Elacestrant

O elacestrant é um composto de tetra-hidronaftaleno que atua como antagonista e degradador potente, seletivo e ativo por via oral do recetor de estrogénio alfa (ERα). Muitos cancros da mama dependem da sinalização do estrogénio através deste recetor, razão pela qual a terapêutica endócrina é central no seu tratamento. As mutações ativadoras do gene ESR1, que codifica o ERα, podem manter o recetor ativado sem estrogénio, e o elacestrant continua ativo em modelos que apresentam essas mutações.

Mecanismo de ação

• Antagonismo e degradação do recetor: o elacestrant liga-se ao ERα, bloqueia a sua atividade transcricional e promove a sua degradação através do proteassoma. Em células de cancro da mama RE-positivo e HER2-negativo, inibe a proliferação impulsionada pelo estradiol, atrasa a passagem do recetor para o núcleo e aumenta a renovação do recetor, o que perturba a sinalização a jusante.
• Crescimento dependente e independente do estradiol: o elacestrant inibe tanto o crescimento dependente do estradiol como o independente do estradiol das células de cancro da mama ERα-positivas, incluindo modelos com mutações do ESR1.
• Atividade pré-clínica: demonstrou atividade antitumoral em modelos de xenoenxerto derivados de doentes que tinham sido expostos a várias terapêuticas endócrinas e apresentavam ESR1 de tipo selvagem ou mutações do ESR1 no domínio de ligação ao ligando. Também responderam modelos laboratoriais e animais resistentes ao fulvestrant e aos inibidores da CDK4/6.
• Efeito nos doentes: em doentes com cancro da mama avançado RE-positivo que tinham recebido uma mediana de 2,5 linhas anteriores de terapêutica endócrina, o elacestrant diário (dicloridrato 400 mg, equivalente a 345 mg de elacestrant) reduziu a captação tumoral do marcador PET de estrogénio 16α-18F-fluoro-17β-estradiol (FES) em 88,7% (mediana) até ao dia 14, o que indica menor disponibilidade de recetor de estrogénio.
• Penetração cerebral: o elacestrant atravessa a barreira hematoencefálica de forma dependente da dose.

Farmacocinética

• Absorção: o elacestrant é absorvido rapidamente, com concentrações máximas 1 a 4 horas após uma dose, mas a biodisponibilidade oral é de apenas cerca de 10%. O estado estacionário é atingido até ao dia 6. A Cmax e a AUC aumentam ligeiramente mais do que proporcionalmente à dose acima de 50 mg (forma de sal). Após uma dose única de 345 mg com alimentos, a Cmax média geométrica foi de 52,86 ng/ml e a AUCinf de 1566 ng·h/ml; em estado estacionário, a AUC mediana prevista é de 2190 ng·h/ml (intervalo de 461 a 8470). Uma refeição rica em gordura e em calorias aumentou a Cmax e a AUC em 40% e 20%, e uma refeição ligeira em 30% e 20%, em comparação com o jejum; os alimentos também podem reduzir os efeitos indesejáveis gastrointestinais. O elacestrant é um substrato da P-gp, e este transporte está saturado a 258 mg e 345 mg.
• Distribuição: a ligação às proteínas plasmáticas é superior a 99% e independente da concentração. O elacestrant é amplamente distribuído pelos tecidos (volume periférico aparente de 5411 l, volume central de 422 l). Após 7 dias de administração diária de 200 mg e 500 mg, as concentrações medianas no líquido cefalorraquidiano foram de 0,0966 ng/ml e 0,155 ng/ml.
• Metabolismo: principalmente pela CYP3A4, com uma possível pequena contribuição da CYP2A6 e da CYP2C9. O elacestrant inalterado é um componente minoritário do plasma (menos de 10% da radioatividade plasmática); o principal metabolito circulante é o glucuronido do ácido 4-[2-(etilamino)etil]benzoico, cerca de 41% da radioatividade plasmática.
• Eliminação: a semivida é de cerca de 30 a 50 horas. Após uma dose radiomarcada, cerca de 82% foram recuperados nas fezes (34% inalterado) e 7,5% na urina (menos de 1% inalterado), pelo que a excreção é principalmente fecal.
• Populações especiais: a dose é reduzida no compromisso hepático moderado e grave, porque a função hepática comprometida pode aumentar o risco de reações adversas. A idade não exige ajuste, embora os dados sejam limitados a partir dos 75 anos, e o compromisso renal não exige ajuste, mas o compromisso grave não foi estudado.

• Cancro da mama avançado RE-positivo e HER2-negativo com mutação do ESR1: monoterapia em mulheres pós-menopáusicas e homens com cancro da mama localmente avançado ou metastático com recetores de estrogénio (RE) positivos e HER2-negativo com uma mutação ativadora do ESR1, que apresentam progressão da doença após pelo menos uma linha de terapêutica endócrina que incluiu um inibidor da CDK4/6.

Os doentes são selecionados pela presença de uma mutação ativadora do ESR1 numa amostra de plasma, utilizando um teste de diagnóstico in vitro (DIV) com marcação CE e com a finalidade prevista correspondente. Se não existir nenhum DIV com marcação CE disponível, é utilizado outro teste validado.

• Hipersensibilidade ao elacestrant ou a qualquer um dos excipientes (celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, crospovidona, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal e os componentes do revestimento por película azul).

As frequências abaixo refletem 301 doentes com cancro da mama em três estudos abertos que tomaram elacestrant 400 mg (dicloridrato; equivalente a 345 mg de elacestrant) uma vez por dia em monoterapia. A duração mediana do tratamento foi de 85 dias (intervalo de 5 a 1288). As frequências contabilizam todos os acontecimentos adversos, independentemente da causa, pelo que alguns podem dever-se à doença ou a outros medicamentos; no caso das alterações laboratoriais, baseiam-se no agravamento em relação ao valor inicial de pelo menos um grau e nas passagens para o grau 3 ou superior.

As reações mais frequentes (10% ou mais) foram náuseas, aumento dos triglicéridos, aumento do colesterol, vómitos, fadiga, dispepsia, diarreia, cálcio baixo, dorsalgia, aumento da creatinina, artralgia, sódio baixo, obstipação, cefaleias, afrontamentos, dor abdominal, anemia, potássio baixo e aumento da alanina aminotransferase. As reações de grau 3 ou superior mais frequentes (2% ou mais) foram náuseas (2,7%), aumento da aspartato aminotransferase (2,7%), aumento da alanina aminotransferase (2,3%), anemia (2%), dorsalgia (2%) e dor óssea (2%). As reações graves em pelo menos 1% dos doentes incluíram náuseas, dispneia e tromboembolismo venoso. As reações que levaram à descontinuação em pelo menos 1% foram náuseas e diminuição do apetite; as reações que levaram à redução da dose foram náuseas; e as reações que levaram à interrupção da dose foram náuseas, dor abdominal, aumento da alanina aminotransferase, vómitos, erupção cutânea, dor óssea, diminuição do apetite, aumento da aspartato aminotransferase e diarreia.

Muito frequentes (≥1/10): anemia, diminuição do apetite, cefaleias, afrontamentos, náuseas, vómitos, diarreia, obstipação, dor abdominal, dispepsia, artralgia, dorsalgia, fadiga; aumento da aspartato aminotransferase, dos triglicéridos, do colesterol e da alanina aminotransferase; cálcio, sódio e potássio baixos; aumento da creatinina.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção do trato urinário, diminuição da contagem de linfócitos, insónia, tonturas, síncope, dispneia, tosse, estomatite, erupção cutânea, dor numa extremidade, dor torácica musculosquelética, dor óssea, astenia, aumento da fosfatase alcalina no sangue.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): tromboembolismo venoso, insuficiência hepática aguda.

As náuseas foram notificadas em 35% dos doentes (grau 3 ou 4 em 2,5%). Surgiam geralmente cedo, com uma mediana de 14 dias (intervalo de 1 a 490) até ao primeiro episódio, e eram mais frequentes no primeiro ciclo e, em geral, menos frequentes nos ciclos posteriores. Foi prescrito tratamento preventivo das náuseas a 5% dos doentes e 11,8% receberam um antiemético durante o tratamento. No estudo RAD1901-308, 104 doentes tratados com elacestrant tinham 65 anos ou mais e 40 tinham 75 anos ou mais; as perturbações gastrointestinais foram notificadas com maior frequência nos doentes com 75 anos ou mais.

O elacestrant é metabolizado principalmente pela CYP3A4 e é um substrato do transportador OATP2B1. Inibe os transportadores de efluxo glicoproteína P (P-gp) e proteína de resistência do cancro da mama (BCRP). Os ajustes de dose estão descritos em Administração e posologia.

• Inibidores fortes da CYP3A4 (claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol, e toranja ou sumo de toranja): evitar, e considerar uma alternativa sem inibição da CYP3A4 ou com inibição mínima. O itraconazol aumentou a AUC do elacestrant 5,3 vezes e a Cmax 4,4 vezes em indivíduos saudáveis; as simulações em doentes previram 5,5 vezes e 3,9 vezes em estado estacionário.
• Inibidores moderados da CYP3A4 (aprepitant, ciprofloxacina, conivaptano, crizotinib, ciclosporina, diltiazem, dronedarona, eritromicina, fluconazol, fluvoxamina, sumo de toranja, imatinib, isavuconazol, tofisopam, verapamilo): evitar. As simulações previram que o fluconazol aumentaria a AUC em estado estacionário 2,3 vezes e a Cmax 1,9 vezes, e a eritromicina 3,9 vezes e 3,0 vezes. Os inibidores fracos não exigem ajuste.
• Indutores fortes da CYP3A4 (fenitoína, rifampicina, carbamazepina, erva de São João): evitar. A rifampicina reduziu a AUC do elacestrant em 86% e a Cmax em 73% em indivíduos saudáveis (simulações em doentes: 84% e 77% em estado estacionário), o que pode reduzir a atividade.
• Indutores moderados da CYP3A4 (bosentano, cenobamato, dabrafenib, efavirenz, etravirina, lorlatinib, fenobarbital, primidona, sotorasib): evitar. Previu-se que o efavirenz reduzisse a AUC em estado estacionário em 57% e a Cmax em 52%. Os indutores fracos não exigem ajuste.
• Inibidores da OATP2B1: a exposição ao elacestrant pode aumentar, pelo que se aconselha precaução.
• Inibidores da P-gp: para as doses mais baixas (86 mg e 172 mg), um inibidor da P-gp poderia aumentar a absorção; não existem dados clínicos.
• Substratos da P-gp: uma dose única de 345 mg aumentou a Cmax da digoxina em 27% e a AUC em 13%. A digoxina deve ser monitorizada e a sua dose reduzida conforme necessário. Outros substratos da P-gp também podem aumentar, e as suas doses devem ser reduzidas de acordo com o respetivo RCM.
• Substratos da BCRP: uma dose única de 345 mg aumentou a Cmax da rosuvastatina em 45% e a AUC em 23%. A rosuvastatina deve ser monitorizada e a sua dose reduzida conforme necessário. O mesmo se aplica a outros substratos da BCRP.
• Alimentos e toranja: o elacestrant é tomado com uma refeição ligeira, o que aumenta ligeiramente a exposição e reduz as náuseas e os vómitos. A toranja e o sumo de toranja inibem a CYP3A4 e devem ser evitados.

O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência em terapêutica anticancerígena, depois de demonstrada uma mutação ativadora do ESR1 numa amostra de plasma. Os comprimidos são engolidos inteiros com uma refeição ligeira, aproximadamente à mesma hora todos os dias; não devem ser mastigados, esmagados nem partidos.

Dose recomendada

• 345 mg (um comprimido de 345 mg) uma vez por dia. A dose diária máxima recomendada é de 345 mg.
• O tratamento continua enquanto se observar benefício clínico ou até ocorrer toxicidade inaceitável.

Ajustes de dose por efeitos indesejáveis

• A dose reduzida é de 258 mg uma vez por dia (três comprimidos de 86 mg). Se for necessária uma redução adicional para abaixo de 258 mg, o elacestrant é descontinuado.
• Grau 2: considerar interromper até à recuperação para grau 1 ou inferior (ou para o valor inicial) e depois retomar com a mesma dose.
• Grau 3: interromper até à recuperação para grau 1 ou inferior (ou para o valor inicial) e retomar com 258 mg. Se a toxicidade de grau 3 voltar a ocorrer, interromper novamente até à recuperação; o médico pode retomar 258 mg se o doente estiver a beneficiar. Se uma reação de grau 3 ou intolerável voltar a ocorrer, descontinuar definitivamente.
• Grau 4: interromper até à recuperação para grau 1 ou inferior (ou para o valor inicial) e retomar com 258 mg. Se uma reação de grau 4 ou intolerável voltar a ocorrer, descontinuar definitivamente.

Com inibidores ou indutores da CYP3A4

• Inibidores: evitar os inibidores fortes e moderados e considerar um medicamento alternativo. Se tiver de ser utilizado um inibidor forte, reduzir para 86 mg uma vez por dia com monitorização cuidadosa. Se tiver de ser utilizado um inibidor moderado, reduzir para 172 mg uma vez por dia com monitorização cuidadosa; pode ser considerada uma redução adicional para 86 mg consoante a tolerabilidade. Após a interrupção do inibidor, regressar à dose anterior depois de decorridas 5 semividas do inibidor. Os inibidores fracos não exigem ajuste.
• Indutores: evitar os indutores fortes e moderados e considerar um medicamento alternativo. Se for necessário um durante pouco tempo (3 dias ou menos) ou de forma intermitente (períodos de 3 dias ou menos separados por pelo menos 2 semanas, ou por 1 semana mais 5 semividas do indutor, consoante o que for mais longo), continuar o elacestrant sem aumentar a dose. Os indutores fracos não exigem ajuste.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose em função da idade; os dados são limitados a partir dos 75 anos.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro (Child-Pugh A); reduzir para 258 mg no compromisso moderado (Child-Pugh B) e para 86 mg no compromisso grave (Child-Pugh C).
• Compromisso renal: não é necessário ajuste. O elacestrant não foi estudado no compromisso renal grave, pelo que não se pode fazer nenhuma recomendação posológica nesse caso.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia desde o nascimento até aos 18 anos não foram estabelecidas e não existem dados disponíveis.

Dose esquecida ou vomitada

• Dose esquecida: pode ser tomada de imediato se estiver dentro de 6 horas da hora habitual. Após mais de 6 horas, saltar a dose desse dia e tomar a dose seguinte à hora habitual no dia seguinte.
• Vómitos: não tomar uma dose adicional nesse dia; retomar o esquema habitual no dia seguinte.

Compromisso hepático

O elacestrant é metabolizado pelo fígado, e a função hepática comprometida pode aumentar o risco de reações adversas. É utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático, que são monitorizados regular e rigorosamente quanto a reações adversas, com 258 mg uma vez por dia no compromisso moderado e 86 mg uma vez por dia no grave.

Inibidores e indutores da CYP3A4

Os inibidores e indutores fortes e moderados da CYP3A4, a toranja e o sumo de toranja devem ser evitados, devendo ser considerado um medicamento alternativo. Quando tal não for possível, a dose é ajustada conforme descrito em Administração e posologia.

Acontecimentos tromboembólicos

Os acontecimentos tromboembólicos são frequentes em doentes com cancro da mama avançado e foram observados nos estudos clínicos com o elacestrant. Isto deve ser tido em conta ao prescrever a doentes em risco.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante uma semana após a última dose.
• Gravidez: o elacestrant não deve ser utilizado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção. Não existem dados em humanos; os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva e, devido ao seu mecanismo, o elacestrant pode causar dano fetal. O estado de gravidez deve ser verificado antes do início do tratamento. Se ocorrer uma gravidez, a doente deve ser informada do perigo potencial para o feto e do risco potencial de aborto espontâneo.
• Amamentação: desconhece-se se o elacestrant ou os seus metabolitos passam para o leite humano. Devido ao potencial de reações graves no lactente, as mulheres não devem amamentar durante o tratamento e durante uma semana após a última dose.
• Fertilidade: com base nos resultados em animais e no seu mecanismo, o elacestrant pode comprometer a fertilidade em mulheres e homens com potencial reprodutivo.

Efeito na condução

O elacestrant tem uma influência nula ou insignificante sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificadas fadiga, astenia e insónia, pelo que os doentes que as apresentem devem ter cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas.

Os comprimidos de Orserdu não necessitam de condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters de alumínio-alumínio em embalagens de 28 comprimidos (4 blisters de 7), tanto para a dosagem de 86 mg como para a de 345 mg. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), sob receita médica restrita (anexo II B): o tratamento é iniciado por um médico com experiência em terapêutica anticancerígena, depois de demonstrada uma mutação ativadora do ESR1 numa amostra de plasma. O elacestrant é tomado em casa sob a forma de comprimidos, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica. Não é necessária cadeia de frio.