intervalo QTc; na Cmax da dose de 400 mg, a variação média em relação ao valor inicial foi de 1,72 ms (IC 90%: −0,43 a 3,87).
• Base clínica: a eficácia e a segurança foram avaliadas no EMBER-3, um estudo aberto de fase 3 em adultos com cancro da mama localmente avançado ou metastático RE-positivo e HER2-negativo, previamente tratados com um inibidor da aromatase, isolado ou com um inibidor da CDK4/6.

Farmacocinética

• Absorção: a biodisponibilidade oral absoluta é de cerca de 10,5% após uma dose única de 400 mg, e o tempo mediano até à concentração máxima é de cerca de 4 horas. Com 400 mg uma vez por dia, a Cmax no estado estacionário é de 141 ng/ml e a AUC0–24h é de 2400 ng·h/ml. A exposição aumenta proporcionalmente à dose de 200 a 1200 mg. O estado estacionário é atingido em cerca de 6 dias, com uma acumulação de aproximadamente 2,3 vezes.
• Efeito dos alimentos: uma refeição pobre em gordura aumentou a Cmax 3,55 vezes e a AUC 2,04 vezes em comparação com o jejum. O efeito de uma refeição rica em gordura é desconhecido, pelo que os comprimidos são tomados em jejum.
• Distribuição: volume de distribuição central aparente de cerca de 4310 l; ligação às proteínas plasmáticas de 99,93–99,96%.
• Metabolismo: sulfatação, oxidação pela CYP3A4 e glucuronidação direta. O imlunestrant é um substrato da glicoproteína P in vitro, mas não é um substrato da BCRP, OCT1, OATP1B1 ou OATP1B3.
• Eliminação: semivida de cerca de 30 horas; depuração aparente de cerca de 166 l/h. Após uma dose radiomarcada, 97,3% foi recuperado nas fezes e 0,278% na urina.
• Populações especiais: a idade (28 a 95 anos), a raça e o peso corporal (36 a 145 kg) não têm um efeito clinicamente significativo. O compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A) não faz uma diferença relevante; a exposição não ligada (AUC) aumentou 1,82 vezes no compromisso moderado (Child-Pugh B) e 2,33 vezes no compromisso grave (Child-Pugh C). A exposição pode ser mais elevada no compromisso renal grave, na doença renal terminal e na diálise (dados limitados).

• Cancro da mama avançado com mutação do ESR1: monoterapia em adultos com cancro da mama localmente avançado ou metastático com recetores de estrogénio (RE) positivos e HER2-negativo com uma mutação ativadora do ESR1, que apresentam progressão da doença após tratamento prévio com um regime de base endócrina.
• Associação a um agonista da LHRH: em mulheres na pré-menopausa ou perimenopausa e em homens, o imlunestrant deve ser associado a um agonista da hormona libertadora da hormona luteinizante (LHRH).
• Seleção de doentes: a mutação ativadora do ESR1 tem de ser demonstrada no tumor ou no plasma, utilizando um teste de diagnóstico in vitro com marcação CE e com a finalidade prevista correspondente. Se não existir nenhum disponível, é utilizado outro teste validado.

• Amamentação (lactação).
• Hipersensibilidade ao imlunestrant ou a qualquer um dos excipientes.

Os efeitos indesejáveis mais frequentes e clinicamente relevantes são o aumento da ALT (34,3%), o aumento da AST (33,2%), a fadiga (25,7%), a diarreia (22,5%), as náuseas (20,1%) e os vómitos (9,0%). As frequências provêm de 378 doentes que tomaram 400 mg uma vez por dia nos estudos EMBER-3 e EMBER. A única reação que levou mais de um doente a parar o tratamento foi o aumento da ALT (0,8%).

Muito frequentes (≥1/10): diarreia, náuseas, dor articular e muscular (artralgia, mialgia e semelhantes), dor nas costas, fadiga, aumento da ALT, aumento da AST, aumento dos triglicéridos.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): diminuição do apetite, cefaleia, tromboembolismo venoso, afrontamentos, tosse, vómitos, obstipação, dor abdominal.

Os aumentos da ALT, da AST e dos triglicéridos são achados laboratoriais. O tromboembolismo venoso é a reação grave de destaque nestes grupos, e os aumentos das enzimas hepáticas são geridos interrompendo, reduzindo ou descontinuando a dose (ver Administração e posologia).

O imlunestrant é depurado por sulfatação, oxidação pela CYP3A4 e glucuronidação. O RCM refere estes resultados:

• Indutores potentes da CYP3A: a carbamazepina diminuiu a AUC do imlunestrant em 42% e a Cmax em 29%. Evitar a associação; se não for possível evitá-la, aumentar a dose de imlunestrant em 200 mg uma vez por dia.
• Inibidores potentes da CYP3A: o itraconazol aumentou a AUC do imlunestrant 2,11 vezes e a Cmax 1,87 vezes. Evitar a associação; se não for possível evitá-la, diminuir a dose de imlunestrant em 200 mg uma vez por dia.
• Medicamentos redutores da acidez: o omeprazol não teve um efeito clinicamente significativo na exposição ao imlunestrant.
• Inibidores da glicoproteína P: a quinidina não teve um efeito clinicamente significativo no imlunestrant.
• Substratos da CYP2D6: a exposição ao dextrometorfano aumentou 1,33 vezes (AUC) e 1,43 vezes (Cmax). Ter precaução com os substratos da CYP2D6 para os quais um pequeno aumento da concentração possa causar acontecimentos adversos significativos.
• Substratos da P-gp: a exposição à digoxina aumentou 1,39 vezes (AUC) e 1,60 vezes (Cmax). Ter a mesma precaução.
• Substratos da BCRP: a exposição à rosuvastatina aumentou 1,49 vezes (AUC) e 1,65 vezes (Cmax). Ter a mesma precaução.
• Alimentos: os alimentos, mesmo uma refeição pobre em gordura, aumentam a exposição ao imlunestrant; tomar os comprimidos em jejum.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência em terapêutica antineoplásica. O imlunestrant é tomado por via oral aproximadamente à mesma hora todos os dias, em jejum, pelo menos 2 horas antes ou 1 hora depois das refeições. Os comprimidos são engolidos inteiros; não devem ser divididos, esmagados nem mastigados, porque os efeitos não foram investigados. A exposição à substância ativa poderá ser prejudicial para os cuidadores.

Dose recomendada

• 400 mg uma vez por dia (dois comprimidos de 200 mg), continuada enquanto o doente beneficiar ou até toxicidade inaceitável.
• Em mulheres na pré-menopausa ou perimenopausa e em homens, é administrado em simultâneo um agonista da LHRH.

Ajustes de dose por efeitos indesejáveis

• Se for necessária uma redução, a dose é diminuída em 200 mg (para 200 mg uma vez por dia). O tratamento é descontinuado nos doentes que não toleram 200 mg uma vez por dia.
• ALT ou AST aumentadas: monitorizar durante o tratamento e conforme clinicamente indicado. Grau 2 persistente ou recorrente (valor inicial normal): suspender até ao regresso ao valor inicial ou ao grau 1, sem redução da dose. Grau 3 com valor inicial normal, grau 2 ou superior com valor inicial anormal, ou acima de 8 vezes o limite superior do normal: suspender até ao regresso ao valor inicial ou ao grau 1 e depois retomar com 200 mg, ou descontinuar se já estiver a tomar 200 mg. Grau 4 com valor inicial normal: descontinuar. ALT ou AST de, pelo menos, 3 vezes o limite superior com bilirrubina de, pelo menos, 2 vezes o limite superior (ou de, pelo menos, 2 vezes o valor inicial se o valor inicial for anormal), sem colestase: descontinuar.
• Outras reações adversas: grau 2 persistente ou recorrente que não se resolve em 7 dias apesar dos cuidados de suporte máximos: suspender até ao regresso ao valor inicial ou ao grau 1, sem redução da dose. Grau 3 ou 4 (exceto alterações laboratoriais não hepáticas assintomáticas): suspender até ao regresso ao valor inicial ou ao grau 1 e depois retomar com a dose imediatamente inferior, ou descontinuar se já estiver a tomar 200 mg. Após o grau 4, monitorizar atentamente ao reiniciar.

Com indutores ou inibidores potentes da CYP3A

Evitar ambos. Se for inevitável, aumentar a dose em 200 mg uma vez por dia com um indutor potente, ou diminuí-la em 200 mg uma vez por dia com um inibidor potente.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste em função da idade; dados limitados em doentes com 75 anos ou mais.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado. No compromisso grave, na doença renal terminal ou na diálise a exposição pode ser mais elevada; utilizar com precaução e vigiar atentamente a toxicidade.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro (Child-Pugh A); reduzir para 200 mg uma vez por dia no compromisso moderado (Child-Pugh B) ou grave (Child-Pugh C).
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante na população pediátrica para o cancro da mama localmente avançado.

Dose esquecida ou vomitada

• Dose esquecida: pode ser tomada até 6 horas após a hora habitual. Passadas mais de 6 horas, é omitida nesse dia, não se deve tomar uma dose adicional e a dose seguinte é tomada à hora habitual no dia seguinte.
• Vómitos: não tomar uma dose adicional nesse dia; retomar o esquema habitual no dia seguinte.

Teste da mutação do ESR1

O tratamento destina-se a tumores com uma mutação ativadora do ESR1, detetada no tecido tumoral ou no plasma por um teste com marcação CE, quando disponível.

Toma dos comprimidos em jejum

A exposição é mais elevada com alimentos e o efeito de uma refeição rica em gordura é desconhecido, pelo que a dose é tomada em jejum (pelo menos 2 horas antes ou 1 hora depois das refeições).

Enzimas hepáticas

Os aumentos da ALT e da AST são os efeitos indesejáveis mais frequentes. Os testes hepáticos são monitorizados durante o tratamento e a dose é interrompida, reduzida ou descontinuada de acordo com os limiares acima indicados.

Manuseamento pelos cuidadores

A exposição à substância ativa poderá ser prejudicial para os cuidadores; estes devem ter cuidado ao manusear os comprimidos.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Antes do tratamento: verificar o estado de gravidez em mulheres com potencial para engravidar.
• Contraceção: as mulheres e os homens com potencial reprodutivo devem utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 1 semana após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas e o imlunestrant pode causar danos fetais. Não deve ser utilizado durante a gravidez nem por mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção. Se ocorrer uma gravidez, a doente tem de ser informada do perigo para o feto e do risco de aborto espontâneo.
• Amamentação: desconhece-se se o imlunestrant ou os seus metabolitos passam para o leite humano; a utilização durante a amamentação está contraindicada.
• Fertilidade: os resultados em animais e o mecanismo de ação sugerem que a fertilidade pode estar comprometida em mulheres e homens com potencial reprodutivo.

Sódio

Cada dose contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isenta de sódio.

Efeito na condução

O imlunestrant não tem influência ou tem uma influência negligenciável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes que se sintam cansados ou fracos devem ter precaução.

Os comprimidos de Inluriyo não requerem condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters de PCTFE/PVC selados com folha de alumínio, em embalagens de 14, 28, 42, 56, 70 ou 168 comprimidos (é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações). Manter fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). O medicamento está sujeito a receita médica especial e restrita (Anexo II B) e é prescrito por um especialista com experiência no tratamento do cancro. O imlunestrant é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata, mediante receita médica.