Imlunestrant

Imlunestrant jest antagonistą i degradatorem zarówno receptora estrogenowego alfa (ERα) typu dzikiego, jak i zmutowanego. W raku piersi ER-dodatnim sygnalizacja estrogenowa przez ERα napędza ekspresję genów promujących proliferację komórek. Blokując receptor i usuwając go z komórki, imlunestrant przerywa ten sygnał i zachowuje aktywność wobec modeli nowotworów z mutacjami ESR1.

Mechanizm działania

• Wiązanie z receptorem i degradacja: imlunestrant wiąże się z ERα z wysokim powinowactwem i in vitro indukuje jego degradację.
• Wpływ na komórki nowotworowe: utrata receptora hamuje zależną od ER transkrypcję genów i proliferację komórek raka piersi ER-dodatniego. Wśród genów proliferacji kontrolowanych przez ERα są MYC i cyklina D1.
• Zmutowany receptor: aktywność przeciwnowotworową wykazano in vitro i in vivo w modelach raka piersi ER-dodatniego, w tym w modelach z mutacjami ESR1.
• Elektrofizjologia serca: w zakresie dawek od 200 do 1200 mg nie stwierdzono wpływu stężenia imlunestrantu na odstęp QTc; przy Cmax dawki 400 mg średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 1,72 ms (90% CI: −0,43 do 3,87).
• Podstawa kliniczna: skuteczność i bezpieczeństwo oceniano w badaniu EMBER-3, otwartym badaniu fazy 3 u dorosłych z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, ER-dodatnim i HER2-ujemnym, wcześniej leczonych inhibitorem aromatazy, samym lub z inhibitorem CDK4/6.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 10,5% po jednorazowej dawce 400 mg, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia to około 4 godzin. Przy dawce 400 mg raz na dobę Cmax w stanie stacjonarnym wynosi 141 ng/ml, a AUC0–24h 2400 ng·h/ml. Ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie od 200 do 1200 mg. Stan stacjonarny osiągany jest po około 6 dniach, z kumulacją około 2,3-krotną.
• Wpływ pokarmu: posiłek o niskiej zawartości tłuszczu zwiększył Cmax 3,55-krotnie, a AUC 2,04-krotnie w porównaniu z podaniem na czczo. Wpływ posiłku wysokotłuszczowego nie jest znany, dlatego tabletki przyjmuje się na czczo.
• Dystrybucja: pozorna centralna objętość dystrybucji około 4310 l; wiązanie z białkami osocza 99,93–99,96%.
• Metabolizm: sulfatacja, utlenianie przez CYP3A4 i bezpośrednia glukuronidacja. Imlunestrant jest in vitro substratem glikoproteiny P, ale nie jest substratem BCRP, OCT1, OATP1B1 ani OATP1B3.
• Eliminacja: okres półtrwania około 30 godzin; pozorny klirens około 166 l/h. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie 97,3% odzyskano w kale, a 0,278% w moczu.
• Szczególne grupy pacjentów: wiek (od 28 do 95 lat), rasa i masa ciała (od 36 do 145 kg) nie mają klinicznie istotnego wpływu. Łagodne zaburzenia czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) nie powodują istotnej różnicy; ekspozycja na niezwiązany lek (AUC) wzrosła 1,82-krotnie w umiarkowanych (klasa B w skali Child-Pugh) i 2,33-krotnie w ciężkich (klasa C w skali Child-Pugh) zaburzeniach. Ekspozycja może być większa w ciężkiej niewydolności nerek, schyłkowej niewydolności nerek i podczas dializy (ograniczone dane).

• Zaawansowany rak piersi z mutacją ESR1: monoterapia u dorosłych z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, z dodatnim receptorem estrogenowym (ER) i ujemnym HER2, z aktywującą mutacją ESR1, u których doszło do progresji choroby po wcześniejszym leczeniu schematem opartym na terapii hormonalnej.
• Skojarzenie z agonistą LHRH: u kobiet przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym oraz u mężczyzn imlunestrant należy skojarzyć z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).
• Kwalifikacja pacjentów: aktywującą mutację ESR1 należy wykazać w tkance nowotworowej lub w osoczu, z użyciem wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro z oznakowaniem CE i odpowiednim przeznaczeniem. Jeśli żaden nie jest dostępny, stosuje się inny zwalidowany test.

• Karmienie piersią (laktacja).
• Nadwrażliwość na imlunestrant lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Najczęstsze i klinicznie istotne działania niepożądane to zwiększona aktywność AlAT (34,3%), zwiększona aktywność AspAT (33,2%), zmęczenie (25,7%), biegunka (22,5%), nudności (20,1%) i wymioty (9,0%). Częstość pochodzi od 378 pacjentów, którzy przyjmowali 400 mg raz na dobę w badaniach EMBER-3 i EMBER. Jedyną reakcją, która doprowadziła do przerwania leczenia u więcej niż jednego pacjenta, była zwiększona aktywność AlAT (0,8%).

Bardzo częste (≥1/10): biegunka, nudności, ból stawów i mięśni (bóle stawów, bóle mięśni i podobne), ból pleców, zmęczenie, zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie trójglicerydów.

Częste (≥1/100 do <1/10): zmniejszony apetyt, ból głowy, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, uderzenia gorąca, kaszel, wymioty, zaparcia, ból brzucha.

Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT oraz stężenia trójglicerydów to wyniki badań laboratoryjnych. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa jest godną uwagi ciężką reakcją w tych grupach, a zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych leczy się przez przerwanie, zmniejszenie lub odstawienie dawki (patrz Podawanie i dawkowanie).

Imlunestrant jest eliminowany przez sulfatację, utlenianie przez CYP3A4 i glukuronidację. W SmPC podano następujące wyniki:

• Silne induktory CYP3A: karbamazepina zmniejszyła AUC imlunestrantu o 42%, a Cmax o 29%. Należy unikać tego skojarzenia; jeśli nie można go uniknąć, dawkę imlunestrantu należy zwiększyć o 200 mg raz na dobę.
• Silne inhibitory CYP3A: itrakonazol zwiększył AUC imlunestrantu 2,11-krotnie, a Cmax 1,87-krotnie. Należy unikać tego skojarzenia; jeśli nie można go uniknąć, dawkę imlunestrantu należy zmniejszyć o 200 mg raz na dobę.
• Leki zmniejszające kwasowość: omeprazol nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imlunestrant.
• Inhibitory glikoproteiny P: chinidyna nie miała klinicznie istotnego wpływu na imlunestrant.
• Substraty CYP2D6: ekspozycja na dekstrometorfan wzrosła 1,33-krotnie (AUC) i 1,43-krotnie (Cmax). Należy zachować ostrożność w przypadku substratów CYP2D6, dla których niewielki wzrost stężenia może powodować istotne zdarzenia niepożądane.
• Substraty P-gp: ekspozycja na digoksynę wzrosła 1,39-krotnie (AUC) i 1,60-krotnie (Cmax). Należy zachować taką samą ostrożność.
• Substraty BCRP: ekspozycja na rosuwastatynę wzrosła 1,49-krotnie (AUC) i 1,65-krotnie (Cmax). Należy zachować taką samą ostrożność.
• Pokarm: pokarm, nawet posiłek o niskiej zawartości tłuszczu, zwiększa ekspozycję na imlunestrant; tabletki przyjmuje się na czczo.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w terapii przeciwnowotworowej. Imlunestrant przyjmuje się doustnie mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, na czczo, co najmniej 2 godziny przed posiłkiem lub 1 godzinę po posiłku. Tabletki połyka się w całości; nie wolno ich dzielić, kruszyć ani żuć, ponieważ skutki tego nie były badane. Ekspozycja na substancję czynną może być szkodliwa dla opiekunów.

Zalecana dawka

• 400 mg raz na dobę (dwie tabletki po 200 mg), kontynuowane tak długo, jak pacjent odnosi korzyść, lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
• U kobiet przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym oraz u mężczyzn równocześnie podaje się agonistę LHRH.

Dostosowanie dawki w razie działań niepożądanych

• Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, zmniejsza się ją o 200 mg (do 200 mg raz na dobę). Leczenie odstawia się u pacjentów, którzy nie tolerują 200 mg raz na dobę.
• Zwiększona aktywność AlAT lub AspAT: monitorować w trakcie leczenia i według wskazań klinicznych. Utrzymujący się lub nawracający stopień 2 (prawidłowa wartość wyjściowa): wstrzymać do powrotu do wartości wyjściowej lub stopnia 1, bez zmniejszania dawki. Stopień 3 przy prawidłowej wartości wyjściowej, stopień 2 lub wyższy przy nieprawidłowej wartości wyjściowej albo powyżej 8-krotności górnej granicy normy: wstrzymać do powrotu do wartości wyjściowej lub stopnia 1, następnie wznowić w dawce 200 mg lub odstawić, jeśli pacjent już przyjmuje 200 mg. Stopień 4 przy prawidłowej wartości wyjściowej: odstawić. AlAT lub AspAT co najmniej 3-krotnie powyżej górnej granicy normy z bilirubiną co najmniej 2-krotnie powyżej górnej granicy normy (lub co najmniej 2-krotnie powyżej wartości wyjściowej przy nieprawidłowej wartości wyjściowej), bez cholestazy: odstawić.
• Inne działania niepożądane: utrzymujący się lub nawracający stopień 2, który nie ustępuje w ciągu 7 dni mimo maksymalnego leczenia wspomagającego: wstrzymać do powrotu do wartości wyjściowej lub stopnia 1, bez zmniejszania dawki. Stopień 3 lub 4 (z wyjątkiem bezobjawowych zmian laboratoryjnych niedotyczących wątroby): wstrzymać do powrotu do wartości wyjściowej lub stopnia 1, następnie wznowić w następnej niższej dawce lub odstawić, jeśli pacjent już przyjmuje 200 mg. Po stopniu 4 uważnie monitorować po ponownym rozpoczęciu leczenia.

Z silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A

Należy unikać obu. Jeśli nie można tego uniknąć, dawkę zwiększa się o 200 mg raz na dobę przy silnym induktorze lub zmniejsza o 200 mg raz na dobę przy silnym inhibitorze.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki ze względu na wiek; ograniczone dane u pacjentów w wieku 75 lat i starszych.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach. W ciężkich zaburzeniach, schyłkowej niewydolności nerek lub podczas dializy ekspozycja może być większa; stosować ostrożnie i uważnie obserwować pod kątem toksyczności.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w łagodnych zaburzeniach (klasa A w skali Child-Pugh); zmniejszyć do 200 mg raz na dobę w umiarkowanych (klasa B w skali Child-Pugh) lub ciężkich (klasa C w skali Child-Pugh) zaburzeniach.
• Dzieci i młodzież: w populacji pediatrycznej nie ma istotnego zastosowania w miejscowo zaawansowanym raku piersi.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

• Pominięta dawka: można ją przyjąć do 6 godzin po zwykłej porze. Po upływie ponad 6 godzin należy ją pominąć tego dnia, nie przyjmować dodatkowej dawki, a następną dawkę przyjąć o zwykłej porze następnego dnia.
• Wymioty: nie przyjmować dodatkowej dawki tego dnia; następnego dnia wrócić do zwykłego schematu.

Badanie w kierunku mutacji ESR1

Leczenie jest przeznaczone dla nowotworów z aktywującą mutacją ESR1, wykrytą w tkance nowotworowej lub w osoczu za pomocą testu z oznakowaniem CE, jeśli jest dostępny.

Przyjmowanie tabletek na czczo

Ekspozycja jest większa po posiłku, a wpływ posiłku wysokotłuszczowego nie jest znany, dlatego dawkę przyjmuje się na czczo (co najmniej 2 godziny przed posiłkiem lub 1 godzinę po posiłku).

Enzymy wątrobowe

Zwiększona aktywność AlAT i AspAT to najczęstsze działania niepożądane. W trakcie leczenia monitoruje się próby wątrobowe, a dawkę przerywa się, zmniejsza lub odstawia zgodnie z podanymi powyżej wartościami progowymi.

Postępowanie z lekiem przez opiekunów

Ekspozycja na substancję czynną może być szkodliwa dla opiekunów; powinni oni zachować ostrożność podczas postępowania z tabletkami.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Przed rozpoczęciem leczenia: u kobiet w wieku rozrodczym należy sprawdzić, czy nie są w ciąży.
• Antykoncepcja: kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży, a imlunestrant może powodować uszkodzenie płodu. Nie należy go stosować w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Jeśli dojdzie do ciąży, pacjentkę należy poinformować o zagrożeniu dla płodu i ryzyku poronienia.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy imlunestrant lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego; stosowanie w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane.
• Płodność: wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania sugerują, że płodność może być zaburzona u kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym.

Sód

Każda dawka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy zasadniczo nie zawiera sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Imlunestrant nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, którzy odczuwają zmęczenie lub osłabienie, powinni zachować ostrożność.

Tabletki Inluriyo nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Są dostarczane w blistrach z PCTFE/PVC zamkniętych folią aluminiową, w opakowaniach po 14, 28, 42, 56, 70 lub 168 tabletek (nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie). Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx). Produkt leczniczy podlega specjalnemu i ograniczonemu przepisywaniu przez lekarza (Aneks II B) i jest przepisywany przez specjalistę doświadczonego w leczeniu nowotworów. Imlunestrant jest przyjmowany w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę.