Імлунестрант

Імлунестрант — антагоніст і деградатор як рецептора естрогену альфа (ERα) дикого типу, так і мутантного. При ER-позитивному раку молочної залози естрогеновий сигнал через ERα запускає експресію генів, що стимулюють проліферацію клітин. Блокуючи рецептор і видаляючи його з клітини, імлунестрант перериває цей сигнал і зберігає активність у пухлинних моделях, що несуть мутації ESR1.

Механізм дії

• Зв’язування з рецептором і деградація: імлунестрант зв’язується з ERα з високою спорідненістю та in vitro спричиняє його деградацію.
• Вплив на пухлинні клітини: втрата рецептора пригнічує ER-залежну транскрипцію генів і проліферацію клітин ER-позитивного раку молочної залози. Серед генів проліферації, що контролюються ERα, — MYC і циклін D1.
• Мутантний рецептор: протипухлинну активність показано in vitro та in vivo в моделях ER-позитивного раку молочної залози, зокрема в моделях з мутаціями ESR1.
• Електрофізіологія серця: при дозах від 200 до 1 200 мг впливу концентрації імлунестранту на інтервал QTc не відзначено; при Cmax дози 400 мг середня зміна порівняно з вихідним рівнем становила 1,72 мс (90 % ДІ від −0,43 до 3,87).
• Клінічна основа: ефективність і безпеку оцінювали в дослідженні EMBER-3 — відкритому дослідженні 3 фази за участю дорослих з ER-позитивним, HER2-негативним місцево поширеним або метастатичним раком молочної залози, які раніше отримували інгібітор ароматази окремо або в поєднанні з інгібітором CDK4/6.

Фармакокінетика

• Всмоктування: абсолютна біодоступність при пероральному прийомі становить близько 10,5 % після одноразової дози 400 мг, а медіана часу до досягнення піка концентрації — близько 4 годин. При прийомі 400 мг один раз на добу Cmax у рівноважному стані становить 141 нг/мл, а AUC0–24год — 2 400 нг·год/мл. Експозиція зростає пропорційно дозі в діапазоні від 200 до 1 200 мг. Рівноважний стан досягається приблизно за 6 днів із накопиченням приблизно в 2,3 раза.
• Вплив їжі: прийом їжі з низьким умістом жиру підвищував Cmax у 3,55 раза, а AUC — у 2,04 раза порівняно з прийомом натщесерце. Вплив жирної їжі невідомий, тому таблетки приймають натщесерце.
• Розподіл: уявний центральний об’єм розподілу близько 4 310 л; зв’язування з білками плазми 99,93–99,96 %.
• Метаболізм: сульфатування, окиснення за участю CYP3A4 і пряма глюкуронідація. Імлунестрант in vitro є субстратом P-глікопротеїну, але не є субстратом BCRP, OCT1, OATP1B1 чи OATP1B3.
• Виведення: період напіввиведення близько 30 годин; уявний кліренс близько 166 л/год. Після прийому радіоактивно міченої дози 97,3 % виявлено в калі та 0,278 % — у сечі.
• Особливі групи пацієнтів: вік (від 28 до 95 років), раса та маса тіла (від 36 до 145 кг) не мають клінічно значущого впливу. Легке порушення функції печінки (клас A за Чайлд-П’ю) не дає значущої різниці; експозиція незв’язаної речовини (AUC) підвищувалася в 1,82 раза при помірному (клас B за Чайлд-П’ю) і в 2,33 раза при тяжкому (клас C за Чайлд-П’ю) порушенні. При тяжкому порушенні функції нирок, термінальній стадії ниркової недостатності та діалізі експозиція може бути вищою (обмежені дані).

• Поширений рак молочної залози з мутацією ESR1: монотерапія в дорослих з естрогенрецептор (ER)-позитивним, HER2-негативним місцево поширеним або метастатичним раком молочної залози з активувальною мутацією ESR1, у яких відзначено прогресування захворювання після попереднього лікування за схемою на основі ендокринної терапії.
• Поєднання з агоністом ЛГРГ: у жінок у пре- або перименопаузі та у чоловіків імлунестрант слід поєднувати з агоністом рилізинг-гормону лютеїнізуючого гормону (ЛГРГ).
• Добір пацієнтів: активувальну мутацію ESR1 необхідно підтвердити в пухлині або плазмі за допомогою медичного виробу для діагностики in vitro з маркуванням CE та відповідним призначенням. Якщо такого немає, використовують інший валідований тест.

• Годування груддю (лактація).
• Гіперчутливість до імлунестранту або до будь-якої з допоміжних речовин.

Найпоширеніші та клінічно значущі побічні ефекти — підвищення АЛТ (34,3 %), підвищення АСТ (33,2 %), втома (25,7 %), діарея (22,5 %), нудота (20,1 %) та блювання (9,0 %). Частоту отримано в 378 пацієнтів, які приймали 400 мг один раз на добу в дослідженнях EMBER-3 і EMBER. Єдиною реакцією, через яку лікування припинили більш ніж в одного пацієнта, було підвищення АЛТ (0,8 %).

Дуже часті (≥1/10): діарея, нудота, біль у суглобах і м’язах (артралгія, міалгія та подібні), біль у спині, втома, підвищення АЛТ, підвищення АСТ, підвищення тригліцеридів.

Часті (≥1/100 до <1/10): зниження апетиту, головний біль, венозна тромбоемболія, припливи жару, кашель, блювання, запор, біль у животі.

Підвищення АЛТ, АСТ і тригліцеридів — лабораторні знахідки. Венозна тромбоемболія — помітна серйозна реакція в цих групах, а підвищення печінкових ферментів коригують перериванням, зниженням або припиненням прийому дози (див. «Застосування та дозування»).

Імлунестрант виводиться шляхом сульфатування, окиснення за участю CYP3A4 і глюкуронідації. У SmPC наведено такі результати:

• Потужні індуктори CYP3A: карбамазепін знижував AUC імлунестранту на 42 %, а Cmax — на 29 %. Слід уникати цієї комбінації; якщо її не можна уникнути, дозу імлунестранту збільшують на 200 мг один раз на добу.
• Потужні інгібітори CYP3A: ітраконазол підвищував AUC імлунестранту в 2,11 раза, а Cmax — в 1,87 раза. Слід уникати цієї комбінації; якщо її не можна уникнути, дозу імлунестранту зменшують на 200 мг один раз на добу.
• Препарати, що знижують кислотність: омепразол не чинив клінічно значущого впливу на експозицію імлунестранту.
• Інгібітори P-глікопротеїну: хінідин не чинив клінічно значущого впливу на імлунестрант.
• Субстрати CYP2D6: експозиція декстрометорфану підвищувалася в 1,33 раза (AUC) і в 1,43 раза (Cmax). Слід дотримуватися обережності при застосуванні субстратів CYP2D6, для яких невелике підвищення концентрації може спричинити значущі небажані явища.
• Субстрати P-gp: експозиція дигоксину підвищувалася в 1,39 раза (AUC) і в 1,60 раза (Cmax). Слід дотримуватися такої самої обережності.
• Субстрати BCRP: експозиція розувастатину підвищувалася в 1,49 раза (AUC) і в 1,65 раза (Cmax). Слід дотримуватися такої самої обережності.
• Їжа: їжа, навіть з низьким умістом жиру, підвищує експозицію імлунестранту; таблетки приймають натщесерце.

Лікування має розпочинати та контролювати лікар, який має досвід протипухлинної терапії. Імлунестрант приймають внутрішньо приблизно в один і той самий час щодня натщесерце — щонайменше за 2 години до їжі або через 1 годину після їжі. Таблетки ковтають цілими; їх не можна ділити, подрібнювати або розжовувати, оскільки ефекти не вивчалися. Вплив діючої речовини може бути шкідливим для осіб, які доглядають за пацієнтом.

Рекомендована доза

• 400 мг один раз на добу (дві таблетки по 200 мг) — доки пацієнт отримує користь або до розвитку неприйнятної токсичності.
• У жінок у пре- або перименопаузі та у чоловіків одночасно призначають агоніст ЛГРГ.

Корекція дози при побічних ефектах

• Якщо потрібне зниження, дозу зменшують на 200 мг (до 200 мг один раз на добу). У пацієнтів, які не переносять 200 мг один раз на добу, лікування припиняють.
• Підвищення АЛТ або АСТ: контролювати під час лікування та за клінічними показаннями. Стійкий або повторюваний 2-й ступінь (нормальний вихідний рівень): призупинити прийом до повернення до вихідного рівня або 1-го ступеня, без зниження дози. 3-й ступінь при нормальному вихідному рівні, 2-й ступінь або вище при вихідному рівні поза нормою чи перевищення верхньої межі норми більш ніж у 8 разів: призупинити прийом до повернення до вихідного рівня або 1-го ступеня, потім відновити в дозі 200 мг або припинити, якщо пацієнт уже приймає 200 мг. 4-й ступінь при нормальному вихідному рівні: припинити. АЛТ або АСТ щонайменше в 3 рази вище верхньої межі за рівня білірубіну щонайменше в 2 рази вище верхньої межі (або щонайменше в 2 рази вище вихідного при вихідному рівні поза нормою), без холестазу: припинити.
• Інші небажані реакції: стійкий або повторюваний 2-й ступінь, що не минає протягом 7 днів попри максимальну підтримувальну терапію: призупинити прийом до повернення до вихідного рівня або 1-го ступеня, без зниження дози. 3-й або 4-й ступінь (крім безсимптомних лабораторних змін, не пов’язаних з печінкою): призупинити прийом до повернення до вихідного рівня або 1-го ступеня, потім відновити в наступній нижчій дозі або припинити, якщо пацієнт уже приймає 200 мг. Після 4-го ступеня при відновленні лікування ретельно спостерігати.

З потужними індукторами або інгібіторами CYP3A

Уникати і тих, і інших. Якщо цього не можна уникнути, дозу збільшують на 200 мг один раз на добу при застосуванні потужного індуктора або зменшують на 200 мг один раз на добу при застосуванні потужного інгібітора.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози з огляду на вік не потрібна; дані щодо пацієнтів віком від 75 років обмежені.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні. При тяжкому порушенні, термінальній стадії ниркової недостатності або діалізі експозиція може бути вищою; застосовувати з обережністю та ретельно стежити за ознаками токсичності.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому порушенні (клас A за Чайлд-П’ю); при помірному (клас B за Чайлд-П’ю) або тяжкому (клас C за Чайлд-П’ю) порушенні дозу знижують до 200 мг один раз на добу.
• Діти та підлітки: у педіатричній популяції немає значущого застосування при місцево поширеному раку молочної залози.

Пропущена доза або блювання після прийому

• Пропущена доза: її можна прийняти не пізніше ніж через 6 годин після звичайного часу. Якщо минуло більше 6 годин, її пропускають цього дня, додаткову дозу не приймають, а наступну дозу приймають у звичайний час наступного дня.
• Блювання: додаткову дозу цього дня не приймають; звичайний режим відновлюють наступного дня.

Тестування на мутацію ESR1

Лікування призначене для пухлин з активувальною мутацією ESR1, виявленою в пухлинній тканині або плазмі за допомогою тесту з маркуванням CE, якщо він доступний.

Прийом таблеток натщесерце

Експозиція вища при прийомі з їжею, а вплив жирної їжі невідомий, тому дозу приймають натщесерце (щонайменше за 2 години до їжі або через 1 годину після їжі).

Печінкові ферменти

Підвищення АЛТ і АСТ — найпоширеніші побічні ефекти. Печінкові проби контролюють під час лікування, а прийом дози переривають, знижують або припиняють відповідно до порогових значень, наведених вище.

Поводження з препаратом особами, які доглядають

Вплив діючої речовини може бути шкідливим для осіб, які доглядають за пацієнтом; їм слід бути обережними при поводженні з таблетками.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Перед початком лікування: у жінок репродуктивного віку необхідно перевірити, чи немає вагітності.
• Контрацепція: жінки та чоловіки репродуктивного віку повинні використовувати високоефективні методи контрацепції під час лікування та щонайменше 1 тиждень після прийому останньої дози.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає, і імлунестрант може завдати шкоди плоду. Його не слід застосовувати під час вагітності або в жінок репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію. Якщо настає вагітність, пацієнтку необхідно поінформувати про загрозу для плоду та ризик викидня.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають імлунестрант або його метаболіти в грудне молоко людини; застосування в період годування груддю протипоказане.
• Фертильність: дані, отримані на тваринах, і механізм дії дають змогу припустити, що фертильність може бути порушена в жінок і чоловіків репродуктивного віку.

Натрій

Кожна доза містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто по суті не містить натрію.

Вплив на керування транспортними засобами

Імлунестрант не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам, які відчувають втому чи слабкість, слід бути обережними.

Таблетки Inluriyo не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в блістерах з ПХТФЕ/ПВХ, запечатаних алюмінієвою фольгою, в упаковках по 14, 28, 42, 56, 70 або 168 таблеток (не всі розміри упаковок можуть надходити в продаж). Зберігати в місці, недоступному для дітей і поза полем їхнього зору.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx). Лікарський засіб підлягає спеціальному та обмеженому відпуску за рецептом лікаря (Додаток II B) і призначається спеціалістом, який має досвід лікування раку. Імлунестрант приймають удома, тому його постачають пацієнту або клініці, що проводить лікування, за рецептом.