Imlunestrant

Imlunestrant es un antagonista y degradador tanto del receptor de estrógenos alfa (ERα) de tipo natural como del mutante. En el cáncer de mama con RE positivo, la señalización de los estrógenos a través del ERα impulsa la expresión de genes que favorecen la proliferación celular. Al bloquear el receptor y eliminarlo de la célula, imlunestrant interrumpe esta señal y mantiene su actividad frente a los modelos tumorales que presentan mutaciones de ESR1.

Mecanismo de acción

• Unión al receptor y degradación: imlunestrant se une al ERα con alta afinidad e induce, in vitro, su degradación.
• Efecto en las células tumorales: la pérdida del receptor inhibe la transcripción de genes dependiente del RE y la proliferación celular en las células de cáncer de mama con RE positivo. Entre los genes de proliferación controlados por el ERα se encuentran MYC y la ciclina D1.
• Receptor mutante: se ha demostrado actividad antitumoral in vitro e in vivo en modelos de cáncer de mama con RE positivo, incluidos modelos con mutaciones de ESR1.
• Electrofisiología cardíaca: con dosis de 200 a 1.200 mg no hubo ningún efecto de la concentración de imlunestrant sobre el intervalo QTc; con la Cmax de la dosis de 400 mg, el cambio medio respecto al valor basal fue de 1,72 ms (IC del 90 %: −0,43 a 3,87).
• Base clínica: la eficacia y la seguridad se evaluaron en EMBER-3, un estudio de fase 3 abierto en adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con RE positivo y HER2 negativo tratados previamente con un inhibidor de la aromatasa, solo o con un inhibidor de CDK4/6.

Farmacocinética

• Absorción: la biodisponibilidad oral absoluta es de aproximadamente el 10,5 % tras una dosis única de 400 mg, y la mediana del tiempo hasta la concentración máxima es de unas 4 horas. Con 400 mg una vez al día, la Cmax en estado estacionario es de 141 ng/ml y el AUC0–24h es de 2.400 ng·h/ml. La exposición aumenta en proporción a la dosis de 200 a 1.200 mg. El estado estacionario se alcanza en unos 6 días, con una acumulación de aproximadamente 2,3 veces.
• Efecto de los alimentos: una comida baja en grasa aumentó la Cmax 3,55 veces y el AUC 2,04 veces en comparación con el ayuno. Se desconoce el efecto de una comida rica en grasa, por lo que los comprimidos se toman en ayunas.
• Distribución: volumen de distribución central aparente de unos 4.310 l; unión a proteínas plasmáticas del 99,93–99,96 %.
• Metabolismo: sulfatación, oxidación por CYP3A4 y glucuronidación directa. Imlunestrant es un sustrato de la glucoproteína P in vitro, pero no es sustrato de BCRP, OCT1, OATP1B1 ni OATP1B3.
• Eliminación: semivida de unas 30 horas; aclaramiento aparente de unos 166 l/h. Tras una dosis radiomarcada, se recuperó el 97,3 % en las heces y el 0,278 % en la orina.
• Poblaciones especiales: la edad (de 28 a 95 años), la raza y el peso corporal (de 36 a 145 kg) no tienen un efecto clínicamente significativo. La insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) no supone una diferencia relevante; la exposición al fármaco libre (AUC) aumentó 1,82 veces en la insuficiencia moderada (Child-Pugh B) y 2,33 veces en la grave (Child-Pugh C). La exposición puede ser mayor en la insuficiencia renal grave, la enfermedad renal terminal y la diálisis (datos limitados).

• Cáncer de mama avanzado con mutación de ESR1: monoterapia en adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptores de estrógenos (RE) positivos y HER2 negativo con una mutación activadora de ESR1, que presentan progresión de la enfermedad tras un tratamiento previo con un régimen de base endocrina.
• Combinación con un agonista de la LHRH: en mujeres pre- o perimenopáusicas y en hombres, imlunestrant debe combinarse con un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH).
• Selección de pacientes: la mutación activadora de ESR1 debe demostrarse en el tumor o en el plasma, mediante una prueba de diagnóstico in vitro con marcado CE y con la finalidad prevista correspondiente. Si no hay ninguna disponible, se utiliza otra prueba validada.

• Lactancia (período de lactación).
• Hipersensibilidad a imlunestrant o a alguno de los excipientes.

Los efectos adversos más frecuentes y clínicamente relevantes son el aumento de ALT (34,3 %), el aumento de AST (33,2 %), la fatiga (25,7 %), la diarrea (22,5 %), las náuseas (20,1 %) y los vómitos (9,0 %). Las frecuencias proceden de 378 pacientes que tomaron 400 mg una vez al día en los estudios EMBER-3 y EMBER. La única reacción que llevó a más de un paciente a suspender el tratamiento fue el aumento de ALT (0,8 %).

Muy frecuentes (≥1/10): diarrea, náuseas, dolor articular y muscular (artralgia, mialgia y similares), dolor de espalda, fatiga, aumento de ALT, aumento de AST, aumento de triglicéridos.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): disminución del apetito, cefalea, tromboembolia venosa, sofocos, tos, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal.

Los aumentos de ALT, AST y triglicéridos son hallazgos de laboratorio. La tromboembolia venosa es la reacción grave destacable en estos grupos, y los aumentos de las enzimas hepáticas se manejan interrumpiendo, reduciendo o suspendiendo la dosis (véase Administración y posología).

Imlunestrant se elimina por sulfatación, oxidación por CYP3A4 y glucuronidación. La ficha técnica recoge estos resultados:

• Inductores potentes de CYP3A: carbamazepina redujo el AUC de imlunestrant un 42 % y la Cmax un 29 %. Se debe evitar la combinación; si no se puede evitar, se debe aumentar la dosis de imlunestrant en 200 mg una vez al día.
• Inhibidores potentes de CYP3A: itraconazol aumentó el AUC de imlunestrant 2,11 veces y la Cmax 1,87 veces. Se debe evitar la combinación; si no se puede evitar, se debe disminuir la dosis de imlunestrant en 200 mg una vez al día.
• Medicamentos que reducen la acidez: omeprazol no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición a imlunestrant.
• Inhibidores de la glucoproteína P: quinidina no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre imlunestrant.
• Sustratos de CYP2D6: la exposición a dextrometorfano aumentó 1,33 veces (AUC) y 1,43 veces (Cmax). Se debe tener precaución con los sustratos de CYP2D6 para los que un pequeño aumento de la concentración pueda causar acontecimientos adversos significativos.
• Sustratos de la P-gp: la exposición a digoxina aumentó 1,39 veces (AUC) y 1,60 veces (Cmax). Se debe tener la misma precaución.
• Sustratos de BCRP: la exposición a rosuvastatina aumentó 1,49 veces (AUC) y 1,65 veces (Cmax). Se debe tener la misma precaución.
• Alimentos: los alimentos, incluso una comida baja en grasa, aumentan la exposición a imlunestrant; los comprimidos se toman en ayunas.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer. Imlunestrant se toma por vía oral aproximadamente a la misma hora cada día, en ayunas, al menos 2 horas antes o 1 hora después de las comidas. Los comprimidos se tragan enteros; no se deben partir, triturar ni masticar, porque no se han investigado los efectos. La exposición al principio activo podría ser perjudicial para los cuidadores.

Dosis recomendada

• 400 mg una vez al día (dos comprimidos de 200 mg), mientras el paciente obtenga beneficio o hasta que aparezca toxicidad inaceptable.
• En mujeres pre- o perimenopáusicas y en hombres, se administra un agonista de la LHRH de forma concomitante.

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Si se necesita una reducción, la dosis se reduce en 200 mg (a 200 mg una vez al día). El tratamiento se suspende en los pacientes que no toleran 200 mg una vez al día.
• Aumento de ALT o AST: vigilar durante el tratamiento y según esté clínicamente indicado. Grado 2 persistente o recurrente (valor basal normal): interrumpir hasta que vuelva al valor basal o a grado 1, sin reducción de dosis. Grado 3 con un valor basal normal, grado 2 o superior con un valor basal anormal, o por encima de 8 veces el límite superior de la normalidad: interrumpir hasta que vuelva al valor basal o a grado 1 y reanudar con 200 mg, o suspender el tratamiento si ya recibe 200 mg. Grado 4 con un valor basal normal: suspender. ALT o AST de al menos 3 veces el límite superior con bilirrubina de al menos 2 veces el límite superior (o de al menos 2 veces el valor basal si este es anormal), sin colestasis: suspender.
• Otras reacciones adversas: grado 2 persistente o recurrente que no se resuelve en 7 días a pesar de los cuidados de soporte máximos: interrumpir hasta que vuelva al valor basal o a grado 1, sin reducción de dosis. Grado 3 o 4 (excepto cambios analíticos no hepáticos asintomáticos): interrumpir hasta que vuelva al valor basal o a grado 1 y reanudar con la siguiente dosis inferior, o suspender el tratamiento si ya recibe 200 mg. Después de un grado 4, vigilar estrechamente al reiniciar.

Con inductores o inhibidores potentes de CYP3A

Evitar ambos. Si es inevitable, aumentar la dosis en 200 mg una vez al día con un inductor potente, o disminuirla en 200 mg una vez al día con un inhibidor potente.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste por la edad; datos limitados en pacientes de 75 años o más.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada. En la insuficiencia grave, la enfermedad renal terminal o la diálisis la exposición puede ser mayor; usar con precaución y vigilar estrechamente la toxicidad.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve (Child-Pugh A); reducir a 200 mg una vez al día en la insuficiencia moderada (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C).
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante en la población pediátrica para el cáncer de mama localmente avanzado.

Dosis omitida o vomitada

• Dosis omitida: puede tomarse hasta 6 horas después de la hora habitual. Pasadas más de 6 horas, se omite para ese día, no se debe tomar una dosis adicional y la siguiente dosis se toma a la hora habitual al día siguiente.
• Vómitos: no tomar una dosis adicional ese día; reanudar la pauta habitual al día siguiente.

Prueba de mutación de ESR1

El tratamiento está indicado para tumores con una mutación activadora de ESR1, detectada en tejido tumoral o en plasma mediante una prueba con marcado CE cuando haya una disponible.

Toma de los comprimidos en ayunas

La exposición es mayor con alimentos y se desconoce el efecto de una comida rica en grasa, por lo que la dosis se toma en ayunas (al menos 2 horas antes o 1 hora después de las comidas).

Enzimas hepáticas

El aumento de ALT y AST son los efectos adversos más frecuentes. Las pruebas hepáticas se vigilan durante el tratamiento y la dosis se interrumpe, se reduce o se suspende según los umbrales indicados anteriormente.

Manipulación por parte de los cuidadores

La exposición al principio activo podría ser perjudicial para los cuidadores; deben tener cuidado al manipular los comprimidos.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Antes del tratamiento: comprobar el estado de embarazo en las mujeres en edad fértil.
• Anticoncepción: las mujeres y los hombres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y durante al menos 1 semana después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas, e imlunestrant puede causar daño fetal. No debe utilizarse durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción. Si se produce un embarazo, se debe informar a la paciente del peligro para el feto y del riesgo de aborto espontáneo.
• Lactancia: se desconoce si imlunestrant o sus metabolitos pasan a la leche materna; su uso durante la lactancia está contraindicado.
• Fertilidad: los hallazgos en animales y el mecanismo de acción sugieren que la fertilidad puede verse afectada en mujeres y hombres en edad fértil.

Sodio

Cada dosis contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, está esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Imlunestrant no influye o su influencia es insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que se sientan fatigados o débiles deben tener precaución.

Los comprimidos de Inluriyo no requieren condiciones especiales de conservación. Se suministran en blísteres de PCTFE/PVC sellados con lámina de aluminio, en envases de 14, 28, 42, 56, 70 o 168 comprimidos (es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase). Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx). El medicamento está sujeto a prescripción médica especial y restringida (Anexo II B) y lo prescribe un especialista con experiencia en el tratamiento del cáncer. Imlunestrant se toma en casa, por lo que se suministra, con receta, al paciente o a la clínica que lo trata.