Camizestrant

O camizestrant é um degradador seletivo do recetor de estrogénio (SERD) por via oral que atua também como antagonista do recetor de estrogénio (RE). Em vez de apenas bloquear o recetor, faz com que o recetor de estrogénio alfa (ERα) seja degradado e atua tanto sobre o recetor produzido a partir do gene ESR1 normal como sobre o produzido a partir de um gene ESR1 mutado. É por isso que o tratamento se destina a doentes cujo tumor tenha demonstrado ser portador de uma mutação do ESR1.

A autorização baseia-se no SERENA-6, um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, orientado por testes do ADN tumoral circulante (ADNtc). Adultos com cancro da mama avançado RE-positivo e HER2-negativo e uma mutação do ESR1 detetável, que tinham recebido pelo menos 6 meses de um inibidor da aromatase (letrozol ou anastrozol) mais um inibidor da CDK4/6 sem progressão, foram designados para mudar para camizestrant mais um inibidor da CDK4/6 ou para continuar o inibidor da aromatase com este. No total, 315 doentes foram aleatorizados 1:1 (157 para camizestrant 75 mg uma vez por dia, 158 para o inibidor da aromatase), mantendo-se o inibidor da CDK4/6 e a sua dose inalterados em ambos os grupos (palbociclib em 75,6% dos doentes, ribociclib em 14,9% e abemaciclib em 9,5%). Na data de corte dos dados de 2 de janeiro de 2026, o parâmetro de avaliação principal, a sobrevivência livre de progressão avaliada pelo investigador (RECIST v1.1), teve uma mediana de 16,76 meses (IC 95%: 14,72 a 19,35) com camizestrant mais um inibidor da CDK4/6, contra 9,23 meses (IC 95%: 7,23 a 9,66) com o inibidor da aromatase mais um inibidor da CDK4/6, com uma razão de risco de 0,45 (IC 95%: 0,34 a 0,59; valor de p inferior a 0,00001). A sobrevivência global, um parâmetro de avaliação secundário fundamental, foi analisada com 30% de maturidade e deu uma razão de risco de 0,87 (IC 95%: 0,57 a 1,30).

Mecanismo de ação

• Ligação: o camizestrant liga-se ao domínio de ligação ao ligando do ERα e antagoniza a sua atividade.
• Degradação: a ligação induz a degradação do ERα dependente do proteassoma, pelo que a quantidade de recetor na célula tumoral diminui.
• Sem efeito agonista: não ativa (não agoniza) o recetor.
• Recetor de tipo selvagem e mutante: é ativo contra o ERα codificado tanto pelo ESR1 de tipo selvagem como pelo mutado.
• Ritmo cardíaco: numa análise de exposição-resposta de 30 doentes a quem foram administrados 75 a 300 mg por dia em monoterapia, o prolongamento médio previsto do QTcI no pico médio em estado estacionário com 75 mg por dia foi de 2,99 ms (limite superior do intervalo de confiança de 90%: 6,09 ms), e não foi observado um aumento médio superior a 10 ms. No entanto, foram notificados bradicardia e prolongamento do QTc quando foi associado a inibidores da CDK4/6 (ver Advertências e precauções especiais).

Farmacocinética

• Absorção: o tempo mediano até à concentração máxima é de cerca de 2 a 4 horas. A biodisponibilidade oral com 75 mg é de 43%, e o estado estacionário é atingido até ao dia 5 da administração uma vez por dia. Após uma refeição rica em gordura, a concentração máxima e a AUC foram cerca de 6% e 10% mais elevadas do que em jejum (razões das médias geométricas de 106,2% e 109,8%), pelo que o comprimido pode ser tomado com ou sem alimentos.
• Distribuição: a ligação às proteínas plasmáticas é de 75,3% (24,7% livre), sem dependência da concentração; a razão sangue-plasma é de 0,99. O volume de distribuição aparente em estado estacionário é de 26,97 l/kg (volume periférico aparente de 8,69 l/kg), o que mostra uma ampla distribuição pelos tecidos.
• Metabolismo: o camizestrant sofre várias reações de oxidação e N-glucuronidação direta, principalmente através da CYP3A4/5 e da UGT1A4. Após uma dose de 75 mg radiomarcada em mulheres saudáveis, os principais compostos em circulação foram o N-glucuronido de camizestrant (20,1% da radioatividade plasmática), o N-glucuronido do metabolito ácido (11,2%) e camizestrant inalterado (13,6%).
• Eliminação: a análise farmacocinética populacional dá uma depuração plasmática aparente de 69,1 l/h e uma semivida terminal de cerca de 23 horas.
• Populações especiais: a idade não exige alteração da dose. Como o fígado metaboliza o camizestrant, é de esperar uma maior exposição no compromisso hepático (ver Administração e posologia).

O camizestrant é sempre utilizado em associação com um inibidor da CDK4/6.

• Cancro da mama localmente avançado ou metastático: adultos com cancro da mama localmente avançado ou metastático com recetores de estrogénio (RE) positivos e HER2 negativo nos quais foi detetada uma mutação do ESR1 e cuja doença não progrediu durante a terapêutica endócrina de primeira linha combinada com um inibidor da CDK4/6. O parceiro é o palbociclib, o ribociclib ou o abemaciclib.
• Mulheres na pré-menopausa ou perimenopausa e homens: o camizestrant mais o inibidor da CDK4/6 é associado a um agonista ou antagonista da hormona libertadora da hormona luteinizante (LHRH).
• Seleção por biomarcador: a mutação do ESR1 tem de ser demonstrada por teste do plasma ou de uma amostra tumoral (ver Administração e posologia).

• Amamentação (ver Gravidez, amamentação e fertilidade).
• Hipersensibilidade ao camizestrant ou a qualquer um dos excipientes.

O perfil de segurança baseia-se em dados agrupados de 263 doentes que receberam camizestrant com um inibidor da CDK4/6 no estudo de fase III SERENA-6 e no estudo de fase I SERENA-1. As reações mais frequentes (≥15%) foram neutropenia (59,7%), efeitos visuais (40,7%), infeções (38,4%), diarreia (21,3%), náuseas (21,3%), anemia (21,3%), fadiga (20,5%), bradicardia (19,8%) e leucopenia (15,6%). Os efeitos visuais e a bradicardia são as reações identificadas para o próprio camizestrant. As reações de grau 3 ou 4 em 2% ou mais dos doentes foram neutropenia (46,4%), leucopenia (9,1%), anemia (3,4%), infeções (3,4%) e aumento da alanina aminotransferase (2,3%).

As frequências abaixo referem-se a qualquer grau. Baseiam-se em todos os acontecimentos adversos, independentemente da causa, pelo que alguns acontecimentos podem dever-se à doença, a outros medicamentos ou a outras causas. Esta lista apresenta as principais reações; a tabela completa, com as frequências de grau 3 ou 4, encontra-se na secção 4.8 do RCM.

Muito frequentes (≥1/10): infeções; neutropenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia (doenças do sangue e do sistema linfático); tonturas, cefaleias (doenças do sistema nervoso); efeitos visuais, olho seco (afeções oculares); bradicardia (cardiopatias); tosse (doenças respiratórias); diarreia, náuseas, vómitos (doenças gastrointestinais); dorsalgia (afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos); fadiga, astenia (perturbações gerais).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): linfopenia; diminuição do apetite, hipocaliemia, hipofosfatemia, hipocalcemia; disgeusia, síncope; trombose venosa profunda; dispneia; obstipação, dor abdominal, estomatite; prurido, alopecia; pirexia; aumento da aspartato aminotransferase e da alanina aminotransferase, aumento da creatinina no sangue, intervalo QT prolongado no ECG.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): neutropenia febril; embolia, embolia pulmonar; torsade de pointes.

No RCM, «efeitos visuais» abrange fotopsia, visão turva, deficiência visual, diplopia, fotofobia e perseveração visual, e «bradicardia» abrange bradicardia e bradicardia sinusal.

Reações graves importantes: as reações graves em pelo menos 1% dos doentes foram infeções (3,4%) e pirexia (1,1%). Foram notificados bradicardia e prolongamento do QTc com a associação, incluindo uma torsade de pointes não fatal num doente com bradicardia e prolongamento do QTc que tomava camizestrant com ribociclib. O tratamento foi descontinuado devido a neutropenia (0,4%) ou prolongamento do QT (0,4%). As modificações da dose foram necessárias com maior frequência devido a infeções (6,8%), neutropenia (6,5%), bradicardia (4,2%) e prolongamento do QT (3,4%).

O camizestrant é degradado principalmente pela CYP3A4/5 e pela UGT1A4 e é um substrato da glicoproteína P (P-gp). É também um inibidor reversível da CYP3A4/5 e da CYP2B6, um inibidor irreversível e dependente do tempo da CYP2C9 e da CYP2C19, e um inibidor dos transportadores P-gp, BCRP e OATP1B1. Aplicam-se também os RCM do inibidor da CDK4/6 e do agonista ou antagonista da LHRH utilizados com ele.

• Indutores fortes da CYP3A4/5 (carbamazepina, fenitoína, rifampicina, erva de São João): com a carbamazepina, a concentração máxima e a AUC do camizestrant desceram para 0,41 e 0,29 vezes os seus valores habituais. Evitar a associação e considerar um medicamento sem indução ou com indução fraca da CYP3A4/5.
• Indutores moderados da CYP3A4/5 (por exemplo, bosentano, nafcilina, modafinil, fenobarbital): prevê-se uma diminuição da exposição. Com o ribociclib como parceiro, não é necessário ajustar a dose de camizestrant; com o abemaciclib ou o palbociclib, evitá-los mudando para outro medicamento.
• Inibidores da CYP3A4/5: o inibidor forte itraconazol aumentou a concentração máxima de camizestrant 1,37 vezes e a AUC 1,90 vezes. Quando o parceiro é o ribociclib, evitar inibidores fortes da CYP3A4/5 e ter precaução com inibidores fracos (clorzoxazona, fosaprepitant) e moderados (aprepitant, diltiazem).
• Inibidores da CDK4/6 como parceiros: não foi observada nenhuma interação farmacocinética clinicamente relevante com o abemaciclib ou o palbociclib. Com o ribociclib, a exposição a camizestrant 75 mg aumentou para níveis comparáveis aos observados com uma dose de monoterapia de 150 mg.
• Substratos da CYP2C9 e da CYP2C19: o camizestrant inibe irreversivelmente ambas as enzimas (dados laboratoriais e de modelização; sem dados clínicos), pelo que se prevê um aumento da exposição aos seus substratos. Os substratos sensíveis (clobazam, omeprazol, pantoprazol, proguanilo) e os substratos com um índice terapêutico estreito (fenitoína, varfarina) devem ser suspensos pelo menos 2 semanas antes da primeira dose e não ser utilizados durante pelo menos 2 semanas após a última dose. Os substratos moderadamente sensíveis (CYP2C9: flurbiprofeno, siponimod, glibenclamida; CYP2C19: esomeprazol, voriconazol, lansoprazol) podem ser utilizados com precaução, mas, se possível, devem ser consideradas alternativas.
• Substratos da CYP3A4/5: o camizestrant é um inibidor fraco; num estudo, aproximadamente duplicou a AUC (1,99 vezes) de um substrato sensível da CYP3A4/5. Ter precaução com os substratos sensíveis (budesonida, buspirona, dronedarona, ivabradina, lurasidona, midazolam, quetiapina, sildenafil, sinvastatina). Os substratos com um índice terapêutico estreito (alfentanilo, fentanilo) podem necessitar de ajuste da dose e de monitorização rigorosa.
• Substratos da OATP1B1, da BCRP e da P-gp: o camizestrant inibe estes transportadores em estudos laboratoriais (sem dados clínicos) e pode aumentar a exposição aos seus substratos, por exemplo glibenclamida e lovastatina (OATP1B1), rosuvastatina, sulfassalazina e sofosbuvir (BCRP), e edoxabano, digoxina, fexofenadina e dabigatrano etexilato (P-gp). Os substratos sensíveis são permitidos com precaução e monitorização rigorosa; os que têm um índice terapêutico estreito devem ser evitados.
• Substratos da CYP2B6: os substratos sensíveis (bupropiom, nevirapina, cetamina, ciclofosfamida) devem ser evitados; os outros substratos da CYP2B6 são permitidos com precaução e monitorização rigorosa.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: evitar outros medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT ou por acarretarem um risco de torsade de pointes (por exemplo, ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, ondansetrom, escitalopram, venlafaxina, fluconazol, cloroquina, halofantrina, claritromicina, azitromicina, haloperidol, metadona, bepridilo e pimozida). Se a utilização não puder ser evitada, monitorizar os ECG conforme clinicamente indicado. Com o ribociclib, os doentes são monitorizados clinicamente e as doses ajustadas como no RCM do ribociclib.
• Alimentos: o comprimido pode ser tomado com ou sem alimentos.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. O comprimido é engolido inteiro com água, com ou sem alimentos, aproximadamente à mesma hora todos os dias. Não deve ser mastigado, esmagado, dissolvido nem partido, e um comprimido que esteja partido, rachado ou de outra forma não íntegro não deve ser tomado.

Seleção de doentes

• Os doentes com cancro da mama localmente avançado ou metastático RE-positivo e HER2-negativo que estão a fazer tratamento endócrino de primeira linha são selecionados por teste de mutações do ESR1 no plasma ou numa amostra tumoral, colhidos a cada 3 meses até ser detetada uma mutação.
• O teste deve ser um dispositivo médico para diagnóstico in vitro com marcação CE e com a finalidade prevista correspondente; se não existir nenhum disponível, deve ser utilizado outro teste validado.

Dose recomendada

• 75 mg uma vez por dia, em associação com um inibidor da CDK4/6. O inibidor da CDK4/6 continua com a mesma dose de quando foi detetada a mutação do ESR1. Para a posologia do inibidor da CDK4/6 e do agonista ou antagonista da LHRH, consultar os respetivos RCM.
• O tratamento continua enquanto se observar benefício clínico ou até ocorrer toxicidade inaceitável.
• Se o inibidor da CDK4/6 for descontinuado definitivamente, o camizestrant é igualmente descontinuado.

Monitorização

• ECG: antes de iniciar, aproximadamente no dia 8 e no dia 15 do primeiro ciclo e, depois, conforme clinicamente indicado. Posteriormente, a monitorização segue o RCM do inibidor da CDK4/6. Se ocorrer prolongamento do QTc, os ECG são realizados com mais frequência.
• Com ribociclib: iniciar o tratamento apenas se o valor do QTcF for inferior a 450 ms, e verificar os eletrólitos antes de iniciar, no dia 15 e conforme clinicamente indicado. As modificações da dose seguem o RCM do ribociclib.

Ajustes de dose por efeitos indesejáveis

O tratamento pode ser interrompido ou descontinuado para controlar as reações adversas, conforme estabelecido na Tabela 1 do RCM (gravidade classificada segundo o NCI CTCAE versão 5.0). A tabela abrange a interrupção, o reinício e a descontinuação do tratamento; não define um nível de dose reduzido.

• Bradicardia sintomática, grau 2 ou superior: considerar interromper o camizestrant enquanto se revêem os medicamentos concomitantes conhecidos por causarem bradicardia. Se não for encontrado nenhum, interromper o camizestrant até os sintomas se resolverem. Se for encontrado um medicamento que contribua, considerar descontinuá-lo ou alterar a sua dose até os sintomas se resolverem, reiniciando depois o camizestrant. Considerar reavaliar a frequência cardíaca após o reinício, na consulta clínica seguinte ou conforme clinicamente indicado. Descontinuar definitivamente o camizestrant em caso de bradicardia sintomática persistente.
• Efeitos visuais, grau 2 ou superior (com limitação das atividades instrumentais da vida diária): considerar o encaminhamento para um profissional de saúde ocular se os sintomas visuais forem progressivos, persistentes ou interferirem com as atividades instrumentais da vida diária. A decisão de interromper o tratamento assenta na avaliação clínica.
• Qualquer outro acontecimento adverso de grau 3 ou superior considerado relacionado com o camizestrant: interromper o tratamento até se resolver para grau 2 ou inferior e reiniciar depois. Pode ser considerada a descontinuação definitiva se os acontecimentos de grau 3 ou superior recorrerem.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; não recomendado no compromisso grave.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro (critérios do NCI). Como precaução, evitar a utilização no compromisso moderado e grave.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia dos 0 aos 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Dose esquecida ou vomitada

• Dose esquecida: pode ser tomada de imediato se não tiverem passado mais de 6 horas desde a hora habitual. Após mais de 6 horas, saltar a dose desse dia. Tomar a dose seguinte à hora habitual.
• Vómitos: não tomar uma dose adicional; tomar a dose seguinte à hora habitual.

Bradicardia e prolongamento do QTc

Foram notificados bradicardia e prolongamento do QTc com camizestrant mais um inibidor da CDK4/6. Ocorreu uma torsade de pointes não fatal num doente com bradicardia e prolongamento do QTc que tomava camizestrant com ribociclib. Uma vez que a bradicardia pode aumentar o risco de arritmia quando o intervalo QTc está prolongado, é necessária precaução quando o camizestrant é administrado com agentes conhecidos por prolongarem o intervalo QTc, como o ribociclib. O calendário dos ECG é indicado em Administração e posologia, e a bradicardia sintomática de grau 2 ou superior exige a interrupção do tratamento conforme aí descrito.

Efeitos visuais

Os efeitos visuais foram a reação mais frequente identificada para o camizestrant (40,7% no conjunto de dados de segurança). São transitórios e afetam a visão periférica, principalmente sob a forma de fotopsia (perceção de clarões de luz). Pode ser considerado o encaminhamento para um profissional de saúde ocular se os sintomas forem progressivos, persistentes ou interferirem com as atividades instrumentais da vida diária.

Compromisso hepático

O camizestrant é metabolizado pelo fígado e é de esperar uma maior exposição quando a função hepática está comprometida. Como precaução, deve evitar-se a utilização no compromisso hepático moderado ou grave. Os doentes com compromisso ligeiro podem tomá-lo sem alteração da dose.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Teste de gravidez: nas mulheres com potencial para engravidar, deve ser realizado um teste de gravidez e verificado como negativo antes do início do tratamento, devendo ser considerada a repetição do teste durante o tratamento.
• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar e os homens cujas parceiras tenham potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e depois durante pelo menos 4 semanas (mulheres) ou 1 semana (homens) após a última dose.
• Gravidez: o camizestrant pode causar dano fetal. Não existem dados em mulheres grávidas, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva, incluindo letalidade embrionária e distocia. Não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que a situação clínica da mulher o exija.
• Amamentação: contraindicada. Desconhece-se se o camizestrant ou os seus metabolitos passam para o leite humano, e não se pode excluir um risco para a criança. A amamentação tem de ser interrompida antes do tratamento e não retomada até 4 semanas após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados em humanos. Em ratinhos, ratos e cães, o camizestrant teve efeitos marcados nos órgãos reprodutores masculinos e femininos e, em ratos, teve efeitos funcionais na fertilidade masculina e feminina.

Sódio

O comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeito na condução

O camizestrant em associação com um inibidor da CDK4/6 tem uma influência ligeira sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, porque a associação pode causar fadiga e tonturas. O camizestrant pode também causar efeitos visuais transitórios, principalmente fotopsia, que têm influência nula ou insignificante sobre a condução. Os doentes que apresentem estes sintomas devem ter cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas.

Os comprimidos de Etcamah não necessitam de condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters unidose perfurados de alumínio/alumínio (28 comprimidos em 2 blisters de 14). Manter fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), sob receita médica restrita (anexo II B); o tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. O camizestrant é um comprimido de toma única diária tomado em casa, juntamente com um inibidor da CDK4/6, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica. Antes do tratamento, o RCM exige uma mutação do ESR1 documentada e, nas mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez negativo.